Pharmaco dig Le 28/04 de 11 à 12h GENIEZ Clément LHOPITAULT Pierre-Jean Les médicaments de l’immunité Rappel sur la réponse immune : Quand l’antigène est reconnu il y a production de l’IL-1 puis activation des CD4 qui vont à leur tour produire les IL-2 qui activent les LB et les LT. L’immunosuppression est utilisée dans les transplantations d’organes et les pathologies auto-immunes. Ses médicaments présentent des effets indésirables tels que l’augmentation des effets des pathologies infectieuses quelle qu’elle soit, mais aussi la survenue de cancer, de lymphome. I- Les médicaments immunosuppresseurs A. Les médicaments qui agissent par le biais de l’IL-2 1) Les inhibiteurs de la sécrétion de l’IL-2 La Ciclosporine (NEDRAM°, SANDIMMUM°) : se fixe à le ciclophylline et ce complexe agit au niveau de l’activation de la calcineurine (l’inhibe), et bloque la voie qui permet la transcription de l’IL-2 Pharmacocinétique : métabolisé par le CYP 3A4 Effets indésirables : - insuffisance rénale aigue dose-dépendant - HTA - Troubles neurologiques : tremblements, paresthésies - Hypertrophie gingivale Indications : - Prévention du rejet de greffe - Polyarthrite rhumatoïde - Psoriasis - Urélites Le Tacrolimus (PROGRAF°) : Mécanisme d’action : se fixe au récepteur FKBP et le complexe a le même mécanisme d’action que la ciclosporine et inactive la transcription de l’IL-2 Pharmacocinétique : inhibiteur du CYP 3A4 A les mêmes effets indésirables Contre-indication : ne pas associer à la ciclosporine Indication : prévention du rejet de greffe 2) Les Antagonistes des récepteurs à l’IL-2 Les différents médicaments : - daclizumab (ZENADAX°) - basiliximab (SIMULECT°) Mécanisme d’action : Ce sont des anticorps monoclonaux contre les récepteurs de l’IL-2 Pharmacocinétique : ½ vie longue : dure de 6 à 13 jours Effets indésirables : Peu connus mais il existe des effets neurologiques comme pour la ciclosporine. Indications : Prévention du rejet de greffe rénale en association a la ciclosporine en tant que médicament de deuxième intention. 3) Les antagonistes des récepteurs des CD3 Le Muromonab (ORTHOCLONE°) Mécanisme d’action : Ac monoclonal anti-CD3 Effets indésirables : - Syndrome de libération de cytokines lors de la 1ère dose : syndrome pseudogrippal (fièvre, myalgies…), choc cardio-vasculaire (contre-indication dans l’insuffisance cardiaque), détresse respiratoire ou OAP. - Neuropsychiatriques : convulsions, méningite aseptique, encéphalopathie (convulsion, délire, hallucination..) - Infectieux, hématologiques et néoplasiques.. Contre-indication : grossesse Indication : traitement des rejets aigues des allogreffes ce qui fait la spécificité de ce médicament. 4) Les inhibiteurs de la transduction de l’IL-2 La Rapamycine (RAPAMUNE°) : Mécanisme d’action : se fixe aussi sur FKBP mais ensuite agit pour inhiber la transduction de l’IL-2 Pharmacocinétique : métabolisé par le CYP 3A4 Effets indésirables : - infectieux - digestifs : douleurs, diarrhée - osseux : arthralgie ou nécroses Indications : prévention de greffe rénale en association à la ciclosporine B. Les médicaments cytotoxiques qui bloquent la prolifération cellulaire 1) Azathioprine (IMUREL°) Effet indésirables : Aplasie médullaire Indications : - Prévention rejet de greffe - Rectocolite hémorragique - Utilisé dans traitement de cancer 2) Mycophénolate (CELLCEPT°) Indications : Prévention du rejet de greffe rénale Effets indésirables : diarrhées, nausées 3) Cyclophosphamide (ENDOXAN°) Effets indésirables : - cardiotoxicité à forte dose - Alopécie Indications : - dans les maladies auto-immunes, même dans sclérose en plaques - anticancéreux 4) Léflunomide (ARAVA°) Indications : seulement dans polyarthrite rhumatoïde Effets indésirables : réactions cutanés graves (syndrome de Lyell, Stevens Johnson) C. Les anticorps anti-TNFα Le TNFα est une cytokine impliquée dans de nombreuses réactions et possède des effets anti-tumoraux, pro coagulants, pro inflammatoires et pyrogènes. La talidomide diminue la sécrétion de TNFα et est donc immunosuppresseur. L’Infliximab (REMICADE°) : effets indésirables : - infectieux : recrudescence de la tuberculose en particulier mais celle-ci est extra-pulmonaire (articulaire par ex) - auto-immun : production d’Ac - respiratoire : bronchospasmes - cardiaque - digestif - cutané Indications : - dans la maladie de Crohn sévère résistantes au traitement habituel, permet d’améliorer la maladie de 30 à 50% - Dans Polyarthrite Rhumatoïde sévère II- Médicaments de l’immunostimulation Ils sont utilisés dans le traitement du SIDA, dans les pathologies à infections chroniques et résistantes et dans les pathologies cancéreuses. Ils sont très peu efficaces, avec une amplitude d’effets d’environ 20%. Ils vont agir sur cytokines donc peuvent entraîner de nombreux effets indésirables. Ils sont donc peu utilisés. Il existe deux grandes classes avec deux mécanismes d’action différents. A. Médicaments qui reproduisent les effets agonistes du récepteur de l’IL-2 Effets Indésirables : - syndrome inflammatoire - digestifs psychiatriques cardio-vasculaire Indications : - cancer du rein métastatique - mélanome malin métastatique B. Médicaments qui agissent par le biais des interférons Reproduisent les effets des IF α,β,γ Effets agonistes sur l’action cytotoxique des lymphocytes, sur réplication virale, et sur l’action anti-mitotique Effets indésirables : Syndrome grippal Indications : - INF α : hépatite B et C, leucémie - INF β : sclérose en plaque - INF γ : lymphogranulomatose chronique