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2. La dominance négative
Le produit de l'allèle normal (la protéine ou ARN) interfère avec d'autres produits (protéines ou
ARN) de :
- l'allèle normal
- d'autres locus
Par exemple, une mutation faux-sens est responsable d'un allèle morbide fabriquant une protéine
anormale qui interagit avec la protéine normale codée par l'allèle homologue normal (ou par un
autre locus) : on parle d'interaction au niveau de l'échafaudage moléculaire. C'est le cas, par
exemple de la chorée de Huntington
Un allèle muté suffit
3. L'effet gain de fonction
Normalement, l'action du produit du gène (par exemple sa protéine) est régulée par différents
facteurs. Cette protéine n'agit pas n'importe quand, n'importe comment.
Dans l'effet gain de fonction, il y a une activation constante
La protéine va en quelque sorte "s'auto-exciter" sans que les facteurs de régulation
n'interviennent. Souvent, ce sont des mutations faux-sens qui changent la conformation du
produit.
II. La récessivité allélique = effet perte de fonction
Une mutation perte de sens = non sens, conduit à l'absence d'action du produit de l'allèle anormal.
Mais attention, la pathologie ne s'exprimera que lorsqu'une mutation touche les 2 allèles :
- Soit les deux allèles portent la même mutation : il s'agit donc d'une homozygotie, c'est
pourquoi l'allèle est dit "récessif" et que cet effet diffère de l'haploinsuffissance
- Soit les deux allèles sont morbides mais portent une mutation différente : on parle alors
dhétérozygotie composite. Cela se rencontre souvent dans les mécanismes de "perte
d'hétérozygotie".
Cette notion n'est pas à confondre avec l'haploinsuffisance car il n'y a pas de dosge génique. En
cas d'effet perte de fonction, il n'y a pas du tout de protéine produite.
L'effet perte de fonction est lié à celui de la récessivité car une seule copie de l'allèle normal
permet d'éviter la perte de fonction.
Effet perte de fonction lié à l'homozygotie :
Quand on a les 2 allèles mutés en présence, il y a un effet perte de fonction
Par exemple, pour avoir la mucoviscidose, il faut être homozygote à l'allèle anormal du gène CFTR
Effet perte de fonction lié à une perte d'hétérozygotie :
L'hétérozygote n'est pas malade, mais s'il y a :
- Une mutation non sens sur l'allèle normal, avec apparition d'un codon stop et arrêt de la
synthèse de la protéine
- Une délétion partielle
Il peut y avoir perte d'hétérozygotie et, avec 2 copies désormais malades, perte de fonction.