II. Médicaments anti-angineux - Cours de DCEM1 2010/2011 à
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Pharmacologie – Pr. Andréjak. MEDICAMENTS DE l’INSUFFISANCE CORONAIRE I. Mécanismes physiopathologiques - Diminution des apports d’oxygène au myocarde due à une sténose athéromateuse : angor d’effort. Spasme : angor de repos. Normalement, en réponse à une augmentation du débit myocardique en oxygène (MVO²) mise en jeu de l’autorégulation : augmentation du débit coronaire (adénosine). Si sténose coronaire, vaisseaux en aval déjà dilatés au maximum (autorégulation) : le débit ne peut augmenter si augmentation des besoins en oxygène. II. Médicaments anti-angineux - - - Définition : médicaments destinés à traiter ou à prévenir les manifestations angineuses de l’insuffisance coronaire (incapacité à assurer un débit coronaire en rapport avec les besoins en oxygène au niveau du myocarde). Mécanismes : agir sur les facteurs de consommation myocardique d’oxygène. o Tension pariétale VG (P x r). o Contractilité du VG. o Fréquence cardiaque. Mécanismes d’action des anti-angineux : o Diminue l’influx sympathiques : diminution des besoins en oxygène. o Diminution de la consommation d’oxygène. o Effets métaboliques (diminue conséquences cellulaire de l’ischémie). o Coronarodilatation. 1. Beta-bloquants et angor - - Baisse de la consommation myocardique d’oxygène. Diminue les décharges de catécholamines. Traitement de référence de l’angor d’effort. Préférer les molécules d’action prolongée (monoprise). Fréquence cardiaque de repos entre 45 et 60/min (et moins de 120 à l’effort). Surveillance ECG. Informer de la possibilité d’effet rebond à l’arrêt (avec risque d’ischémie myocardique). Eviter dans l’angor de repos. 4 beta-bloquants ont une indication dans le post-infarctus (acébutolol, métoprolol, propanolol, timolol). Exemple : une étude a été faite il y a longtemps où on regarder chez les coronariens traités par bétabloquants pour voir l’effet si on le remplacé par le placebo. Dans le groupe remplacé par le placebo il y a eu des cas d’infarctus du myocarde. Contre-indications des beta-bloquants Bronchopathies chroniques obstructive et asthme. Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement. Choc cardiogénique et hypotension. Cours d’Inès MASMOUDI. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Pr. Andréjak. - Blocs auriculo-ventriculaire non appareillés. Angor de Prinzmetal. Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire). Bradycardie (< 45-50min). Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques. Phéochromocytome non traité. Antécédent de réaction anaphylactique. 2. Dérivés nitrés - - - - - - - Effets anti-angineux des dérivés nitrés Diminution du travail cardiaque par vasodilatation périphérique (artères, artérioles, capillaires, veines) mais avec éventuellement stimulation sympathique. Action vasodilatatrice coronarienne (effet bref qui n’explique pas l’effet anti-angineux). o Deux aspects favorables : o Redistribution : o Sous-épi vers sous-endocarde. o Et zones non-ischémiques vers zones ischémiques. o Développement circulation collatérale. Autres propriétés pharmacologiques des dérivés nitrés Vasodilatation cutanée : rougeur faciale et thoracique. Augmentation sécrétion humeur aqueuse (augmentation TIO chez le glaucomateux). Vasodilatation des vaisseaux cérébraux céphalées. Relaxation des muscles lisses digestifs, biliaires, bronchiques et urinaires. Propriétés pharmacocinétiques dérivés niters En l’absence d’artifice galénique et pour des posologies faibles et trinitrine (0,15 à 0,75mg), la voie orale n’est pas efficace (en raison d’hydrolyse gastrique et d’effet de premier passage hépatique). Voie sublinguale résorption quasi complète et rapide (dans le plasma au bout de 30secondes : tmax de 2min, demi-vie de 3 à 4min). Autres dérivés nitrés Lisosorbide dinitrate (Risordan®) : après adminsitration orale formation de deux métabolites actifs essentiels : o Le 2-mononitrate d’isosorbide de durée d’action courte. o Le 5-mononitrate d’isosrbide durée d’action beaucoup plus longue (demi-vie de 4h). L’isosorbide mononitrate : bien résorbé sans effet de premier passage hépatique (Monicor® LP). Mécanismes d’action des dérivés niters Gluthation-S-réductase retrouvée au niveau des parois vasculaires notamment veineuses libération d’un ion nitrite (NO2-) qui sera transformé en radicaux NO. Nécessite la cystéine qui donne des groupements SH réducteur. Les radicaux NO stimulent directement al guanylate cyclase formation de GMPc (relaxation). Cours d’Inès MASMOUDI. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Pr. Andréjak. - - Principales formes de dérivés nitrés disponibles en thérapeutique Dans le traitement de la crise angineuse : trinitrine par voie sublinguale ou par pulvérisation (Lénitral spray®, Natispray®). Formes orales utilisées dans le traitement au long court de l’insuffisance coronarienne (= prévention des crises) et de certaines insuffisances cardiaques. Formes percutanées : système transdermiques. o Cordipatch® (50-10). o Diafusor® (5-10). o Nitriderm TTS® (5-10mg/24h). o Discotrine® (5-10). Formes injectables (perfusion IV) : Lenitral®, Risordan®. - L’échappement aux dérivés niters Intervalle libre quotidien afin d’éviter le phénomène d’échappement thérapeutique, intervalle libre choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. L’horaire des prises du traitement anti-angineux associé devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant cet intervalle libre. La durée de l’intervalle libre est d’au moins 8h. - Modalités pratiques d’utilisation des patchs de dérivés nitrés Peuvent être utilisés sur toute partie du corps qui soit glabre. Varier la zone de pose (pour diminuer les réactions cutanées). Expliquer les effets indésirables possibles (céphalées, etc.). Tenir compte du type d’angor pour choisir la fenêtre thérapeutique. - - - Contre-indications et effets indésirables Peu de vraies contre-indications. Prescription prudente si : o Glaucome à angle fermé. o Migraine. o CMO ou valvulopathie aortique. La seule CI : hypotension marquée. Et la prise d’inhibiteurs de la dégradation du GMPc (Viagra®, Cialis®, Lévitra®). Effets indésirables : céphalées et bouffées vasomotrices, hypotension artérielle, methbémie (seulement si intoxication). 3. Molsidomine (Corbasal®) - Pro-drogue qui peut donc être administrée par voie orale. Résorption digestive quasi-compte et rapide. Biodisponibilité par voie orale voisine de 60%. La métabolisation hépatique aboutie à deux métabolites actifs : le sin-1 et le sin-1A. Action de la molsodomine comparable à celle des dérivés nitrés + une action inhibitrice de l’activation plaquettaire. Formes pour administrations intracoronaire et intraveineuse du principal métabolite actif (sin1A). Cours d’Inès MASMOUDI. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Pr. Andréjak. 4. Nicorandil (Andancor®, Ikorel®) - - Dérivé nitré avec action particulière en plus d’agoniste des canaux potassiques ATP-dépendant. Peut être prescrit en monothérapie comme autre dérivé nitré ou molsidomine (pour la prévention des crises angineuses) ou en association à un b-bloquant ou un antagoniste calcique non sélectif vasculaire. Même contre-indications dérivés nitrés. Etude IONA suggérant une amélioration de la morbidité-mortalité (rôle du pré-conditionnement ischémique lié au blocage des canaux potassiques). EI : les mêmes que pour les nitrés + aphtes buccaux et ulcérations anales, génitales et cutanées. 5. Antagonistes calciques ayant une AMM dans l’angor - Surtout vrais pour les anticalciques qui n’ont pas de sélectivité vasculaire, ceux qui agissent aussi sur le cœur. Amlor® 5mg 1 f/jour 10. Flodil® Diltiazem® Vérapamil® Chronodalate (niféine 30mg LP) (en association avec β-bloquants 1/jour 2 en 1 prise). III. A coté des médicaments anti-angineux proprement dits : les médicaments de la maladie coronaire - - - Prévention secondaire. Le traitement des facteurs de risque : o Traitement de l’HTA. o Traitement du diabète pour hémoglobine A1c inférieur ou égal à 6,5%. o Si tabagisme, substituts nicotiniques (patche, etc.), consultation tabacologie. Des médicaments ayant fait leur preuve en prévention chez le coronarien. o Statines quelque soit le LDL initial : soit simbastatine 40mg/jour, soit pravastatine 40mg/jour, fluvastatine 80mg/jour après angiopalstie, atorvastatine 80mg/jour après syndrome coronaire aigu. o IEC : intérêt démontré dans le post-infarctus avec dysfonction VG, bénéfice démontré en l’absence de dysfonction VG avec périndopril 8mg/jour et ramipril 10mg/jour. o β-bloquants : cardio-protection démontrée après infarctus mais en débutant avec de faibles doses si dysfonction VG. Antiagrégrants plaquettaires : o Aspirine à faible dose (entre 75 et 325mg). o Clopidogrel (Palvix®) à réserver aux intolérances et CI de l’aspirine, aux patients à très haut risque .... Recommandation sur le mode de vie. o Exercice physique. o Alimentation. o Information sur la conduite à tenir en cas de douleur prolongée persistant plus de 15 minutes malgré les nitrés d’action immédiate : appel au 15. Cours d’Inès MASMOUDI. DCEM1 2010-2011.
