4-signalisation-cellulaire

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BIOCHIMIE DES COMMUNICATIONS CELLULAIRES :
ASPECTS MOLECULAIRES DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL
ET PRINCIPALES VOIES DE SIGNALISATION CELLULAIRE
I. Principes généraux de la transmission
A. Généralités
Les cellules vont répondre à des signaux entraînant leur survie (métabolisme), leur division,
leur différenciation ou leur mort (apoptose).
Les signaux sont des molécules informationnelles. Ce sont des corps chimiques produits par
une cellule vivante pour transmettre un signal à une autre cellule qui reçoit ce signal par un
récepteur spécifique (hormone, facteur de croissance…)
Les récepteurs sont des protéines cellulaires ayant pour ligand une molécule
informationnelle provenant du milieu extracellulaire.
Il existe aussi des récepteurs nucléaires ou des récepteurs cytoplasmiques qui vont transloquer dans
le noyau.
Une cellule cible est une cellule pourvue d'un récepteur capable de traduire le signal d'une
molécule informationnelle. La spécificité du signal dépend de la cellule cible et de la molécule
informationnelle.
Néanmoins, un signal sur une cellule donnée n'aura pas le même effet sur une autre cellule.
Kevin CHEVALIER
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B. Mode de transmission
1. Transmission endocrine
Une cellule endocrine va sécréter une hormone qui va agir à distance sur une cellule cible.
Exemples : insuline, glucagon, adrénaline, FSH.
2. Transmission paracrine
Ce sont des transmissions dans des tissus mais de façon locale.
Exemples : Neuromédiateurs, cytokines pro-inflammatoires
3. Transmission autocrine
Une cellule va s'auto-activer en sécrétant des substances qui vont agir sur elle-même.
Une cellule cancéreuse a cette transmission. Une cellule cancéreuse se suffit à elle-même,
elle s’auto-active afin d’augmenter sa propre prolifération en sécrétant des facteurs de croissance.
Kevin CHEVALIER
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4. Transmission neuronale
Les neurotransmetteurs, au niveau de la terminaison de l'axone, se vident dans la fente
synaptique et sont reçus par la cellule cible.
5. Transmission dépendante du contact
a. Protéines transmembranaires
Le rapprochement d'une cellule émettrice porteuse d'une molécule transmembranaire va
pouvoir agir par contact sur une cellule cible qui porte aussi une protéine transmembranaire.
Exemple : Les lymphocytes
b. Gap junction
On a aussi les gap-junction qui sont des "tunnels" qui relient deux cytoplasmes de cellules
entre eux permettant l'échange de petites molécules et de signaux électriques.
L'intérêt de ces gap junctions est que la stimulation d'une des deux cellules va être transmise
automatiquement à l'autre cellule.
Kevin CHEVALIER
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C. Cascade de signalisation
La signalisation cellulaire transforme un élément extracellulaire en un signal intracellulaire.
On a un récepteur sur lequel se lie une molécule signal. Cette liaison entraîne un
changement de conformation du récepteur qui va entraîner la transduction du signal. Ceci va créer
un signal intracellulaire.
Ce signal intracellulaire va entraîner tout une chaîne de réactions enzymatiques, c'est-à-dire
des relais sous forme de cascades de phosphorylations.
Toutes ces phosphorylations ont pour but d'amplifier le signal.
Ces signaux vont diverger vers les différentes cibles. On peut avoir des réponses :
 Rapides : Régulation des voies métaboliques et modifications du cytosquelette. (de 30min à
5H)
 Lentes : Régulation de l'expression génique. (48h à 72h)
D. Transduction du signal
Cette transduction va être mise en place grâce à un second messager.
Un second messager est un corps chimique produit dans une cellule
cible lors de la fixation d'une hormone sur son récepteur et qui conduit le
signal à travers les compartiments de cette cellule.
La transduction du signal est donc la conversion d'un signal extracellulaire en un signal
intracellulaire à l'aide d'un second messager.
Kevin CHEVALIER
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D. Différents types de récepteurs
1. Récepteurs membranaires ou récepteurs cellulaires de surface
La particularité de ces récepteurs est qu'ils réagissent avec des molécules hydrophiles.
Ces récepteurs membranaires sont des protéines ancrées dans la membrane avec une partie
intracellulaire et une partie extracellulaire.
Les seconds messagers vont agir à l'intérieur de la cellule
Exemples :
Molécule signal
Adrénaline
Lieu de synthèse
Médullosurrénale
Prostaglandines
(PGE2)
Glucagon
Toutes les cellules
Effets biologiques
 Augmentation du pouls et de la tension
 Contraction muscles lisses
 Glycogénolyse (production du glucose à partir de glycogène)
Contraction des muscles lisses
Cellule α pancréas
Hyperglycémie
2. Récepteurs nucléaires
Ils interagissent avec des molécules signales hydrophobes.
Ces molécules signales hydrophobes sont transportées dans le sang par une protéine
porteuse (souvent l'albumine).
Quand elle arrive au niveau de la membrane plasmique, au vu de son caractère hydrophobe,
elle passe directement la membrane.
Kevin CHEVALIER
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Le récepteur protéique intracellulaire reconnait la molécule signal, formant un complexe. Ce
complexe traverse l'enveloppe nucléaire (translocation nucléaire). Ce complexe récepteur-signal va
agir directement sur l'ADN en se fixant sur des séquences particulières de celui-ci : les promoteurs
du gène.
Ces séquences sont situées en début de gène. Elles permettent d'exprimer ou non la
transcription du gène et donc la production de la protéine qui est en accord avec le gène.
Exemples : Hormones stéroïdiennes ou thyroïdiennes
Ces complexes récepteurs et molécules signales peuvent aussi être définies dans ce cas là
comme des facteurs de transcription car ils activent la transcription des gènes.
NB : Il existe des récepteurs nucléaires sur l'ADN et qui attendent leurs molécules signal. (Cas des
hormones thyroïdiennes).
F. Ligands / Agonistes / Antagonistes
Un ligand peut être :
 Agoniste : C'est une substance qui se lie à un récepteur spécifique en induisant son
activation
 Antagoniste (compétitif ou non compétitif) : C'est une substance qui se lie à un récepteur
sans provoquer son activation mais qui peut bloquer l'action d'un médiateur agoniste.
L'agoniste inverse est un antagoniste mais pour lequel on n'a pas trouvé le ligand naturel.
II. Récepteurs fixés à la surface cellulaire et transduction du signal
(hydrophile)
A. Différents types de récepteurs membranaires : 3 grandes classes
1. Récepteurs liés à une protéine G
On a un récepteur protéique avec une forme passive de la protéine G et des enzymes. C'est
l'ensemble de ces 3 molécules qui permettra la création du signal secondaire.
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2. Récepteurs à activité enzymatique propre ou couplés à une enzyme
Quand ce récepteur va avoir un ligand, son compartiment intracellulaire va être phosphorylé,
induisant des cascades de phosphorylation.
Exemples :
 Récepteur doué d'activité tyrosine kinase
 Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase (facteurs de croissance TGF β)
 Récepteur à activité guanylate cyclase (NO)
3. Récepteur canaux ou couplé à des canaux ioniques
Un ligand va se lier à un récepteur transmembranaire permettant l'ouverture du canal et
donc le passage d'ions à travers la membrane.
Ce sont des récepteurs très utiles lors de réponses nerveuses : L'acétylcholine associée au
récepteur va permettre le passage d'ion Na+ entraînant une dépolarisation membranaire qui va
induire un effet cellulaire (Exemple : contraction musculaire).
On a aussi des récepteurs qui vont lier une molécule signal entraînant l'ouverture d'un canal
auquel il est associé.
Exemple : Récepteur métabotropique au glutamate (Passage de Ca2+)
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B. Les récepteurs couplés à une protéine G (RCPG)
1. Structure des RCPG
La particularité de ce récepteur est qu'on a une protéine monomérique à 7 passages
transmembranaires. On a des domaines transmembranaires avec des boucles qui sont en contact
avec une protéine G qui est ancrée dans la membrane par une liaison covalente. Cette protéine G est
composée de 3 sous-unités.
Celle-ci sera liée avec une protéine ou un effecteur ce qui donnera un second messager.
2. Les protéines G voie de l'AMPc
Il existe deux types de protéines G :
 Les protéines Gs qui sont stimulatrice et activent l'AMPc
 Les protéines Gi qui sont inhibitrice et inhibent l'AMPc
La protéine G est liée via sa sous-unité α à du GDP. Elle est liée à une enzyme effectrice: l'adénylate
cyclase.
a. Protéines stimulatrices
Le ligand se lie au récepteur.
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Celui-ci change de conformation. Il a une affinité plus grande pour la
protéine G, s'associant à celle-ci via les domaines β et γ.
Ce rapprochement influence la sous-unité α. Le GDP va être
remplacé par du GTP.
Cette fixation va rapprocher la sous unité α de la protéine G
de l'adélynate cyclase, l'activant. L'adénylate cyclase va synthétiser
à partir de l'ATP de l'AMPc et du pyrophosphate (PPi).
Quand le ligand est dégradé, on a un une hydrolyse du GTP
en GDP, permettant de retourner à l'état inactif.
Il y a toujours une étape d’inactivation sinon la signalisation devient pathologique.
b. Protéines inhibitrices
Quand le ligand se lie au récepteur, on aura la même voie d'action sauf qu'on va inhiber au lieu
d'activer l'enzyme effectrice.
c. Synthèse et dégradation de l'AMPc
L'AMPc une fois synthétisée sera, elle aussi, dégradée par l'AMPc phosphodiestérase.
d. Effets cellulaires de l'AMPc
L'AMPc va activer une protéine kinase qui est AMPc-dépendante : la Protéine kinase A
(PKA). Cette PKA va aller phosphoryler les protéines.
La PKA est un tétramère avec
 2 sous-unités régulatrices qui fixent l'AMPc.
 2 sous-unités catalytiques qui phosphorylent.
Lors de la fixation d'AMPc, les sous-unités catalytiques sont libérées pour phosphoryler les protéines
entraînant une réaction biologique lente et rapide
Kevin CHEVALIER
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3. Protéines G et voie de la phospholipase C
La protéine G peut aussi être couplée à une autre enzyme : la phospholipase C. Néanmoins,
le mécanisme est le même mis à part que cette enzyme va produire de l'inositoltriphosphate (IP3) et
du diacylglycérol (DAG).
a. Action de la phospholipase C
Les phosphatidylinositols (phospholipides de la membrane) seront phosphorylés par des
kinases donnant des phosphatidylinositol 4,5 diphosphate.
La phospholipase C va couper ces molécules pour donner du diacylglycérol (DAG) et
l'inositol triphospate (IP3).
b. Conséquences cellulaires de la production d'IP3 et de DAG
Le DAG reste dans la membrane par contre l'IP3 va dans le cytoplasme.
Le DAG va aller à la rencontre de la protéine kinase C. En parallèle l'IP3 va aller sur des
canaux calciums au niveau du réticulum endoplasmique, les ouvrants. Le calcium se retrouve donc
dans le cytoplasme et va aller à la rencontre de la protéine kinase C pour l'activer complètement.
On aura donc la phosphorylation de protéines permettant une cascade de phosphorylation.
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Le calcium se fixe aussi à la calmoduline formant le complexe
Ca-calmoduline qui permet l'activation de plusieurs protéines
kinases changeant leur conformation et entraînant donc une cascade
de signalisations.
Exemples :

Activation de la phosphodiestérase qui dégrade l'AMPc en
AMP

Activation de la glycogène phosphorylase kinase qui stimule
la dégradation du glycogène.
Le Ca2+ a un effet direct sur la régulation de la prolifération,
de la différenciation de l'apoptose mais aussi sur les modifications du
cytosquelette.
C. Pathologies
1. Pathologies due aux protéines G
a. Le choléra
La protéine du choléra inhibe l'activité GTPasique d'une unité de la protéine G ce qui
provoque une augmentation de l'AMPc. Ceci provoque des diarrhées par inversion des transports
d'eau et de chlore.
b. La coqueluche
La protéine G inhibitrice ne se fixe pas au récepteur et provoque une augmentation de
l'AMPc dont la conséquence est une sécrétion massive de liquide responsable de toux.
c. Tumeurs diverses
Des mutations au niveau de la protéine G, entraînent des tumeurs comme celles de
l'hypophyse, de l'ovaire ou des corticosurrénales.
2. Pathologies dues aux récepteurs
On peut avoir des mutations qui vont activer des récepteurs mais aussi des mutations qui
peuvent entraîner une perte d'activité des récepteurs.
3. Transduction et traitement médical
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L'adrénaline au niveau des cellules cardiaques se fixe sur les récepteurs β1-adrénergique
entraînant une augmentation du rythme cardiaque.
Les β-bloquants sont des antagonistes qui vont ralentir le rythme cardiaque (traitement des
arythmies).
4. Hyperthyroïdie non auto-immune familiale : FNAH
a. Généralités
C'est une maladie autosomique dominante qui est retrouvée chez l'enfant et l'adulte. Les
mutations surviennent de préférence dans la partie transmembranaire.
On a une mutation du récepteur de la TSH (thyréostimuline hormone), sécrétée par la
glande pituitaire, entraînant une hyperthyroïdie avec un goitre diffus sans preuve d'une origine autoimmune.
Le traitement est une ablation chirurgicale.
b. Le récepteur de la TSH
C'est un récepteur couplé aux protéines G, localisé sur la face basale des thyrocytes. La TSH
a un rôle central dans l'homéostasie thyroïdienne.
c. Rôle physiologique de la TSH
Le RCPG au niveau de sa voie AMPc permet la croissance cellulaire et la sécrétion d'hormones.
La voie de synthèse de ces hormones est permise par le RCPG associé à la voie IP3 et DAG.
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d. Mutation activatrice du TSHR
On a une activité constitutive en l'absence de ligand. On a donc une activation de la voie
AMPc entraînant une hyperplasie de la thyroïde : un goitre.
L'activation de la voie des IP3 entraîne une augmentation de la synthèse des hormones
thyroïdiennes.
e. Mutations responsables de la FNAH
Ce sont des mutations ponctuelles qui consistent en la substitution d'un nucléotide qui
modifie la séquence peptidique à cause du remplacement d'un acide aminé. Tous les domaines de la
protéine peuvent être atteints.
f. Autres pathologies liées au TSHR
Ce sont des maladies endocriniennes auto-immunes.
III. Récepteurs à activité à tyrosine kinase (RTK)
A. Principe d'activation
Lors de la liaison du ligand sur son site de fixation, on va avoir
un rapprochement des deux sous-unités induisant un signal
intracellulaire.
Il y a plusieurs phosphorylations des tyrosines au niveau du
domaine intra-cytoplasmique. Ce récepteur s'autophosphoryle.
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B. Récepteur à activité tyrosine kinase
1. Fonctionnement
Au niveau du domaine extracellulaire on a une partie N-terminale qui va être modifiée
par des glycosylations permettant une bonne forme du site de reconnaissance du
ligand. Ce domaine est riche en cystéines.
Le domaine transmembranaire est composé d'hélice α composé de 22 à 25 acides
aminés.
Le domaine intra cellulaire correspond à la partie C-terminale de la protéine. C'est un
domaine à activité tyrosine kinase et donc riche en tyrosines.
2. Diversité des récepteurs
Il existe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase.
Au niveau du PDGFR on a des récepteurs ressemblant à ceux de l'immunoglobuline.
Contrairement aux autres récepteurs, le récepteur à l'insuline à deux sous-unités différentes : α et β.
3. Mise en évidence de l'autophosphorylation
C'est une méthode qui était utilisée sur des cellules qui répondent à l'EGF.
On a une boîte de culture dans laquelle on met des cellules. On a un phosphate radioactif (Na32). On
va activer les cellules grâce à l'EGF. S'il se fixe aux cellules, on a une autophosphorylation. Comme le
phosphate est radioactif, si les cellules fixent le phosphate elles seront radioactives.
On va lyser les cellules pour récupérer les protéines. On va mettre ces protéines sur un gel
d'électrophorèse puis on va regarder les protéines par autoradiographie (le film de radiographie se
noircira s'il y a une substance radioactive).
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On va utiliser deux anticorps : un anticorps anti–EGF et un anticorps anti-EGF traité. On a peu de
différence entre les cellules phosphorylées et non traitées.
On fait un ratio entre l'EGF non phosphorylé et phosphorylé. Ce rapport montre qu'en présence
d'EGF les protéines sont 3 fois plus phosphorylées.
4. Fonctionnement intracellulaire du récepteur à tyrosine kinase
On n'a pas de second messager à proprement parler mais des éléments d'ancrage.
On a le récepteur à tyrosine kinase qui a été phosphorylé. La protéine Ras entraîne un échange de
GDP en GTP. Entre cette protéine Ras et la protéine tyrosine kinase on a des adaptateurs.
On a un premier adaptateur : Grb-2 qui reconnaît les phosphates au niveau des récepteurs, au
travers d'un domaine SH2.
On a un autre élément d'ancrage, Sos qui va se fixer sur le domaine SH3 de Grb-2. Il reconnait une
série d'acides aminés particuliers riches en proline. Il s'associe avec Ras ce qui va faire que le facteur
Ras va s'activer entraînant un échange de GDP en GTP.
Plein d'enzymes vont arriver sur cette protéine Ras, notamment RAF qui vont activer toute une
cascade de signalisation (via des kinases), notamment la MAPKinase qui va phosphoryler des
protéines du cytosol mais aussi des facteurs de transcriptions pour activer certains gènes
(notamment, les gènes impliqués dans la division cellulaire).
Il y a toujours une protéine phosphatase qui va retirer le phosphate pour inactiver le mécanisme.
L'absence de réversion du phosphate est pathologique.
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C. Le récepteur à insuline
1. Généralités
C'est un récepteur particulier car il a des sous unités α et des sous unités β qui sont liées de façon
covalente entre elles.
Au niveau du domaine intra-cytoplasmique on a des tyrosines. Ce domaine présente une activité
tyrosine kinase.
L'insuline est une hormone hypoglycémiante. Le rôle de l'insuline est donc de permettre le stockage
du glucose apporté par l'alimentation. Le stockage a lieu sous forme de glycogène au niveau du foie
et des muscles et sous forme de triglycérides au niveau du tissu adipeux.
L'insuline se fixe, les tyrosines se phosphorylent.
L'activité tyrosine kinase va phosphoryler IRS1 qui va pouvoir être reconnu par GRB2 par son
domaine SH2.
Sos reconnaît le domaine SH3 de GRB2 et entraîne le changement d'un GDP par un GTP au niveau de
la protéine Ras.
2. Effet biologique de l'insuline
L'insuline favorise la pénétration du glucose dans la cellule via l'augmentation des transporteurs du
glucose (Glu-4 dans les adipocytes et cellules musculaires). Les transporteurs déjà présents seront
favorisés.
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Elle stimule la synthèse de glycogène via la glycogène-synthase qui, quand elle est phosphorylée est
inactive. Quand il va y avoir de l'insuline, une phosphatase va déphosphoryler la glycogènesynthase, l'activant. Le glycogène va pouvoir être synthétisé.
L'insuline a donc un effet positif sur la phosphatase. En même temps, elle a un effet inhibiteur sur la
glycogène-synthase kinase pour, là aussi, garder la glycogène-synthase active.
On a donc à partir d'un signal deux réponses avec 2 cibles différentes.
L'insuline à long terme a des effets mitogènes.
3. Insulino-résistance : le diabète de type II
Il est la conséquence d'un défaut dans la voie de signalisation de l'insuline entraînant une
hyperglycémie et une glycosurie.
Cette insulino-résistance est due à un vieillissement de l'organisme vis-à-vis du glucose ingérée de
l'insuline qui peut se traduire par une efficacité diminuée du récepteur activé. On a une
phosphorylation sur une sérine et sur une thréonine et non pas sur une tyrosine.
De plus, l'hyperglycémie est souvent associée à l'hyper insulinémie (l'organisme détecte une
hyperglycémie et sécrète donc beaucoup d'insuline) qui exacerbe la régulation négative du nombre
de récepteurs. Ceux-ci n'étant quasiment plus recyclés, il n'y aura plus de récepteurs, la cellule ne
répond plus à l'insuline.
Au niveau thérapeutique, on essaye de réduire la glycémie. Il existe des médicaments qui arrêtent le
déstockage du glycogène du foie. On a peu de médicaments qui agissent sur le récepteur
directement (régime alimentaire).
D. EGF-R : récepteur à l'EGF
1. Fonctionnement
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L'EGF se lie à son récepteur entraînant sa dimérisation. Celle-ci permet l'activation de GRB2 à EGFR
et l'association de SOS à GRB2. Cette association permet l'activation de la protéine Ras qui active
plusieurs MAPKinase, dont MEK, qui une fois phosphorylé active ERK 1 (ou 2) qui phosphoryle les
protéines du cytoplasme et du noyau.
 ERK est une MAPK (kinase) car elle phosphoryle les protéines du cytoplasme et du noyau.
 MEK est une MAPKK (kinase-kinase) car elle phosphoryle ERK
 Ras est une MAPKKK (Kinase-Kinase-Kinase) car elle phosphoryle MEK.
2. L'oncogène erb-B2
Au niveau du récepteur on a le remplacement d'une valine par un acide glutamique en position 664.
Cette mutation entraîne une dimérisation spontanée et permanente du récepteur et le
déclenchement de l'activité kinase.
La recherche de cet oncogène permet de voir si une tumeur est cancéreuse ou non. On utilise un
antigène anti-Erb2 permettant une coloration des cellules qui expriment Erb2 permettant de savoir
si la cellule est cancéreuse ou non. Cela permet aussi de voir le degré d'expression de cet oncogène.
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3. L'oncogène v-erb
On a une délétion entraînant une forme tronquée du récepteur. La délétion entraîne la dimérisation
spontanée et permanente du récepteur et donc le déclenchement de l'activité kinase.
La SHP1 est une phosphatase. Dans le cas de l'oncogène V-Erb, l'activité constitutive du récepteur
est due au fait qu'au niveau intra-cytoplasmique le domaine de liaison de la phosphatase n'existe
pas, elle n'a pas de point d'ancrage sur le récepteur. On n'a donc pas de déphosphorylation du
récepteur ce qui amplifie l'activité constitutive du récepteur.
4. Effet
Le fait d’activer les MAPKinases augmente la prolifération et l'angiogenèse. On a aussi l'inhibition
de l'apoptose.
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5. Cancer du sein
Au niveau de ce cancer, il existe une molécule qui est utilisée en clinique pour les patientes qui ont
un cancer du sein diagnostiqué avec Erb2. Ce traitement est utilisé en 2ème intention. C'est
l'herceptin qui est un anticorps monoclonal humanisé qui est injecté par voie intraveineuse. On va
avoir une inhibition d'ErbB-2 inhibant la prolifération et l'angiogenèse.
IV. Voies de signalisation des hormones hydrophobes : Les récepteurs
nucléaires
A. Généralités
Le ligand qui va être utilisé est une hormone lipophile (donc une molécule hydrophobe).
Le récepteur est une protéine intracellulaire cytoplasmique ou nucléaire
Le mode d'action se fait via un complexe hormono-récepteur, c'est le facteur de transcription.
La molécule hydrophobe traverse la membrane, elle est prise en charge par le récepteur protéique.
Le complexe récepteur-hormone va traverser le pore nucléaire et se lier sur l'ADN, sur une région
promotrice. Cette zone promotrice où il y a une interaction facteur/ADN se fixe sur une structure
spécifique, une structure en doigt de zinc.
B. Exemples
1. Exemples d'hormones hydrophobes
Les hormones sexuelles (œstradiol, la progestérone, la testostérone) et les hormones
surrénaliennes (aldostérone, cortisol) sont des hormones stéroïdiennes synthétisées à partir du
cholestérol.
On a aussi la calcitriol (vitamine D) et les hormones thyroïdiennes.
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2. Exemples de récepteurs nucléaires
On a : le récepteur aux œstrogènes (ER), aux progestérones (PR) aux glucocorticoïdes (GR), aux
hormones thyroïdiennes (TR) et à l'acide rétinoïde (RAR).
On a pour chaque récepteur une protéine qui présente plusieurs domaines :
 Le domaine de liaison à l'hormone (violet)
 Le domaine de liaison à l'ADN (jaune). C'est là où l'on a la structure en doigt de zinc.
 Les régions variables (bleu foncé) qui vont s'associer à d'autres protéines qui sont les coactivateurs ou les corépresseurs qui vont activer ou inhiber la transcription. Ces domaines
variables sont donc des domaines de régulation.
Les récepteurs de classe I (Exemple : récepteur stéroïdes) sont cytoplasmiques ou nucléaires. Ils
sont associés à une protéine (HSP) les rendant inactif. Ils ne se lient pas à l'ADN quand ils sont
inactifs. Ils forment des homodimères.
Les récepteurs de classe II (Exemple : VDR) sont nucléaires et non associés aux HSP. Ils se lient à
l'ADN. Leurs liaisons se font sous forme d'hétérodimère.
Les séquences d'ADN reconnues par les complexes hormones-récepteurs sont des séquences
consensus. Ce sont toujours les mêmes séquences
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C. Pathologies
1. Ostéoporose
a. Description
C'est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration de la
microarchitecture du tissu osseux.
Cette pathologie favorise les fragilités osseuses et augmente le risque de fractures.
Elle est fréquente chez la femme, due à l'absence d'œstrogène lors de la ménopause. L'œstrogène
ayant un rôle inhibiteur sur les ostéoclastes et activateur sur les ostéoblastes, on aura une
fragilisation osseuse.
Les traitements sont :
 L'administration de bisphophonate
 Un traitement hormonal de substitution
 Les SERMs Sélective Estogen Receptor Modulateur
b. Le traitement hormonal substitutif
L'œstrogène se présente sous forme orale (comprimé), cutanée (gel, patch) et nasal (pulvérisateur).
Les progestatifs seuls se présentent uniquement sous forme orale (comprimé).
Il existe des associations sous forme orale ou sous forme de patch.
Ils diminuent de 27% le risque de fracture non vertébral et de 33% le risque de fracture vertébrale.
Attention, cependant, si la patiente a des antécédents familiaux de cancers gynécologiques ou du
sein, on ne prescrira pas ces médicaments.
c. Les SERMs
Ils ont un rôle dans la prévention de la perte osseuse et du risque fracturaire mais présentent
d'autres risques.
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Mécanisme d'action des SERM
Il existe 3 types de SERM. Pour l'os, les SERM vont remplacer la déficience ostrogénique, ils vont
donc mimer l'œstrogène. Le tamoxifen va se fixer sur les récepteurs de l'œstrogène, les activant. On
aura recrutement de co-activateurs. On va donc mimer l'effet des œstradiols au niveau osseux.
Sur un autre tissu, il aura un effet antagoniste, on aura une dimérisation des récepteurs à
œstrogène mais qui vont recruter des corépresseurs. Ce mode d'action est utilisé dans le cancer du
sein. Il réduit l'action des récepteurs à œstrogènes qui sont liés au cancer du sein.
L'effet de ces SERM dépend donc du tissu.
2. Syndrome d'insensibilité complète aux androgènes
a. Description
On a ici le caryotype d'une fille XY. Ces patientes ont un développement mammaire normal, mais on
n'a pas de menstruation et une agénésie de l'utérus et des ovaires.
Pendant l'enfance on a une hernie inguinale avec un gonflement des lèvres avec la présence de
testicule chez un individu de phénotype féminin.
b. Mécanisme d'action des récepteurs aux androgènes
Dans ce syndrome, on va regarder le mécanisme d'action des récepteurs aux androgènes
Les protéines Hsp prennent en charge le récepteur des androgènes. Quand la testostérone arrive au
niveau de la cellule elle est métabolisée en di-hydroxytestostérone. Elle forme le complexe
récepteur-hormone qui va agir comme un facteur de transcription pour la spermatogenèse et
l'apparition des caractères sexuels.
Kevin CHEVALIER
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Au niveau du récepteur aux androgènes on a une mutation sur le domaine de liaison à l'ADN : le
domaine en doigt de zinc. On n'a pas de fixation des protéines sur l'ADN. On n'a donc pas de
développement du tractus génital masculin. On se retrouve donc avec un phénotype par défaut
féminin.
c. Prise en charge
On réalise une gonadectomie, un traitement hormonal pour amplifier la féminisation de l'individu et
une création d'un vagin fonctionnel.
La patiente sera suivie via une psychothérapie.
Kevin CHEVALIER
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