role des arthropodes dans les maladies a transmission vectorielle

ROLE DES ARTHROPODES DANS
LES MALADIES A TRANSMISSION VECTORIELLE
Nathalie Boulanger
Maître de Conférences en Parasitologie
Faculté de Pharmacie de Strasbourg
[email protected]
Février 2011
I. QUELQUES DEFINITIONS
1-NOTION D’ARTHROPODES
- invertébrés avec appendices articulés,
- exosquelette,
- mues successives: différents stades de développement,
-> importance de la classe des insectes (moustiques,
phlébotomes…) et de la classe des arachnides (ordre des
acariens: les tiques) dans les maladies à transmission
vectorielle
CLASSIFICATION DES
ARTHROPODES
LES CHELICERATES
Classe
Mérostomes
Classe
Arachnides
Ordre
Acariens
La tique
LES ANTENNATES
Classe
Myriapodes
Classe
Crustacés
Classe
Insectes
Le moustique
ARTHROPODES: quelques définitions
Embranchement des CHELICERATES
-> classe des Arachnides
-> ordre des Acariens: Ex: la tique
Larve : hexapode
Nymphe et adulte octopodes
Structure globuleuse
Embranchement des ANTENNATES
-> classe des Insectes: Ex: le moustique
3 parties: tête, thorax, abdomen
Ailes
3 paires de pattes
2- NOTION D’ARTHROPODEVECTEUR
-> transmission active de pathogènes
Arthropodes
Piqûre
hématophage
Pathogènes:
Virus, parasites, bactéries
Piqûre
hématophage
Hôte vertébré
Ex: moustique et paludisme, leishmaniose et phlébotome,
borréliose de Lyme et tique...
Anopheles
Aedes
Adultes et Larves d ’Ixodes spp.
Tique adulte
Larve de tique
3. NOTION D ’IMMUNITÉ INNÉE
Immunité naturelle:
existe chez les Plantes, chez les Invertébrés et les Vertébrés
réponse immédiate
réponse sans mémoire, à spécificité limitée
Ex:
- voie alterne du complément,
- cellules NK,
- peptides antimicrobiens (défensines et cathélicidines)
4. NOTION D ’IMMUNITÉ ACQUISE
Immunité acquise (adaptative, spécifique)
n’existe que chez les Vertébrés
réponse lente
réponse à mémoire
Ex: - les lymphocytes T CD4 et CD8
- les lymphocytes B et les anticorps
Interactions arthropode-pathogène-Hôte vertébré
dans les maladies à transmission vectorielle
Variations antigeniques
Immunité Innée
Immunité innée
Immunité adaptative
Pouvoir de virulence
de l’arthropode
Interface cutanée
II. HEMATOPHAGIE ET REPONSE
DE L’HOTE VERTEBRE:
1- BLESSURE:
Processus normal
-1. L’hémostase: vasoconstriction, activation
et dégranulation des plaquettes, coagulation
-2. Processus inflammatoire: érythème
(vasodilatation) , oedème
-3. La douleur
2- La piqûre d’arthropode
•1- Localisation des vaisseaux sanguins
« Probing time »
arthopode
•2- Lacération tissulaire et vasculaire
(adaptation des pièces piqueuses)
Hôte vertébré
3. Agrégation plaquettaire et vasoconstriction
Versus anticoagulant et vasodilatation
4. Hémostase et processus inflammatoire,
Sécrétion de bradykinine (détruite par une kinase)
et sensation de démangeaison
SALIVE:
composés pharmacologiques
- Anticoagulants: inhibiteurs de la thrombine,
Facteur Xa…
- Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire: NO,
prostaglandines, apyrase, molécules piégeant ATP…
- Vasodilatateurs: amines, prostaglandines, …
Réaction inflammatoire à la piqûre de phlébotome
Durée du repas sanguin: quelques minutes
D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982
Réaction inflammatoire à la piqûre de tique
Durée du repas sanguin: plusieurs jours
D’après Peters et Gilles, Atlas, 1982
Transmission vectorielle : deux modèles
Le phlébotome
La tique, Ixodes
- Insecte,
- Pathogènes contenus dans l’
intestin antérieur,
- Repas sanguin rapide:
-> quelques minutes,
- Transmission de pathogènes:
-> Leishmania spp.
-> Bartonella spp.
- Acarien,
- Pathogènes contenus dans les
glandes salivaires,
- Repas sanguin long:
-> plusieurs jours,
- Transmission de pathogènes:
-> Borrelia spp.
-> Ehrlichia spp.
-> Babesia spp.
-> Virus…
III. ROLE DU PHLEBOTOME DANS LA
TRANSMISSION DE LA
LEISHMANIOSE
Pouvoir immunomodulateur
du phlébotome
LES LEISHMANIOSES
Le vecteur
- Infection parasitaire transmise par un arthropode,
insecte hématophage: le phlébotome.
- Genre Phlebotomus dans l’Ancien Monde et genre
Lutzomia dans le Nouveau Monde.
- La piqûre est de type telmophage.
LES LEISHMANIOSES
Le parasite
C’est un protozoaire flagellé du genre Leishmania,
responsable de trois formes cliniques selon les espèces:
- leishmanioses cutanées: L. major et L. tropica,
- leishmanioses cutanéo-muqueuses: L. braziliensis,
L. guyanensis,
- leishmanioses viscérales: L. donovani et
L. infantum.
Formes amastigotes chez
l ’hôte vertébré
LES LEISHMANIOSES
Cycle développemental
Atteinte du système
phagocytaire mononucléé
LES LEISHMANIOSES
Répartition géographique
- 350 millions de personnes exposées (88 pays),
90 % des cas dans 5 pays: Inde, Bangladesh, le Brésil, le Kenya et
le Soudan
Epidémique
Endémique
Sporadique
LES LEISHMANIOSES
Les différentes formes cliniques
Cutanées
Viscérales
Cutanéo-muqueuses
LES LEISHMANIOSES:
situation actuelle
- problème de résistance aux dérivés de l ’antimoine
- sans traitement la leishmaniose viscérale est mortelle dans
30% des cas
- problème de co-infection SIDA-leishmaniose
Brésil
Soudan
LES LEISHMANIOSES:
Développementchez l’insecte
Homme et animaux
Formes amastigotes
Formes promastigotes
1
Phlebotomus spp. ou Lutzomia spp.
2
4
Glandes salivaires
3
Intestin
Développement du parasite chez l ’insecte: les parasites s’accumulent
au niveau de la valve stomodéale, pas dans les glandes salivaires.
LES LEISHMANIOSES:
Observations expérimentales
• L’infection expérimentale de souris à la seringue
nécessite l’injection de millions de parasites, L.
major
• L’insecte injecte moins d’une centaine de parasites
pour induire une infection.
-> des composants de la salive de l’insecte augmente
l’infectiosité des parasites
LA SALIVE DE PHLEBOTOME:
Interaction macrophages - Leishmania spp.
• 1- Augmentation du chimiotactisme et de la
phagocytose des macrophages
-> facilitation du passage intracellulaire des
parasites.
• 2- Inhibe la capacité des macrophages infectés par
L. major à présenter les antigènes parasitaires aux
cellules T.
Diminue l’expression de la NO synthase.
-> Suppression de l’activité leishmanicide des
macrophages.
LA SALIVE DE PHLEBOTOME
en résumé:
• module les réponses immunitaires de l’hôte
vertébré à l’infection leishmanienne.
-> favorise le développement de la réponse
Th2 qui aggrave la maladie (action sur IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10).
-> bloque le développement de la réponse
Th1 (action sur INF-γ et IL-12)
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DE
LA SALIVE DE PHLEBOTOME
Composants de la
salive
Source
Activités biologiques
nucléotidase
L. longipalpis
Vasodilatateur
Antiagrégant
plaquettaire
Hyaluronidase
L. longipalpis
Aide à la diffusion
des autres
substances de la
salive
LuLoAC
L. longipalpis
Anticoagulante
α-amylase
L. longipalpis
Digestion des sucres
LuLoRGD
L. longipalpis
Antiagrégant
plaquettaire
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE ET
IMMUNOMODULATRICE DE LA
SALIVE (suite)
Composants de la
salive
Source
Activités
biologiques
Activités immunomodulatrice
Adénosine
P. papatasi
L. longipalpis
Vasodilatateur
antiagrégant
plaquettaire
Augmente l’IL-10,
Inhibe l’IL-12,
l’INF-γγ, le TNF- α
et le NO
Adénosine
déaminase
P. papatasi
L. Longipalpis
Dégradation de
l’adénosine en
inosine
Produit l’inosine
inhibitrice de l’IL12, l’INF- γ,
γ le
TNF-α
α et le NO
1. EFFET DES LYSATS DE
GLANDES SALIVAIRES
Modèle: Leishmania-Lutzomia
Phlébotome du Nouveau monde
EXPERIENCES
• Modèle: Lutzomia longipalpis-Leishmania major
• Injection de parasites en présence et en absence de lysat
de glandes salivaires (Titus et Ribeiro, 1988)
– Le lysat augmente la taille de la lésion,
– Le lysat augmente le nombre de parasites
– > En fait, le lysat de glandes salivaires exacerbe
l’infection avec toutes les leishmanies testées (voir
tableau)
FACTEUR DE LA SALIVE DE PHLEBOTOME EN CAUSE:
LE MAXADILAN
- pouvoir vasodilatateur puissant,
- pouvoir de virulence important: quand co-injecté
avec des leishmanies
-> augmentation de la taille des lésions.
- peptide de 7 kDa (63 acides aminés), polymorphique
MAXADILAN ET
IMMUNOMODULATION
Maxadilan
IL-10, PGE2, IL-6
Leishmanies
INF-γγ
IL-10
NO
Macrophages
Leishmanies
PGE2
+
IL-6
+
IL-4
MAXADILAN ET RECEPTEUR
-> vasoconstriction et immunomodulation
Macrophages
Maxadilan
Leishmanies
Récepteur pour le PACAP:
Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide
-> neuropeptide, vasoactif et immunomodulateur (suppresseur de
l’activation des macrophages et favorise la réponse de type Th2).
2. EFFET DES LYSATS DE
GLANDES SALIVAIRES
Modèle: Leishmania-Phlebotomus
Phlébotome de l’Ancien monde
APYRASE
- pas d’homologue de maxadilan trouvé dans le genre Phlebotomus
- l’apyrase pourrait être la principale molécule vasodilatatrice,
Elle empêche l’agrégation plaquettaire.
Modèle: Phlebotomus papatasi- L. major
-> co-injection leishmanies + lysat de glandes salivaires
-> augmentation des lésions et du nombre de parasites.
Theodos et coll., 1991, Belkaid et coll., 1998, Mbow et coll., 1998
+
IL-4
-
INF- γ,
γ IL-12, NO.
Th2
Salive
Th1
DERNIERES DONNEES
- Rôle des neutrophiles dans l’infection
Peters et al. (2008) In vivo imaging reveals an essential role for neutrophils
in leishmaniasis transmitted by sand flies.
Science. 2008 Aug 15;321(5891):970-4.
- Essai vaccinal avec proteine de L. chagasi
Salive de phlébotome
Giunchetti et al. A killed Leishmania vaccine with sand fly saliva extract and
saponin adjuvant displays immunogenicity in dogs.Vaccine. 2008 Jan 30;
26(5):623-38.
-Identification de protéines de phlébotome importantes pour la
protection contre la leishmaniose chez le chien (réservoir)
Collin et al., Sand fly salivary proteins induce strong cellular immunity in a
natural reservoir of visceral leishmaniasis with adverse consequences for
Leishmania.PLoS Pathog. 2009 May;5(5):e1000441.
IV. ROLE DE LA TIQUE IXODES DANS
LA TRANSMISSION DE LA
BORRELIOSE DE LYME:
Pouvoir immunomodulateur
De la salive de tique
LA TIQUE IXODES SPP
Acarien hématophage: 4 paires de pattes chez l ’adulte et la
nymphe, 3 paires de pattes chez les larves
Vectrice de :
- Borrelia,
- Rickettsia,
- Anaplasma,
- Babesia.
- Encéphalite à tique
(virus)
CYCLE DE Ixodes ricinus
ADULTES
LARVE
,
Mue sur le sol
Mue sur le sol
NYMPHE
D’après Mehlhorn, Parasitology in focus-1988
LA PIQURE:
Action mécanique :hypostome et chélicères.
Hypostome
Pédipalpes
Peau
Cément
Chélicères
LES PIECES PIQUEUSES ET
SENSORIELLES
LA PIQURE: Action de la salive :
- formation du cément,
- anti-inflammatoire et anticoagulante,
- immunomodulatrice.
LA BORRÉLIOSE DE LYME
Infection bactérienne
Faune
domestique
Réservoir
sauvage
Borrelia spp.
Ixodes ricinus
HOMME
LES SIGNES CUTANÉS PRÉCOCES
l ’érythème migrant
érythème
annulaire non
prurigineux,
centré sur une
papule: caractère
extensif
notion de
morsure de
tique
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Phase chronique
- Rhumatologiques: arthrites,
- Neurologiques,
- Cutanées: acrodermatite atrophiante
-> manifestations en fonction de l’espèce de
Borrelia spp.
TRANSMISSION DES BORRELIA :
- Durée du repas: 3 à 10 jours.
- Passage à partir de la 12ème heure.
- Adultes et surtout nymphes sont les
plus infestés.
- Activité de mai à octobre.
-> Les Borrelia persistent plusieurs jours au point de
piqûre avant de se disséminer dans l’organisme.
Transmission de Borrelia et
inflammation cutanée
Borrelia
Intestin
Osp A
OspC
Glandes salivaires
Epiderme
Kératinocytes
Derme
Fibroblastes
Mastocytes
Vaisseau sanguin
Cellules Dendritiques
dermiques
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ
Hôte réfractaire: -> réponse immunitaire efficace de rejet
- réponse non spécifique: neutrophiles autour des pièces
piqueuses, libération d ’histamine par les basophiles et les
mastocytes.
- réponse spécifique: Lymphocytes T CD4+ Th1 avec
production d’INF-γγ et DTH, lymphocytes B et production
d’anticorps contre les protéines des glandes salivaires.
Au niveau de la tique:
- diminution du repas sanguin en temps et en quantité,
- baisse de fécondité,
- mortalité pour certaines tiques.
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ
Hôte sensible: -> réponse immunitaire insuffisante
- réponse non spécifique:
** absence de neutrophiles autour des pièces
piqueuses,
** inactivation du complément,
- réponse spécifique: Lymphocytes T et B « inactivés »
-> polarisation de la réponse vers Th2.
-> multiplication locale des Borrelia au point de piqûre et
dissémination au reste de l’organisme: passage à la phase chronique
RÉPONSE DE L’HÔTE VERTÉBRÉ:
« Saliva activated transmission »
Modèle: souris C3H infectées avec Borrelia afzelii, avec ou
sans extrait de glandes salivaires.
Pechova et coll., Folia parasitologica, 2002
-> bactériémie: présence plus importante de bactéries dans le sang,
la vessie et augmentation de la transmission chez les souris
infectées avec Borrelia et GS/ souris infectées avec Borrelia seules.
-> production de cytokines: réponse mixte Th1-Th2 dans ce modèle.
TIQUE
ET
IMMUNITE ADAPTATIVE
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE
Tique / Ixodes spp.
PEAU
SALIVE
de TIQUE
Cellules dendritiques
CD4+
Th1
IL-2
Travaux de Wikel et coll., 1978:
- les lymphocytes de souris infectées expérimentalement ont une faible réponse
in vitro aux mitogènes
-> les tiques ont un effet immunosuppresseur systémique
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Les cytokines
(1) Travaux de Zeidner et coll., 1997, Schoeler et coll., 1999:
Infestations avec des nymphes non infectées ou infectées:
Souris résistantes (BALB/c)
Souris sensibles (C3H/HeN)
CD4+
Th1
CD4+
Th2
+
IL-2, INFγγ
+
+
Mø
+
TNF-α
α
IL-4, IL-10
+
IL1-β
β
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
IL-2 binding protein et Salp15:
-> identification d’une protéine liant l’IL-2,
Travaux d’ Anguita et coll., Immunity, 2002
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+
par une action sur la production d ’IL-2 (répression
du flux calcique).
SALP15 chez l’hôte vertébré
2002: Anguita et coll., Immunity
Salp15:
- protéine de 15 kDa
- inhibe la prolifération de LT CD4+ naïfs
-> répression du Calcium par inhibition du flux
calcique déclenché par le TCR
- similarité avec TGFβ
β qui inhibe la production d’IL-2 et la
prolifération des LT.
- représente 0,1 % de protéines totales de la salive de tique
SALP15 chez la tique
2005: Ramamoorthi et coll., Nature
Salp15 et Borrelia:
- induite par la bactérie chez la tique (13x)
- se lie à OspC, antigène majeur de surface de Borrelia,
présent dans les glandes salivaires,
- RNAi bloquant salp15 diminue l’infectiosité des Borrelia
chez la souris
Un pathogène utilise une protéine d’arthropode pour
coloniser le mammifère qu’il infecte.
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Salp15 et CD4:
-> identification du récepteur CD4 sur les
lymphocytes pour Salp15
Travaux de Garg et coll., J. Immunol. 2006
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes CD4+
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Salp15 et cellules dendritiques
-> Salp15 se lie à une lectine de type C sur
les cellules dendritiques
Travaux de Hovius et coll., Plos Pathogens. 2008
-> inhibition de la production de cytokines
Proinflammatoires: IL-12p70, IL-6, TNF-α
α
TIQUE
et
IMMUNITE
Salp15
Fixation à
Osp C
(Ramamoorthi et al., 2005)
TIQUE
HÔTE
Protection de Borrelia
contre les
anticorps de l’hôte
(Ramamoorthi et al., 2005)
Inhibition des cytokines
par fixation aux cellules
dendritiques
(Hovius et al., 2008)
Inhibition de la voie
du complément
(Schuijt et al., 2008)
Inhibition des cellules
T CD4+
(Juncadella et al., 2007)
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Iris = Ixodes ricinus immunosuppressor
-> identification d’une protéine liant l’IL-2,
43 kDa protein
Leboulle et coll., JBC, 2002
-> inhibition de l ’activation des lymphocytes T CD4+ et
des macrophages
-> réponse de type Th2 avec inhibition de la production
d’INF-γγ et de cytokines pro-inflammatoires/IL-6 et TNF-α
α.
Les cytokines IL-10 et IL-5 sont non affectées.
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Iris = Ixodes ricinus immunosuppressor
-> Essai vaccinal sur animaux (souris, lapin)
Prevot et coll., Vaccine, 2007
-> Iris = inhibiteur de l’élastase impliquée dans l’hémostase et
l’inflammation.
Action sur la réponse de l’hôte.
-> baisse de la prise de repas sanguin,
-> augmentation de la mortalité des femelles
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
La prostaglandine PGE2 de tique
Travaux de Ribeiro et coll., 1985, Ramachandra et coll., 1992,
Inokuma et coll., 1994:
- PGE2 a des effets immunosuppresseurs connus, dont l’immunosuppression des LT et LB, des macrophages.
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
effet de PGE2:
-> rôle possible immunosuppresseur car en forte
concentration dans la salive de tique
-> PGE2 = effet vasodilatateur
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE:
Salp25D, antioxydante
-> identification d’une protéine antioxydante,
Salivary gland protein de 25 kDa = Salp25D
Travaux de: Das et coll., J. Infectious Diseases , 2001
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE
(Ixodes ): molécules anticoagulantes
NOM
ACTIVITE
Salp14
Factor Xa inhibiteur
Narasimhan et coll., PNAS 2004
Ixolaris
Tissue factor pathway inhibitor
Francischetti et coll., Blood 2002
Penthalaris
Tissue factor pathway inhibitor
Francischetti et coll., Thromb Haemost
2002
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE
(Ixodes): molecules immunosuppressives (1)
NOM
ISAC, 9 kDa, Salp 20
ACTIVITE
Anticomplement (C3 convertase)
(Valenzuela et coll., JBC 2000)
Salp 20
Anticomplement (C3 convertase)
(Tyson et coll., Insect Mol Biol 2007)
Salp15
Inhibiteurs cellules T, action sur les
cellules dendritiques (cf avant)
IL-2 binding protein
Iris
Inhibiteurs cellules T
(Gillespie et coll., J Immunol, 2001)
Inhibiteurs cellules T
(Leboulle et coll., JBC, 2002; Prevot et
coll., Vaccine, 2007)
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
MOLECULES DE SALIVE DE TIQUE
(Ixodes): molecules immunosuppressives (2)
NOM
ACTIVITE
Sialostatin L
Inhibiteurs cellules T (Inhibiteur de la
cathepsine
(Kotsyfakis et coll., JBC, 2006)
B cell inhibitory protein
Inhibition des Lymphocytes B
(Hannier et coll., Immunology, 2004)
D’après Hovius et coll., Plos Medicine, 2008
TIQUE ET IMMUNITE ADAPTATIVE
Tique / Ixodes spp.
PEAU
SALIVE
de TIQUE
Cellules dendritiques
IL-2
CD4+
Th
+
CD8+
Tc
?
Cellules
B
-
CD4+
Th2
CD4+
Th1
+
-
IL-4, IL-10
IL-2, INFγγ
-
-
Anticorps
Mø
-
IL-1β
β
-
NO
TNF-α
α
TIQUE
ET
IMMUNITE INNEE
TIQUE ET IMMUNITE INNEE
Tique / Ixodes spp.
PEAU
Th1
INF-γγ
SALIVE
de TIQUE
NK
-
Travaux de Kubes et coll., Immunology, 1994
Diminution in vitro de l’activité NK sur des
cellules tumorales.
Voie alterne
du complément
Travaux de Valenzuela et coll., JBC, 2000
Blocage de la voie alterne du complément.
Neutrophiles
Travaux de Ribeiro et coll., Exp. Parasitol, 2000
Blocage de la migration des neutrophiles.
Tique / Ixodes spp.
PEAU
IMMUNITE
INNEE
-?
-
TLRs
Toll Like Receptors Cytokines / IL-1
Peptides
antimicrobiens
Cellules
Langerhans
KERATINOCYTES
FIBROBLASTES
-?
CD8+
Tc
?
+
Voie alterne
du complément
NK
Maturation
Cellules dendritiques
Voie classique
du complément
Cellules
B
-
CD4+
Th2
CD4+
Th1
+
-
IL-4, IL-10
Neutrophiles
IL-2
CD4+
Th
IMMUNITE
ADAPTATIVE
- -
SALIVE
de TIQUE
IL-2, INFγγ
Anticorps
-
TNF-α
α
Mø
EN RESUME: la salive de tique
est responsable…
• Activités anticoagulantes
• Activités immunosuppressives:
–
–
–
–
–
Inhibition de la cascade du complément,
Altération de l’activité NK,
Réduction des anticorps circulants,
Réduction de la production de cytokines,
Inhibition de la prolifération lymphocytaire T
RECHERCHE ACTUELLE:
Immunité innée, interface cutanée et peptides
antimicrobiens
TIQUE ET IMMUNITE INNEE
Tique / Ixodes spp.
PEAU
-
SALIVE
de TIQUE
TLRs
Toll Like Receptors
-?
Cytokines / IL-1
Peptides
antimicrobiens
KERATINOCYTES
FIBROBLASTES
-
Cellules
Langerhans
-?
Maturation
Cellules dendritiques
NK
Neutrophiles
Voie alterne
du complément
Tique/ Ixodes spp.
PEAU
Immunité innée
Borrelia spp.
?
Toll Like Receptors ou
Intégrines
+
Salive de tique
Osp:
Outer Surface
Protein
KERATINOCYTES
Fibroblastes
?
-
Cellule dendritique
Immature
-
Défensines,
Cathélicidine,
Autres…
Cellule dendritique
mature
Immunité adaptative
Mastocytes
HUMAN β-DEFENSIN
2
β
Structure tridimensionnelle
de HBD-2
Séquence peptidique de quelques défensines animales
LES DEFENSINES
- Petite molécule cationique, d ’environ 4 kDa, contenant 6 cystéines
impliquées dans trois ponts disulfures caractéristiques.
- Selon l’espacement entre les cystéines et l ’alignement des ponts
Disulfures, on distingue:
α-défensines, β-défensines et les θ-défensines.
LES CATHELICIDINES
- Peptide signal et pro-région conservés, partie variable dans
la partie C-terminale.
- retrouvée dans la peau, dans les neutrophiles.
NOTION D’ALARMINS ET « DAMPS »
-DAMPs: Danger Associated Molecular Signals
Alarmins: chemokines et peptides antimicrobiens
- Oppenheim JJ, Tewary P, de la Rosa G, Yang D.
Alarmins initiate host defense.Adv Exp Med Biol. 2007;601:185-94
-Gallo RL. Sounding the alarm: multiple functions of host defense peptides.
J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):5-6
1. Injury
2.Pathogens
EPIDERMIS
Keratinocytes
Langerhans cells
DAMPs
Mast cells
Fibroblasts
. .......
DERMIS
IL-8,MCP-1
TNF-α
α
CCR6, FRP1
TLRs
Dendritic cells
T cells
Blood vessel
β-Defensins
Cathelicidin, RNAse7
psoriacin
Borrelia
.
.. .. ..
Integrins
.
.
. ......
Neutrophils
Adapted from Pivarcsi et al., Curent Immunol reviews, 2005
DERNIERES DONNEES
-Deconstructing tick saliva: non-protein molecules with potent
immunomodulatory properties. Oliveira CJ, Sá-Nunes A, Francischetti IM,
Carregaro V, Anatriello E, Silva JS, de Miranda Santos IK, Ribeiro JM,
Ferreira BR. J Biol Chem. 2011 Jan 26.
- Antialarmin Effect of Tick Saliva during the Transmission of Lyme Disease.
Marchal C, Schramm F, Kern A, Luft BJ, Yang X, Schuijt T, Hovius J,
Jaulhac B, Boulanger N. Infect Immun. 2011 Feb;79(2):774-85.
-Tick histamine release factor is critical for Ixodes scapularis engorgement
and transmission of the lyme disease agent. Dai J, Narasimhan S, Zhang L,
Liu L, Wang P, Fikrig E. PLoS Pathog. 2010 Nov 24;6(11):e1001205.
-Lyme borreliosis vaccination: the facts, the challenge, the future. Schuijt TJ,
Hovius JW, van der Poll T, van Dam AP, Fikrig E. Trends Parasitol. 2011
Jan;27(1):40-7.
CONCLUSIONS
- Les arthropodes ne sont pas de simples seringues injectant des
pathogènes.
- Des facteurs immunomodulateurs sont présents dans la salive de
tous les arthropodes.
-> rôle essentiel des arthropodes dans les
maladies à transmission vectorielle.
CONCLUSIONS
- Co-évolution des arthropodes, de l’hôte et des pathogènes transmis.
- Cette évolution pourrait être en partie guidée par les facteurs
immunosuppressifs de la salive de tique.
-> survie des arthropodes plus facile grâce à ces facteurs
immunomodulateurs (prise du repas sanguin, reproduction)
-> pathogènes plus infectieux et propagation facilitée
PERSPECTIVES: les Vaccins
(1) Spécifique
- vaccination des hôtes vertébrés contre les composants de la salive
ou de l’intestin des arthropodes (Nuttall P et coll., Parasite Immunology 2006)
Ex: vaccin commercialisé avec protéines de l’intestin en 1994:
Boophilus microplus (tique des bovins).
- mise au point de vaccin combinant des protéines des pathogènes et
des protéines de salive.
-> Vaccin actif contre plusieurs maladies à la fois
Essais préliminaires:
- phlébotome-salive: diminution de la charge parasitaire et de la
taille des lésions.
- tique-salive: diminution de la transmission des Borrelia.
- moustique-salive: diminution de la transmission Plasmodium
PERSPECTIVES: les Vaccins
(2) Pan-arthropod
- La cible: épitopes présents chez tous les
arthropodes: N- et O-glycanes.
Ces sucres sont très conservés chez les arthropodes
et très différents de ceux trouvés chez les vertébrés.
PERSPECTIVES: la pharmacologie
(3) Molécules antiinflammatoires
- Brevet pour une molécule de la salive de tique
ayant des propriétés immunosuppressives ou
antiinflammatoires. (Société EVOLUTEC - Nuttall et coll., Nature 2006)
Ex: molécules liant l’histamine