NO-mimétiques

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Monoxyde d'azote, NO, et NO-mimétiques
Le monoxyde d'azote, NO ou oxyde nitrique, est une molécule endogène, volatile et vasodilatatrice. Sa
découverte provient d'expériences qui avaient montré que l'endothélium pouvait libérer, dans certaines
conditions, une substance vasodilatatrice initialement appelée EDRF, «Endothélium-derived relaxing factor».
Ainsi l'acétylcholine provoque le relâchement d'un vaisseau isolé lorsqu'il est intact, mais non lorsque son
endothélium a été enlevé. Cette substance initialement appelée EDRF est, en fait, le monoxyde d'azote, NO, ou
peut-être, dans certains cas, un nitrosothiol comme la nitrosocystéine.
Le NO est donc le principal facteur vasodilatateur libéré par la cellule endothéliale. Mais un facteur désigné sous
le sigle EDHF (endothelium derived hyperpolarizing factor) dont l'identité n'est pas parfaitement définie participe à
l'effet vasodilatateur en agissant au niveau de certains canaux potassiques. Différentes molécules ont été
supposées être le EDHF, l' une d'elles est un polypeptide de 22 résidus d'acides aminés de type peptide
natriurétique C. Il n'y pas de médicament modulant spécifiquement l'activité du EDHF.
Le NO a d'abord été mis en évidence dans l'endothélium vasculaire dont il est nécessaire de rappeler
l'importance. Il est formé d'une monocouche cellulaire, tapissant tout l'arbre vasculaire, artères et veines, du cœur
jusqu'aux capillaires, soit une surface qui atteindrait plus de 1000 m2. Les cellules endothéliales, dont la durée de
vie est estimée à 30 ans, se divisent et migrent pour tapisser une surface lésée. Elles peuvent également créer
de nouveaux vaisseaux capillaires : ce processus qui s'appelle l'angiogenèse joue un rôle important dans la
croissance tumorale. L'endothélium vasculaire comporte de nombreux récepteurs, à l'acétylcholine, à la
noradrénaline, à la sérotonine, à l'histamine et à l'angiotensine; il comporte également de nombreuses enzymes,
par exemple l'enzyme de conversion transformant l'angiotensine I en angiotensine II, la prostacycline synthase,
des métalloprotéases et la NO-synthase.
Monoxyde d'azote
Métabolisme
Synthèse
La synthèse de NO s'effectue à partir de la L-arginine grâce à la NO-synthase, enzyme héminique dont la
structure ressemble à celle du cytochrome P-450. En présence de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide
phosphate), d'oxygène, de fer, de tétrahydrobioptérine, de FAD (flavine adénine dinucléotide) et de FMN (flavine
mononucléotide), la NO-synthase, NOS, transforme l'arginine en hydroxyarginine qui, après réduction, est
transformée en NO et citrulline selon la réaction :
Biosynthèse du NO à partir de la L-arginine
1
La citrulline, en présence de l'arginosuccinate synthéthase et d'aspartate, est transformée en arginosuccinate,
puis en fumarate et arginine. L'arginine provient ainsi d'un renouvellement endogène et d'un apport exogène,
alimentaire.
On distingue trois types d'isoenzymes NO-synthases : l'isoenzyme de type I, présente dans les neurones et les
cellules épithéliales, l'isoenzyme de type II, présente dans différents types de cellules, dont les macrophages,
après induction par les cytokines, et l'isoenzyme de type III, présente essentiellement dans les cellules
endothéliales.
Biosynthèse de NO et régénération de l'arginine
Les NO-synthases de type I et III sont constitutives. Elles sont présentes spontanément dans les cellules
endothéliales et appelées eNOS et et les neurones et appelées nNOS. Elles sont activées par le complexe
Ca2+/calmoduline et entraînent une libération de NO immédiate et de courte durée. Une partie de l'isoenzyme de
l'endothélium se fixe par palmitoylation à des invaginations de la membrane plasmique appelées caveolae qui
libèrent une substance appelée cavéoline susceptible d'inhiber l'activité de l'enzyme tandis que la calmoduline
associée au calcium l'active.
La NO-synthase inductible de type II, appelée iNOS, apparaît dans les macrophages, les neutrophiles et les
hépatocytes sous l'influence de cytokines, notamment l'interleukine-1, du Tumor Necrosis Factor, de l'interféron
gamma et de lipopolyssaccharides. L'induction de cette NO-synthase par effet génomique nécessite un délai de
plusieurs heures mais la NO-synthase induite est immédiatement active après sa synthèse, en absence de
calcium, et entraîne une libération prolongée et très importante de NO. Sa synthèse est inhibée par les
glucocorticoïdes.
Plusieurs dérivés de l'arginine, comme la monométhyl-L-arginine qui est présente dans le plasma de malades
insuffisants rénaux, sont des inhibiteurs des NO-synthases.
Remarque
L'arginine par décarboxylation sous l'influence de l'arginine décarboxylase est aussi à l'origine de l'agmatine que
l'on trouve dans divers tissus, en particulier le cerveau. L'agmatine paraît avoir les caractéristiques d'un
médiateur, elle s'oppose à la dépendance et à la tolérance morphinique et à certaines formes d'hyperalgie. Elle
inhibe également la NO-synthase. Elle est métabolisée par l'agmatinase qui la transforme en putrescine et la
diamine oxydase qui la transforme en acide guanido-butanoïque.
Libération
2
Dès sa synthèse, le NO diffuse sous forme gazeuse; synthèse et libération sont simultanées et il n'y a pas de
stockage de NO dans les tissus. Il y a une libération basale continue de NO qui, par la vasodilatation qu'il exerce,
participerait à la régulation de la pression artérielle. Les mécanismes régulant la synthèse de NO sont complexes:



Des médiateurs comme l'acétylcholine, l'histamine, la sérotonine, l'adénosine, la bradykinine, le
glutamate activent la NO-synthase constitutive, déjà présente dans la cellule. Ainsi l'acétylcholine active
des récepteurs muscariniques liés aux protéines G qui, par l'intermédiaire de la phospholipase C et la
formation d'IP3, provoquent une augmentation du calcium intracellulaire, lequel en s'associant à la
calmoduline active la NO-synthase.
Des cytokines, le TNF (tumor necrosis factor ) l'interleukine-I, l'interféron- agissent en déclenchant la
synthèse des NO-synthases inductibles. L'hypotension observée au cours de certains chocs septiques
et au cours de certaines cirrhoses proviendrait d'une libération excessive de NO.
La formation directe de NO, sans intervention enzymatique, est également possible à partir du nitrite
lorsque le pH du milieu est acide comme lors de l'ischémie.
Le NO diffuse à travers les membranes et pénètre dans toutes les cellules voisines de celles qui le libèrent.
Libéré par l'endothélium vasculaire, il pénètre dans les fibres vasculaires lisses. Libéré par les terminaisons
présynaptiques neuronales, il diffuse dans les éléments postsynaptiques et, d'une manière rétrograde, dans les
terminaisons présynaptiques qui l'ont libéré et augmente la libération de glutamate.
Le NO peut se trouver sous forme neutre NO (que l'on peut écrire NO· car il s'agit d'un radical, c'est-à-dire d'une
molécule ayant un électron célibataire), sous forme de cation NO+ par perte d'un électron, et sous forme d'anion
NO- par gain d'un électron. Il peut ainsi se comporter en réducteur ou en oxydant.
Catabolisme
Le NO est une molécule gazeuse instable qui dans l'organisme est transformée spontanément, en raison de la
présence d'oxygène, en nitrite NO2- puis en nitrate NO3-.
NO  NO2-  NO3Il y a peu de temps encore, on pensait que le nitrate présent dans l'organisme était uniquement d'origine
exogène, alimentaire. L'alimentation, surtout les végétaux, apporte de 30 à 200 mg de nitrate par jour. On sait
maintenant qu'une partie du nitrate est d'origine endogène, sa production étant augmentée au cours des
infections et lors de l'activation du système immunitaire. Elle est augmentée aussi d'une manière physiologique
dans la deuxième partie du cycle menstruel sous l'influence de l'élévation de la concentration d'estradiol.
La cystéine pourrait protéger le NO en ralentissant son oxydation.
Effets
Le monoxyde d'azote NO, comme le monoxyde de carbone CO, a une grande affinité pour le fer; il module
l'activité de diverses enzymes contenant du fer.
1.
Il active la guanylate cyclase, enzyme héminique (fer lié à des atomes d'azote) et hétérodimérique.
Cette activation provoque la transformation du guanosine triphosphate, GTP, en guanosine monophosphate cyclique, GMP cyclique, dont l'augmentation est responsable de la modulation de l'activité de
diverses protéines kinases qui, en favorisant la sortie de potassium et de calcium hors de la cellule,
provoquent une hyperpolarisation ayant pour conséquence :
o
o
o
o
une relaxation des fibres vasculaires lisses, c'est-à-dire la vasodilatation, y compris celles des
corps caverneux lors de l'érection et celle des vaisseaux cérébraux lors de la migraine
une bronchodilatation qui n'est pas cependant suffisamment importante pour justifier l'utilisation
du NO dans le traitement des crises d'asthme
un relâchement de l'estomac après le repas pour l'adapter au contenu alimentaire
une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de l'adhésion des plaquettes à l'endothélium.
3
NO: biosynthèse par la cellule endothéliale et effets sur la fibre lisse
Le GMP cyclique formé est inactivé par des phosphodiestérases qui le transforment en 5'GMP inactif. L'inhibition
de ces phosphodiestérases entraîne une augmentation de la concentration de GMP cyclique.
2.
Il peut inhiber, sans que l'on sache l'importance des conséquences de cette inhibition, des enzymes non
héminiques comportant un atome de fer lié à des atomes de soufre :
o la ribonucléotide réductase, nécessaire à la synthèse du DNA car elle transforme un
ribonucléotide en déoxyribonucléotide
o la NADPH/ubiquinone-oxydoréductase ou complexe mitochondrial I, et la succinate-ubiquinoneoxydoréductase ou complexe mitochondrial II.
3.
Il intervient dans le métabolisme intracellulaire du fer par un mécanisme complexe. La biosynthèse des
récepteurs de la transferrine, de la ferritine et de l'ALA synthase est régulée par une protéine
intracytoplasmique IRP-1 (iron regulatory protein) qui en interagissant avec des séquences de mRNA
appelées IRE (iron response elements) régulent la traduction (translation) des protéines précédentes.
Un excès de NO se comporte comme une déficience intracytoplasmique en fer, stimule la biosynthèse
des récepteurs de la transferrine et inhibe celle de ferritine et d'ALA synthase, ce qui entraîne une
anémie. Le NO produit en excès au cours d'un état inflammatoire chronique pourrait ainsi être à l'origine
d'une anémie dite de type inflammatoire.
4.
Le NO interagit avec un certain nombre de molécules autres que des enzymes :
o avec l'ion superoxyde O2 pour donner l'anion peroxynitrite ONOO- qui, après protonation, se
décompose en radical ·OH et en radical dioxyde d'azote NO·2.
o avec l'hémoglobine : l'affinité du NO pour l'hémoglobine est 100 000 fois plus importante que
celle de l'oxygène. Le NO transforme l'oxyhémoglobine en méthémoglobine et est
parallèlement inactivé selon la réaction suivante :
Hb (Fe2+) O2 + NO  Hb (Fe3+) + NO3Des études récentes montrent que l'hémoglobine peut servir de transporteur de NO.
L'hémoglobine fixe le NO au niveau du poumon où elle est nitrosylée et le libère au cours du
transit artérioveineux.
o avec les groupes RSH qu'il transforme en R-S-NO ou nitrosothiol.
5.
Le NO module l'activité de différentes voies de signalisation conduisant à des effets génomiques.
6.
Par les précédents mécanismes, et sans doute d'autres non encore identifiés, le NO exerce divers effets
encore à préciser : dans la mémorisation et la régulation du sommeil, dans la différenciation, la
maturation et la mort cellulaire (apoptose), dans l'angiogenèse, l'inflammation et l'effet cytotoxique des
lymphocytes et des macrophages.
4
Alors que le NO était considéré initialement comme n'ayant que des effets bénéfiques, les études ultérieures ont
montré qu'une production endogène excessive de NO peut avoir des effets néfastes : par exemple, à
concentration élevée, il provoque des lésions cérébrales, peut-être par libération excessive de glutamate
responsable de l'ouverture de canaux cationiques. Il jouerait un rôle dans la genèse de la maladie de Parkinson
et au cours du choc septique. L'excès de NO pourrait participer à l'altération des cellules ß du pancréas lors de
l'installation du diabète. Il pourrait aussi stimuler le développement de certaines tumeurs ainsi que l'angiogenèse.
L'anion peroxynitrite, ONOO-, peut altérer les membranes cellulaires, le DNA et le RNA. La présence de résidus
nitro-tyrosine dans les protéines peut être considérée comme un marqueur de la production, peut-être excessive,
de NO. Dès lors, des médicaments inhibiteurs de sa synthèse ou susceptibles de le neutraliser, comme les
chélates de fer ou de cobalt, pourraient avoir des applications thérapeutiques.
Remarque
Le monoxyde de carbone CO qui ressemble au NO, notamment par son affinité pour le fer, est produit dans
l'organisme à partir de l'hème, sous l'influence de l'hème oxygénase. Le CO endogène pourrait avoir un rôle qui
reste à préciser.
L'hydrogène sulfuré, SH2, est un gaz synthétisé par différentes cellules dont les cellules nerveuses sous
l'influence de 2 enzymes, la cystathionine--lyase et la cystathionine--synthase à partir de la cystéine.
Comme le NO, le SH2a un effet vasodilatateur mais son rôle physiopathologique reste à préciser.
Voir Chélateurs utilisés en thérapeutique.
Utilisation
Le monoxyde d'azote, dilué dans l'azote, est présenté en bouteilles de 5 et 20 litres remplies sous une pression
de 200 bars. Il est utilisé par inhalation à très faible concentration, dilué dans un mélange air/oxygène. Il est
indiqué dans le traitement de l'hypertension pulmonaire, en particulier l'hypertension artérielle pulmonaire
néonatale et dans celui d'hypoxémies réfractaires au cours du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Il a
également un effet bronchodilatateur.
NO-mimétiques
Il est possible d'augmenter la synthèse endogène de NO par l'administration d'un précurseur ou de donner un
médicament comportant un ou plusieurs groupes NO qui, dans l'organisme, se détachent de la molécule
porteuse. On peut également renforcer les effets du NO en inhibant l'inactivation du GMP cyclique formé sous
l'action du NO.
Augmentation de la biosynthèse
L'arginine est le précurseur physiologique du NO. L'alimentation apporte environ 5 g d'arginine par jour.
Elle pourrait être utilisée comme vasodilatateur et antihypertenseur et comme potentialisateur des moyens de
défense contre les infections. Elle inhiberait le développement des lésions athéromateuses et aurait un effet
antiagrégant plaquettaire.
Elle a été proposée pour stimuler la sécrétion de l'hormone de croissance par l'hypophyse et améliorer la
croissance staturopondérale de l'enfant. Cet effet ne semble pas lié à la stimulation de la synthèse de NO.
L'arginine est aussi proposée dans le traitement des hyper-ammoniémies.
Les précédents effets ne sont obtenus qu'avec des doses élevées, allant de 6 à 20 g par jour.
Il existe plusieurs spécialités pharmaceutiques contenant de l'arginine, soit seule soit le plus souvent associée à
d'autres produits, destinés à l'alimentation parentérale (exemple Kabiven*) ou proposés comme antiasthéniques
(exemple Sargénor*).
Apport exogène de NO par des précurseurs
5
Plusieurs médicaments comportant un ou plusieurs groupes NO dans leur molécule sont susceptibles de les
libérer dans l'organisme. Ce sont le nitroprussiate de sodium, la molsidomine et la linsidomine ainsi que les
dérivés nitrés.
Nitroprussiate de sodium
Le nitroprussiate de sodium, Na2 [Fe (CN)5 NO]2- se décompose dans l'organisme au niveau des érythrocytes et
des tissus en cyanure, CN-, qui est ensuite transformé en thiocyanate, SCN-, et en monoxyde d'azote, NO. La
solution de nitroprussiate qui s'administre par perfusion intraveineuse est instable et doit être maintenue à l'abri
de la lumière.
Le nitroprussiate de sodium entraîne une hypotension immédiate et de courte durée, la tension artérielle
remontant dès l'arrêt de la perfusion. En raison des précédentes caractéristiques, il est utilisé :
1.
dans le traitement des poussées hypertensives aiguës,
2.
pour obtenir une hypotension artérielle contrôlée, au cours de certaines interventions chirurgicales,
3.
en cardiologie, pour traiter des insuffisances cardiaques aiguës avec résistances périphériques élevées,
ne répondant pas aux autres traitements.
Nitroprussiate de sodium NITRIATE* Inj
Les effets indésirables du nitroprussiate sont liés à son effet vasodilatateur et hypotenseur puissant et à la
production d'ions cyanure.
Le cyanure, CN- libéré, notamment au cours des surdosages et chez les individus ayant un déficit de l'enzyme
assurant sa transformation en thiocyanate, peut être à l'origine d'une intoxication que l'on traite par
l'administration d'hydroxocobalamine qui inactive l'ion cyanure en le transformant en cyanocobalamine. Cette
réaction repose sur l'avidité des ions CN- pour les métaux tels que le cobalt. Il faut administrer des doses élevées,
de 30 à 100 mg, d'hydroxocobalamine par voie intraveineuse.
Molsidomine et linsidomine
La molsidomine est métabolisée au niveau hépatique en linsidomine qui, instable en milieu biologique, libère le
radical NO. Elle s'administre par voie buccale et est utilisée dans le traitement préventif de l'angine de poitrine.
La linsidomine s'administre par voie intracoronaire et exerce un effet essentiellement local. Elle est indiquée dans
le traitement du spasme artériel coronaire et comme coronarodilatateur lors de certaines explorations
cardiovasculaires.
Il faut remarquer que la libération de NO à partir de la linsidomine ne nécessite la présence d'aucune enzyme ou
de substance à groupe SH.
Molsidomine CORVASAL* Cp 2 et 4 mg
Linsidomine
CORVASAL INTRACORONAIRE*
CORVASAL INTRAVEINEUX*
Ses principaux effets indésirables sont une baisse excessive de la tension artérielle et des céphalées, surtout en
début de traitement per os.
6
Dérivés nitrés
Sous le terme de dérivés nitrés, on classe la trinitrine ou nitroglycérine, le tétranitrate d'érythrityle, le tétranitrate
de penta-érythrityle ou dinitrate d'isosorbide qui sont des donneurs de NO. Un dérivé nitré, le nitrite d'amyle, a été
introduit en thérapeutique en 1870.
La transformation des dérivés nitrés en NO est complexe. Elle nécessite la présence dans le milieu extracellulaire
et intracellulaire de molécules à groupes SH, telles que la cystéine et le glutathion.
R(ONO2)n + R'SH - R(ONO2)n-1+ R'SNO + OH
R'SNO -- NO
Cette biotransformation est indispensable à l'efficacité des dérivés nitrés. En cas d'épuisement des tissus en
molécules à groupes SH, ils perdent leur efficacité. Celle-ci peut être restaurée par l'administration de Nacétylcystéine. L'épuisement en groupes SH survient lorsque l'organisme est en permanence, 24 h sur 24,
imprégné d'une concentration élevée de dérivés nitrés.
Effets
La propriété essentielle des dérivés nitrés est de relâcher les fibres musculaires lisses, notamment vasculaires,
mais également intestinales et bronchiques. Cette relaxation est la conséquence de la production de NO.
Sur le plan cardiovasculaire, les dérivés nitrés entraînent une vasodilatation artérielle avec diminution des
résistances périphériques, et surtout une vasodilatation veineuse avec diminution de la pression dans l'oreillette
droite. Ils donnent également une vasodilatation coronaire et peuvent s'opposer aux spasmes coronaires.
La vasodilatation des vaisseaux cérébraux explique les céphalées de type pulsatile. La dilatation des vaisseaux
de la face, du cou et du thorax explique la rougeur appelée crise nitroïde.
L'importance des effets des dérivés nitrés dépend des modalités d'administration et de la position du malade.



En administration discontinue par voie perlinguale ou en spray, la trinitrine est d'une efficacité
indiscutable dans le traitement de la crise d'angine de poitrine. Son effet apparaît en une à trois minutes
et dure dix à vingt minutes. La cessation immédiate de la douleur après prise de trinitrine est un
argument en faveur du diagnostic d'angine de poitrine.
En administration continue par voie buccale ou transdermique, les dérivés nitrés à effet prolongé, utilisés
dans la prévention des crises d'angine de poitrine et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ont
une efficacité moins évidente.
L'efficacité des dérivés nitrés est plus grande chez un malade debout que chez un malade couché. En
position debout, l'effet vasodilatateur est plus marqué et une diminution de la pression artérielle peut être
observée.
Tolérance et dépendance
La diminution de l'efficacité des dérivés nitrés lorsqu'ils sont utilisés d'une manière continue est reconnue depuis
longtemps mais il existe des différences individuelles importantes : chez certains malades la tolérance ne semble
pas apparaître, alors que chez d'autres, elle se développe rapidement.
On explique le développement de cette tolérance par l'épuisement des réserves tissulaires en molécules à
groupe SH. Une chute de la concentration des dérivés nitrés au moins une fois par 24 heures serait nécessaire
7
pour restaurer ces réserves mais ceci est en contradiction avec la recherche d'une concentration stable 24 h sur
24. De plus lors de la chute de concentration du dérivé nitré il pourrait y avoir majoration du risque de
manifestations angineuses chez certains malades.
Des explications, autres que l'implication des groupes SH, sont proposées pour expliquer cette tolérance. Il est
probable que plusieurs mécanismes y concourent à des degrés divers selon les malades.
La dépendance aux dérivés nitrés a été mise en évidence chez les ouvriers travaillant dans des fabriques de
munitions (la nitroglycérine et d'autre dérivés nitrés comme le trinitrotoluène, TNT, sont des explosifs) : après un
arrêt de travail de deux à trois jours (privation), des crises d'angine de poitrine ont été observées chez certains.
L'existence de cette dépendance chez les ouvriers suggère la possibilité d'une dépendance similaire chez les
malades traités; on conseille donc un arrêt progressif et sous surveillance des dérivés nitrés.
Indications
1.
Les dérivés nitrés sont très efficaces dans le traitement curatif de la crise d'angor, à condition d'utiliser
les formes à effet immédiat, c'est-à-dire à absorption perlinguale.
2.
Ils sont utiles dans le traitement préventif des crises d'angor, ce sont les formes à effet prolongé qui
conviennent
3.
Ils peuvent être utiles, en association avec d'autres médicaments, dans le traitement de l'œdème aigu
du poumon où on utilise des formes à effet rapide, et dans le traitement de l'insuffisance cardiaque où on
utilise les formes à effet prolongé.
Présentations pharmaceutiques
Les molécules libérant le NO utilisées en thérapeutique sont la nitroglycérine ou trinitrine, l'isosorbide
mononitrate, l'isosorbide dinitrate et le pentaérythritol tétranitrate. On peut les classer en fonction de leur durée
d'action à laquelle correspondent des indications particulières.

Effet immédiat et de courte durée (voie sublinguale), traitement de la crise angineuse et éventuellement
prévention d'une crise, juste avant un effort connu du malade comme pouvant la déclencher.
Trinitrine ou Nitroglycérine TRINITRINE* Pilule 0,15 mg
NATISPRAY* Spray sublingual
LENITRAL* Spray sublingual
Isosorbide dinitrate

IISOCARD*, Solution sublinguale
Effet prolongé (voie orale ou percutanée)
Trinitrine
LENITRAL* Gélules
CORDIPATCH* Transdermique
CORDITRINE* Gélules
NITRIDERM TTS* Transdermique
DISCOTRINE* Transdermique
Isosorbide dinitrate
RISORDAN* Cp 20 mg
LANGORAN* Gélules 20, 40, 80 mg
Isosorbide mononitrate MONICOR*LP Gélules 20, 40, 60 mg
Les formes injectables, en fonction de leur modalité d'administration, peuvent avoir un effet immédiat, en injection
directe (par exemple en cas d'œdème aigu du poumon) ou un effet prolongé, en perfusion.
Trinitrine
RISORDAN* Inj, IV ou Intracoronaire
Isosorbide dinitrate RISORDAN* injectable
8
Parmi les dérivés nitrés, le nicorandil occupe une place à part. C'est un dérivé de l'amide nicotinique ou vitamine
PP qui, outre son effet de libération de NO, est un «ouvreur» des canaux potassiques (Voir "Activateurs des
canaux potassiques".).
Nicorandil IKOREL* Cp
Effets indésirables
Les effets indésirables des dérivés nitrés le plus souvent observés sont des céphalées dose/dépendantes, des
bouffées vasomotrices, une vasodilatation cutanée avec rougeur, parfois l'aggravation de migraines et une
hypotension orthostatique. Une perte de leur efficacité peut s'observer en cas de maintien d'une concentration
tissulaire élevée.
Potentialisateurs de l'effet du NO, IPDE5 et dysfonction érectile
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Un effet NO-mimétique peut être obtenu par stimulation directe de la guanylate cyclase comme le fait le NO luimême, mais aussi par inhibition des phosphodiestérases qui inactivent le GMP cyclique formé. L'inhibition de
cette inactivation entraîne une élévation de la concentration de GMPc et de ses effets.
Les inhibiteurs spécifiques des phosphodiestérases de type 5, IPDE5, enzymes présentes essentiellement au
niveau des corps caverneux , sont le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil . La spécificité d'action du tadalafil sur
les PDE5 par rapport aux autres PDE, notamment la PDE6, est plus grande que celle des 2 autres inhibiteurs.
L'inhibition des PDE5 est réversible et disparaît lorsque la concentration du médicament ou de son métabolite
actif s'abaisse au dessous du seuil d'activité. Les IPDE5 sont utilisés dans le traitement de l'impuissance, appelée
maintenant dysfonction érectile.
9
Le mécanisme d'action des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 est résumé dans le schéma qui suit. Le
monoxyde d'azote libéré par stimulation sexuelle entraîne la formation de GMP cyclique qui favorise l'érection.
Mais les effets du GMP cyclique sont limités par son hydrolyse sous l'influence des phosphodiestérases de type 5
des corps caverneux. L'inhibition de ces phosphodiestérases au niveau de la verge inhibe l'inactivation du GMP
cyclique dont la concentration augmente ainsi que son effet vasodilatateur à l'origine de l'érection. La durée de
l'effet du médicament dépend de la durée de cette inhibition.
Mécanisme d'action des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5
La principale différence entre les trois IPDE5 réside dans la persistance de leur effet facilitateur de l'érection
après une prise unique: celle du tadalafil étant la plus prolongée, de plus de 24 heures, en relation sans doute
avec sa demi-vie plasmatique prolongée, 17 heures.
Ces 3 médicaments sont métabolisés par les cytochromes CYP3A4 et un certain nombre d'interactions de type
pharmacocinétique avec d'autres médicaments sont possibles, voir leur RCP respectif.
La prise concommittante d'un NO mimétique donneur de NO comme les dérivés nitrés qui augmentent la
formation de GMP cyclique et d'un médicament inhibiteur des phosphodiestérases qui inhibe l'inactivation du
GMP cyclique, est contre-indiquée. Il s'agit là d'une interaction pharmacodynamique.
Les effets indésirables fréquents mais sans conséquence grave des IPDE5 sont des dyspepsies, des céphalées,
des bouffées vasomotrices, des vertiges. Lorsque des accidents cardiovasculaires graves surviennent chez des
personnes ayant pris un IPDE5 il est difficile de dissocier la responsabilité directe du médicament de celle des
autres facteurs de risque.
Le sildénafil, et à un moindre degré le vardéfanil, peuvent donner des troubles visuels transitoires avec altération
de la perception des couleurs, photophobie, vision trouble en raison sans doute de leur effet inhibiteur des
phosphodiestérases 6, enzymes présentes au niveau de la rétine.
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Sidénafil
VIAGRA* Cp pelliculé25, 50et 100 mg
Vardénafil LEVITRA* Cp pelliculé 5, 10 et 20 mg
Tadalafil
CIALIS* Cp pelliculé 10 et 20 mg
Remarque : les phosphodiestérases
Les phosphodiestérases, PDE, sont des enzymes qui hydrolysent et inactivent l'AMP cyclique, AMPc, et la GMP
cyclique, GMPc. Les PDE sont classées en 11 familles appelées PDE1, PDE2.. PDE11. Les PDE1, PDE2,
PDE3, PDE4, PDE7 et PDE8 ont comme principal substrat l'AMPc alors que la PDE5, présente dans le corps
caverneux, les muscles lisses, agit préférentiellement sur le GMPc. La PDE6, présente dans la rétine, agit
préférentiellement sur le GMPc. Les PDE10 et les PDE11 agissent sur les deux : l'AMP cyclique et le GMP
cyclique.
Remarque : dihydralazine
La dihydralazine, dont les effets ressemblent à ceux de l'hydralazine, relâche le tonus des artérioles, mais on
ignore son mécanisme d'action. Certaines études laissent supposer qu'elle activerait directement la guanylate
cyclase soluble et augmenterait la production du GMPc.
La dihydralazine a été utilisée comme hypotenseur pendant de nombreuses années. Elle entraînait également
une stimulation cardiaque (tachycardie, augmentation du débit cardiaque), en grande partie provoquée par une
libération de catécholamines en réaction à la vasodilatation. Elle n'est plus commercialisée en France.
Inhibiteurs de la synthèse et antagonistes du NO
Dans la mesure où le NO, surtout lorsqu'il est produit en excès, peut avoir des effets toxiques, on cherche dans
certaines conditions pathologiques comme les ischémies à réduire sa production ou ses effets. Des inhibiteurs
spécifiques de la iNOS sont en cours d'essais. Un des premiers inhibiteurs des NO-synthases a été la N-nitrosoL-arginine. Par ailleurs on cherche des molécules susceptibles de piéger le NO et le peroxynitrite.
Remarque : le protoxyde d'azote
Le protoxyde d'azote, N2O, à ne pas confondre avec le monoxyde d'azote, est un gaz non inflammable, non
irritant, qui, administré par inhalation, à concentration élevée, a un effet analgésique. Il est utilisé en anesthésie
comme adjuvant depuis de nombreuses années. Des mélanges protoxyde d'azote-oxygène, à 50% par exemple,
sont disponibles pour obtenir des analgésies de courte durée, en traumatologie ou lors d'actes médicaux
douloureux. Inhalé, le mélange entraîne une analgésie en quelques minutes. Le protoxyde d'azote s'élimine par
voie pulmonaire.
Protoxyde d'azote PROTOXIDE D'AZOTE MEDICINAL KALINOX*, O2 / N2O, 50 %
Il peut entraîner des effets indésirables : euphorie, sédation, vertiges, modification des perceptions sensorielles.
Son utilisation est contre-indiquée chez la femme enceinte car chez l'animal il a un effet tératogène.
Chez le personnel médical, notamment en salle d'opération mal ventilée où l'on emploie le N2O, une diminution
de la fertilité a été rapportée, ainsi que des neuropathies, des anémies évoquant une déficience en vitamine B12.
Le protoxyde d'azote interagit avec l'atome de cobalt de la vitamine B12 et inhibe ainsi la méthionine synthase.
Monoxyde d'azote, NO, et NO-mimétiques - Points de
repère chronologiques
L'arginine a été isolée en 1886, son rôle dans le cycle de l'urée découvert vers 1900. Son rôle nutritionnel et
comme précurseur de la créatine a été mis en évidence dans les années 1940-1950. Sa biosynthèse endogène
chez l'homme a été découverte dans les années 1980.
La découverte du rôle de NO comme médiateur et de sa formation à partir de l'arginine a été faite dans les
années 1990.
L'utilisation des dérivés nitrés, la nitroglycérine, en thérapeutique a commencé autour de 1850.
Le rôle facilitateur du sildénafil dans l'érection a été découvert et précisé entre 1995 et 2000.
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