ASPECTS MOLECULAIRES DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL

BIOCHIMIE DES COMMUNICATIONS CELLULAIRES :
ASPECTS MOLECULAIRES DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL
ET PRINCIPALES VOIES DE SIGNALISATION CELLULAIRE
I. Principes généraux de la transmission
A. Généralités
Les cellules vont répondre à des signaux entraînant leur survie (métabolisme), leur division,
leur différenciation ou leur mort (apoptose).
Les signaux sont des molécules informationnelles. Ce sont des corps chimiques produits par
une cellule vivante pour transmettre un signal à une autre cellule qui reçoit ce signal par un
récepteur spécifique (hormone, facteur de croissance…)
Les récepteurs sont des protéines cellulaires ayant pour ligand une molécule
informationnelle provenant du milieu extracellulaire.
Il existe aussi des récepteurs nucléaires ou des récepteurs cytoplasmiques qui vont transloquer dans
le noyau.
Une cellule cible est une cellule pourvue d'un récepteur capable de traduire le signal d'une
molécule informationnelle. La spécificité du signal dépend de la cellule cible et de la molécule
informationnelle.
Néanmoins, un signal sur une cellule donnée n'aura pas le même effet sur une autre cellule.
Kevin CHEVALIER
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B. Mode de transmission
1. Transmission endocrine
Une cellule endocrine va sécréter une hormone qui va agir à distance sur une cellule cible.
Exemples : insuline, glucagon, adrénaline, FSH.
2. Transmission paracrine
Ce sont des transmissions dans des tissus mais de façon locale.
Exemples : Neuromédiateurs, cytokines pro-inflammatoires
3. Transmission autocrine
Une cellule va s'auto-activer en sécrétant des substances qui vont agir sur elle-même.
Une cellule cancéreuse a cette transmission. Une cellule cancéreuse se suffit à elle-même,
elle s’auto-active afin d’augmenter sa propre prolifération en sécrétant des facteurs de croissance.
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4. Transmission neuronale
Les neurotransmetteurs, au niveau de la terminaison de l'axone, se vident dans la fente
synaptique et sont reçus par la cellule cible.
5. Transmission dépendante du contact
a. Protéines transmembranaires
Le rapprochement d'une cellule émettrice porteuse d'une molécule transmembranaire va
pouvoir agir par contact sur une cellule cible qui porte aussi une protéine transmembranaire.
Exemple : Les lymphocytes
b. Gap junction
On a aussi les gap-junction qui sont des "tunnels" qui relient deux cytoplasmes de cellules
entre eux permettant l'échange de petites molécules et de signaux électriques.
L'intérêt de ces gap junctions est que la stimulation d'une des deux cellules va être transmise
automatiquement à l'autre cellule.
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C. Cascade de signalisation
La signalisation cellulaire transforme un élément extracellulaire en un signal intracellulaire.
On a un récepteur sur lequel se lie une molécule signal. Cette liaison entraîne un
changement de conformation du récepteur qui va entraîner la transduction du signal. Ceci va créer
un signal intracellulaire.
Ce signal intracellulaire va entraîner tout une chaîne de réactions enzymatiques, c'est-à-dire
des relais sous forme de cascades de phosphorylations.
Toutes ces phosphorylations ont pour but d'amplifier le signal.
Ces signaux vont diverger vers les différentes cibles. On peut avoir des réponses :
 Rapides : Régulation des voies métaboliques et modifications du cytosquelette. (de 30min à
5H)
 Lentes : Régulation de l'expression génique. (48h à 72h)
D. Transduction du signal
Cette transduction va être mise en place grâce à un second messager.
Un second messager est un corps chimique produit dans une cellule
cible lors de la fixation d'une hormone sur son récepteur et qui conduit le
signal à travers les compartiments de cette cellule.
La transduction du signal est donc la conversion d'un signal extracellulaire en un signal
intracellulaire à l'aide d'un second messager.
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D. Différents types de récepteurs
1. Récepteurs membranaires ou récepteurs cellulaires de surface
La particularité de ces récepteurs est qu'ils réagissent avec des molécules hydrophiles.
Ces récepteurs membranaires sont des protéines ancrées dans la membrane avec une partie
intracellulaire et une partie extracellulaire.
Les seconds messagers vont agir à l'intérieur de la cellule
Exemples :
Molécule signal
Adrénaline
Lieu de synthèse
Médullosurrénale
Prostaglandines
(PGE2)
Glucagon
Toutes les cellules
Effets biologiques
 Augmentation du pouls et de la tension
 Contraction muscles lisses
 Glycogénolyse (production du glucose à partir de glycogène)
Contraction des muscles lisses
Cellule α pancréas
Hyperglycémie
2. Récepteurs nucléaires
Ils interagissent avec des molécules signales hydrophobes.
Ces molécules signales hydrophobes sont transportées dans le sang par une protéine
porteuse (souvent l'albumine).
Quand elle arrive au niveau de la membrane plasmique, au vu de son caractère hydrophobe,
elle passe directement la membrane.
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Le récepteur protéique intracellulaire reconnait la molécule signal, formant un complexe. Ce
complexe traverse l'enveloppe nucléaire (translocation nucléaire). Ce complexe récepteur-signal va
agir directement sur l'ADN en se fixant sur des séquences particulières de celui-ci : les promoteurs
du gène.
Ces séquences sont situées en début de gène. Elles permettent d'exprimer ou non la
transcription du gène et donc la production de la protéine qui est en accord avec le gène.
Exemples : Hormones stéroïdiennes ou thyroïdiennes
Ces complexes récepteurs et molécules signales peuvent aussi être définies dans ce cas là
comme des facteurs de transcription car ils activent la transcription des gènes.
NB : Il existe des récepteurs nucléaires sur l'ADN et qui attendent leurs molécules signal. (Cas des
hormones thyroïdiennes).
F. Ligands / Agonistes / Antagonistes
Un ligand peut être :
 Agoniste : C'est une substance qui se lie à un récepteur spécifique en induisant son
activation
 Antagoniste (compétitif ou non compétitif) : C'est une substance qui se lie à un récepteur
sans provoquer son activation mais qui peut bloquer l'action d'un médiateur agoniste.
L'agoniste inverse est un antagoniste mais pour lequel on n'a pas trouvé le ligand naturel.
II. Récepteurs fixés à la surface cellulaire et transduction du signal
(hydrophile)
A. Différents types de récepteurs membranaires : 3 grandes classes
1. Récepteurs liés à une protéine G
On a un récepteur protéique avec une forme passive de la protéine G et des enzymes. C'est
l'ensemble de ces 3 molécules qui permettra la création du signal secondaire.
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2. Récepteurs à activité enzymatique propre ou couplés à une enzyme
Quand ce récepteur va avoir un ligand, son compartiment intracellulaire va être phosphorylé,
induisant des cascades de phosphorylation.
Exemples :
 Récepteur doué d'activité tyrosine kinase
 Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase (facteurs de croissance TGF β)
 Récepteur à activité guanylate cyclase (NO)
3. Récepteur canaux ou couplé à des canaux ioniques
Un ligand va se lier à un récepteur transmembranaire permettant l'ouverture du canal et
donc le passage d'ions à travers la membrane.
Ce sont des récepteurs très utiles lors de réponses nerveuses : L'acétylcholine associée au
récepteur va permettre le passage d'ion Na+ entraînant une dépolarisation membranaire qui va
induire un effet cellulaire (Exemple : contraction musculaire).
On a aussi des récepteurs qui vont lier une molécule signal entraînant l'ouverture d'un canal
auquel il est associé.
Exemple : Récepteur métabotropique au glutamate (Passage de Ca2+)
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B. Les récepteurs couplés à une protéine G (RCPG)
1. Structure des RCPG
La particularité de ce récepteur est qu'on a une protéine monomérique à 7 passages
transmembranaires. On a des domaines transmembranaires avec des boucles qui sont en contact
avec une protéine G qui est ancrée dans la membrane par une liaison covalente. Cette protéine G est
composée de 3 sous-unités.
Celle-ci sera liée avec une protéine ou un effecteur ce qui donnera un second messager.
2. Les protéines G voie de l'AMPc
Il existe deux types de protéines G :
 Les protéines Gs qui sont stimulatrice et activent l'AMPc
 Les protéines Gi qui sont inhibitrice et inhibent l'AMPc
La protéine G est liée via sa sous-unité α à du GDP. Elle est liée à une enzyme effectrice: l'adénylate
cyclase.
a. Protéines stimulatrices
Le ligand se lie au récepteur.
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Celui-ci change de conformation. Il a une affinité plus grande pour la
protéine G, s'associant à celle-ci via les domaines β et γ.
Ce rapprochement influence la sous-unité α. Le GDP va être
remplacé par du GTP.
Cette fixation va rapprocher la sous unité α de la protéine G
de l'adélynate cyclase, l'activant. L'adénylate cyclase va synthétiser
à partir de l'ATP de l'AMPc et du pyrophosphate (PPi).
Quand le ligand est dégradé, on a un une hydrolyse du GTP
en GDP, permettant de retourner à l'état inactif.
Il y a toujours une étape d’inactivation sinon la signalisation devient pathologique.
b. Protéines inhibitrices
Quand le ligand se lie au récepteur, on aura la même voie d'action sauf qu'on va inhiber au lieu
d'activer l'enzyme effectrice.
c. Synthèse et dégradation de l'AMPc
L'AMPc une fois synthétisée sera, elle aussi, dégradée par l'AMPc phosphodiestérase.
d. Effets cellulaires de l'AMPc
L'AMPc va activer une protéine kinase qui est AMPc-dépendante : la Protéine kinase A
(PKA). Cette PKA va aller phosphoryler les protéines.
La PKA est un tétramère avec
 2 sous-unités régulatrices qui fixent l'AMPc.
 2 sous-unités catalytiques qui phosphorylent.
Lors de la fixation d'AMPc, les sous-unités catalytiques sont libérées pour phosphoryler les protéines
entraînant une réaction biologique lente et rapide
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3. Protéines G et voie de la phospholipase C
La protéine G peut aussi être couplée à une autre enzyme : la phospholipase C. Néanmoins,
le mécanisme est le même mis à part que cette enzyme va produire de l'inositoltriphosphate (IP3) et
du diacylglycérol (DAG).
a. Action de la phospholipase C
Les phosphatidylinositols (phospholipides de la membrane) seront phosphorylés par des
kinases donnant des phosphatidylinositol 4,5 diphosphate.
La phospholipase C va couper ces molécules pour donner du diacylglycérol (DAG) et
l'inositol triphospate (IP3).
b. Conséquences cellulaires de la production d'IP3 et de DAG
Le DAG reste dans la membrane par contre l'IP3 va dans le cytoplasme.
Le DAG va aller à la rencontre de la protéine kinase C. En parallèle l'IP3 va aller sur des
canaux calciums au niveau du réticulum endoplasmique, les ouvrants. Le calcium se retrouve donc
dans le cytoplasme et va aller à la rencontre de la protéine kinase C pour l'activer complètement.
On aura donc la phosphorylation de protéines permettant une cascade de phosphorylation.
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Le calcium se fixe aussi à la calmoduline formant le complexe
Ca-calmoduline qui permet l'activation de plusieurs protéines
kinases changeant leur conformation et entraînant donc une cascade
de signalisations.
Exemples :

Activation de la phosphodiestérase qui dégrade l'AMPc en
AMP

Activation de la glycogène phosphorylase kinase qui stimule
la dégradation du glycogène.
Le Ca2+ a un effet direct sur la régulation de la prolifération,
de la différenciation de l'apoptose mais aussi sur les modification du
cytosquelette.
III. Pathologies
A. Pathologies due aux protéines G
1. Le choléra
La protéine du choléra inhibe l'activité GTPasique d'une unité de la protéine G ce qui
provoque une augmentation de l'AMPc. Ceci provoque des diarrhées par inversion des transports
d'eau et de chlore.
2. La coqueluche
La protéine G inhibitrice ne se fixe pas au récepteur et provoque une augmentation de
l'AMPc dont la conséquence est une sécrétion massive de liquide responsable de toux.
3. Tumeurs diverses
Des mutations au niveau de la protéine G, entraînent des tumeurs comme celles de
l'hypophyse, de l'ovaire ou des corticosurrénales.
B. Pathologies dues aux récepteurs
On peut avoir des mutations qui vont activer des récepteurs mais aussi des mutations qui
peuvent entraîner une perte d'activité des récepteurs.
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C. Transduction et traitement médical
L'adrénaline au niveau des cellules cardiaques se fixe sur les récepteurs β1-adrénergique
entraînant une augmentation du rythme cardiaque.
Les β-bloquants sont des antagonistes qui vont ralentir le rythme cardiaque (traitement des
arythmies).
D. Hyperthyroïdie non auto-immune familiale : FNAH
1. Généralités
C'est une maladie autosomique dominante qui est retrouvée chez l'enfant et l'adulte. Les
mutations surviennent de préférence dans la partie transmembranaire.
On a une mutation du récepteur de la TSH (thyréostimuline hormone), sécrétée par la
glande pituitaire, entraînant une hyperthyroïdie avec un goitre diffus sans preuve d'une origine autoimmune.
Le traitement est une ablation chirurgicale.
2. Le récepteur de la TSH
C'est un récepteur couplé aux protéines G, localisé sur la face basale des thyrocytes. La TSH
a un rôle central dans l'homéostasie thyroïdienne.
3. Rôle physiologique de la TSH
Le RCPG au niveau de sa voie AMPc permet la croissance cellulaire et la sécrétion d'hormones.
La voie de synthèse de ces hormones est permise par le RCPG associé à la voie IP3 et DAG.
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4. Mutation activatrice du TSHR
On a une activité constitutive en l'absence de ligand. On a donc une activation de la voie
AMPc entraînant une hyperplasie de la thyroïde : un goitre.
L'activation de la voie des IP3 entraîne une augmentation de la synthèse des hormones
thyroïdiennes.
5. Mutations responsables de la FNAH
Ce sont des mutations ponctuelles qui consistent en la substitution d'un nucléotide qui
modifie la séquence peptidique à cause du remplacement d'un acide aminé. Tous les domaines de la
protéine peuvent être atteints.
6. Autres pathologies liées au TSHR
Ce sont des maladies endocriniennes auto-immunes.
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