Résumé de notions de génétique - aup1perdu.nancy
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Résumé de notions de génétique Les mécanismes de dominance et de récessivité allélique Pour les gènes situés sur les autosomes, un couple d'allèles participe à l'expression du phénotype pour les caractères monogéniques. Il faut se détacher des notions globales de dominance et de récessivité vues au lycée pour essayer de comprendre les mécanimes sur le plan moléculaire La disomie bi-parentale est le fait qu'il existe deux formes homologues pour chaque locus autosomique Le jeu relatif des allèles va régler le phénotype, les caractères monogéniques (caractères dont l'expression phénotypique est liée à un seul locus génique) I. La dominance allélique : Elle peut s'exercer par : - L'haploinsuffisance - La dominance négative - L'effet gain de fonction 1. L'Haploinsuffisance Un seul des deux allèles est délété ou non exprimé, mais le problème est que l'expression d'un seul allèle est incompatible avec une action normale du gène. Par exemple, une mutation non-sens (c'est-à-dire une mutation entraînant l'apparition précoce d'un codon STOP dans la succession des nucléotides avec décalage du cadre de lecture) se traduit par l'expression d'un seul allèle : la moitié des allèles est donc exprimée; Or, un seul allèle ne suffit pas à abrique suffisamment la protéine correspondante. Ce mécanisme fait appel à la notion de dosage génique (= détermination du nombre de copies d'un gène) Ainsi, le fait qu'il n'y ait qu'une seule copie du gène chez les hétérozygotes ou aucune chez les homozygotes conduira à une pathologie… - - Il manque l'expression d'une forme allélique d'un gène Si l'une des deux copies du gène est inactive, la moitié seulement du produit attendu du gène sera présente dans la cellule. Si cela provoque une maladie, on parle d'HaploI Il y a alors une situation pathologique due à la présence d'une seule copie d'un gène là où il devrait y en avoir deux Il y a un effet de dosage génique : la présence d'un seul allèle ne permet pas de compenser l'absence de l'autre. L'HI peut être le résultat d'une micro délétion. Dans le syndrome de digeorge, il s'agit d'une délétion en 22q11. La micro délétion laisse une zone de monosomie partielle où un seul allèle est exprimé, qui ne suffit pas à avoir un fonctionnement normal du gène. http://aup1perdu.nancy.free.fr/ par JR 1 2. La dominance négative Le produit de l'allèle normal (la protéine ou ARN) interfère avec d'autres produits (protéines ou ARN) de : - l'allèle normal - d'autres locus Par exemple, une mutation faux-sens est responsable d'un allèle morbide fabriquant une protéine anormale qui interagit avec la protéine normale codée par l'allèle homologue normal (ou par un autre locus) : on parle d'interaction au niveau de l'échafaudage moléculaire. C'est le cas, par exemple de la chorée de Huntington Un allèle muté suffit 3. L'effet gain de fonction Normalement, l'action du produit du gène (par exemple sa protéine) est régulée par différents facteurs. Cette protéine n'agit pas n'importe quand, n'importe comment. Dans l'effet gain de fonction, il y a une activation constante La protéine va en quelque sorte "s'auto-exciter" sans que les facteurs de régulation n'interviennent. Souvent, ce sont des mutations faux-sens qui changent la conformation du produit. II. La récessivité allélique = effet perte de fonction Une mutation perte de sens = non sens, conduit à l'absence d'action du produit de l'allèle anormal. Mais attention, la pathologie ne s'exprimera que lorsqu'une mutation touche les 2 allèles : - Soit les deux allèles portent la même mutation : il s'agit donc d'une homozygotie, c'est pourquoi l'allèle est dit "récessif" et que cet effet diffère de l'haploinsuffissance Soit les deux allèles sont morbides mais portent une mutation différente : on parle alors dhétérozygotie composite. Cela se rencontre souvent dans les mécanismes de "perte d'hétérozygotie". Cette notion n'est pas à confondre avec l'haploinsuffisance car il n'y a pas de dosge génique. En cas d'effet perte de fonction, il n'y a pas du tout de protéine produite. L'effet perte de fonction est lié à celui de la récessivité car une seule copie de l'allèle normal permet d'éviter la perte de fonction. Effet perte de fonction lié à l'homozygotie : Quand on a les 2 allèles mutés en présence, il y a un effet perte de fonction Par exemple, pour avoir la mucoviscidose, il faut être homozygote à l'allèle anormal du gène CFTR Effet perte de fonction lié à une perte d'hétérozygotie : L'hétérozygote n'est pas malade, mais s'il y a : - Une mutation non sens sur l'allèle normal, avec apparition d'un codon stop et arrêt de la synthèse de la protéine - Une délétion partielle Il peut y avoir perte d'hétérozygotie et, avec 2 copies désormais malades, perte de fonction. http://aup1perdu.nancy.free.fr/ par JR 2 Ce mécanisme peut permettre d'exprimer l'oncogenèse et la tumorogenèse. III. L'effet d'empreinte parentale Il existe une asymétrie d'expression des allèles. En effet, certains gènes sont actifs ou bien inactifs en fonction de leur origine gamétique paternelle ou maternelle. C'est une exception aux lois de Mendel. Reprogrammation de l'empreinte En prenant pour exemple le fait qu'un gène méthylé chez la mère ne s'exprime pas, il est soumis à l'empreinte maternelle et donc seul le gène paternel s'exprime. C'est à ce niveau que peuvent apparaître les défauts de métylations. Dans les gonades, il y a un mécanisme d'effacement et réapposition de l'empreinte pour s'adapter au sexe de l'individu. Un homme doit en effet transmettre à ses enfants des gènes à empreinte paternelle. Il doit pour cela effacer l'empreinte maternelle héritée de sa mère et réapposer une empreinte parternelle. Defaut de reprogrammation de l'empreinte Dans ce cas, on voit l'apparition d'une maladie quand il y a transmission d'une empreinte maternelle par un homme, alors qu'il aurait dû transmettre une empreinte paternelle. On peut remarquer que quand il y a empreinte MATERNELLE, s'il y a une pathologie due à une anomalie de l'empreinte qui apparaît, elle sera transmise par le PERE IV. L'effet d'anticipation Il se caractérise par une accentuation du phénotype au cours des générations. Il est lié aux phénomènes de mutations dynamique ou instables. C'est le cas de la chorée de Huntington. Inactivation du chromosome X chez la femme - individu homogamétique = femme XX individu hétérogamétique = homme XY Le fait que les hommes n'aient qu'un chromosome X alors que les femmes en ont deux, nécessite une compensation de dosage pour rétablir l'équilibre. Dans l'espèce humaine, cette compensation se fait grâce à l'inactivation de l'un des chromosomes X de la femme. Il faut savoir que cette inactivation modifie la règle de dominance/récessivité pour certains caractères portés par l'X. http://aup1perdu.nancy.free.fr/ par JR 3 QCM DU PR LEHEUP 1. L'effet de récessivité autosomique d'un couple d'allèles peut être associé (2004/2005) A. à un effet de dosage génique B. à une microdélétion des deux allèles C. à une mutation non sens des deux allèles D. à l'association d'une mutation faux sens d'unallèle et d'une délétion de l'autre allèle E. à une alternation de la maturation des ARNm transcrits des deux allèles 2. L'inactivation du chromosome X ( 2002/2003 ) A. Un avantage sélectif peut progressivement modifier le profil d'inactivation au niveau tissulaire B. Une altération de la structure de l'un des deux chromosomes X peut-être associée à une inactivation sélective C. Une inactivation sélective du chromosome X peut être associée à une expression féminine complète d'une myopathie de duchenne D. L'expression féminine complète d'un allèle dominant lié au chromosome X est habituellement plus sévère que l'expression masculine E. La sévérité de l'expression féminine d'un allèle dominant lié au chromosome X peut être fonction du profil d'inactivation. Reponses 2. A B C E D. L'expression féminine d'un allèle dominant lié au chromosome X est habituellement moins sévère que l'expression masculine http://aup1perdu.nancy.free.fr/ par JR 4
