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Tous les chemins mènent au Pôle
la perception de l’espace par les cellules
Comment se repérer dans l’espace sans mains pour toucher, sans yeux pour voir ? C’est le problème auquel sont confrontées nos cellules, lorsqu’elles doivent s’organiser, se déplacer ou se déformer pour remplir leurs fonctions. Une véritable boussole interne joue ce rôle fondamental ;
lorsqu’elle perd le nord, la cellule acquiert des caractéristiques cancéreuses. Aussi, la compréhension des mécanismes moléculaires régissant cette boussole ouvrira la voie à de nouvelles thérapies contre le cancer. Explorons un versant exaltant de la recherche actuelle.
Une boussole ? Mais pour quoi faire ?
Afin d’assurer la cohérence des organes multicellulaires, les
cellules doivent respecter une certaine organisation. Par exemple les cellules des couches d’épithélium qui
recouvrent les organes possèdent un haut et un
bas, de forme et composition différentes. Elles
sont dites polarisées ; cette polarité unifie leur
sens de croissance, régule leur adhérence et assure l’intégrité du
tissu. Sans elle, c’est l’anarchie: les cellules se multiplient dans
tous les sens, s’enchevêtrent, sortent de l’épithélium... ce qui
contribue à la formation et à la propagation des carcinomes.
La polarité est aussi cruciale lors de la division cellulaire
(mitose). La boussole organise alors l’intérieur de la
cellule, afin que chaque cellule fille hérite d’une copie
identique du patrimoine génétique, ainsi conservé. Si la
cellule perd le nord ? Alors des bouts de chromosomes
peuvent se perdre en chemin ; il en résulte des cellules
génétiquement anormales, potentiellement cancéreuses.
Dévoiler les mystères de la boussole cellulaire est donc primordial à la recherche en cancérologie.
Cdc42, architecte de la polarité
La plupart des cellules ont un squelette dynamique, sans cesse
assemblé et démantelé pour leur permettre de changer de forme.
Mais qui construit ce cytosquelette* ? Des études ont montré
qu’une protéine*, nommée Cdc42 pour Cell division control
protein 42, est impliquée dans la majorité des processus demandant un changement de forme de la cellule.
Selon la tâche à accomplir, l’architecte Cdc42 se place en un point
précis de la cellule, entraînant dans son sillage d’autres protéines
« ouvrières » qui vont façonner le squelette.
La mitose par exemple est initiée par l’accumulation de Cdc42
sur une région étroite de la surface cellulaire1. Les transformations qui suivent se font le long d’un axe principal dirigé vers ce
pôle. On comprend alors pourquoi certaines protéines, qui dopent
l’activité de Cdc42 et ainsi a priori la division, favorisent la cancérisation. Faut il bannir Cdc42 des cellules ? Bien au contraire !
Souvenez vous: sans elle, pas de polarité… et une montagne de
soucis. La cellule doit cependant contrôler finement l’activité de
Cdc42 pour maîtriser sa boussole. Ni trop ni trop peu, mais un
juste milieu… Il en va de même pour les chercheurs, mis au défi
de réaliser des études quantitatives pour comprendre la polarité.
Les levures au secours
de la recherche
Les bactéries
aussi !
Dans cette optique, l’équipe de D. Certaines souches peuvent
McCusker, soutenue par l’ARC, a fabriquer des protéines
d’autres organismes
à
adopté une approche interdisciplinaire partir
du fragm
d’ADN
couplant génétique, microscopie haute correspondant. ent
Les biolorésolution, et simulations. Son but ? gistes économisent ainsi
Expliquer quantitativement comment de longues et coûteuses
synthèses de protéines !
une cellule crée et stabilise son pôle en
dépit de l’agitation moléculaire qui
règne en son sein. Son outil ? La levure bourgeonnante. Version archaïque, simplifiée de nos propres cellules, elle partage
avec elles de nombreux processus, conservés par l’évolution.
2. Créer un pôle : une affaire de recyclage
Les protéines qui s’échappent du pôle
(flèches noires) sont interceptées par les
vésicules d’endocytose, ramenées au cœur de
la cellule, d’où elle peuvent être redéposées
au pôle par exocytose.
1. Le trafic vésiculaire améliore la précision de la boussole :
Etat initial
non polarisé
A B
Etat final
polarisé
i)
5-10 minutes
Structure du pôle en …
l’absence de trafic
présence de trafic
La phase de polarisation voit les vésicules d’exocytose* (bleu) se
concentrer sur une zone étroite de la surface, formant ainsi le pôle
en quelques minutes (état final). Curieusement, l’endocytose*
(rouge) se concentre aussi au pôle. Les prédictions du modèle (i)
sont vérifiées expérimentalement (ii). Que gagne la cellule dans
cette bataille entre processus antagonistes ?
Concentration en Cdc42 :
ii)
Bourgeonnement
Cette levure se divise asymétriquement (Fig. 1A): la cellule fille
bourgeonne depuis le pôle, nourrie par des vésicules d’exocytose* circulant le long de câbles d’actine. Pourquoi ce dépôt de
matière se limite t’il au pôle ? Dans une cellule non polarisée, il
est réparti sur toute la surface. Mais l’accumulation de Cdc42
stimule la croissance des câbles, attirant ainsi les vésicules et
leur chargement vers le pôle. Par quel mécanisme Cdc42 échappe t’elle à l’agitation cellulaire pour se concentrer sur un seul
site ? McCusker et son équipe2 ont eu la surprise d’observer
également la polarisation des vésicules d’endocytose*. Ces vésicules, qui pourtant soustraient du matériel à la surface, encerclent le pôle riche en exocytose et en Cdc42. Pourquoi retirer
du matériel qui pourrait alimenter le bourgeon ?
S’opposer pour une meilleure synergie
En l’absence de trafic vésiculaire, Cdc42 aurait une tendance
naturelle à former des amas larges et multiples (Fig. 1B, gauche), plutôt qu’un pôle unique et étroit. Des défauts de polarité
similaires surviennent dans des levures mutantes* dont l’endocytose échoue à circonscrire le pôle. Ces défauts sont critiques
pour la cellule, qui doit former un unique bourgeon avec qui
partager son ADN.
Division
-
+
Elle gagne de la précision. En l’absence de trafic
vésiculaire (ci-dessus, à gauche), les agglomérats de
Cdc42 (indiqués par les flèches) sont très larges et
parfois multiples.
A vous de jouer !
Quelques lectures pour approfondir
1
2
3
S. Etienne-Manneville, Med. Sci. (Paris) , Vol. 19 (2003)
M. Jose et al., J. Cell Biol., Vol. 200 (2013)
M. Leslie, interview McCusker, In Focus JCB 02/2013
(*) Vous avez dit …
cytosquelette d’actine ?
La protéine actine est la brique élémentaire
du cytosquelette. En emboitant les briques,
d’autres protéines dont Cdc42 font et défont des structures diverses, patchs, filaments… qui ensemble constituent un squelette souple et évolutif.
protéines ?
En simulant les interactions entre protéines impliquées (Fig
2), ces « explorateurs de la polarité 3 » ont montré que le trafic
vésiculaire a un rôle essentiel dans les cellules saines. En encerclant les amas formés par Cdc42, l’endocytose leur retire des
protéines. Elle dissipe ainsi les amas les plus faibles, et recycle
les protéines qui s’éloignent du plus fort pour que l’exocytose
puisse les y redéposer ! Au bout de quelques minutes un seul
pôle subsiste. Il est très focalisé, ce qui aide à former un joli
bourgeon (Fig. 1B, droite).
Ce sont de grosses molécules que la cellule fabrique en se référant au « protocole »
codé par son ADN. Elles composent une
boîte à outils que la cellule utilise pour
remplir ses tâches.
endocytose, exocytose ?
La cellule transporte sans cesse du matériel vers sa surface (exocytose), ou dans
l’autre sens (endocytose) sur des bulles de
membrane, les vésicules.
L’observation d’une telle complémentarité entre le yin et
le yang de la polarité est prometteuse:
« L’antagonisme entre deux processus est fréquent en biologie
cellulaire. Le fait qu’ils puissent collaborer à une même fonction permet d’envisager de corriger les défauts de l’un en ciblant l’autre » estime McCusker. Compenser des défauts d’exocytose en altérant l’endocytose par exemple ?
levure mutante ?
Ce sont des souches de levure qui ont été
génétiquement modifiées dans le but de
modifier ou supprimer certaines protéines.
: Cdc42
: « Ouvrières » du
cytosquelette
: Protéines de
l’endocytose
: Autres protéines
Et maintenant ?
Des expériences sont en cours pour tester cette idée. Au-delà,
l’association entre endo- et exocytose pourrait réguler la croissance du bourgeon et assurer la coordination entre croissance
et division cellulaire. La perspective de découvrir comment la
cellule mère contrôle la « bonne » formation de sa progéniture
est très excitante pour les chercheurs, qui pensent ainsi identifier
de nouvelles protéines cibles pour les thérapies anticancéreuses.
Projet:
« Modélisation de
la polarisation: vers une meilleure compréhension de la dérégulation du cycle cellulaire lors de la carcinogénèse. »
Sylvain Tollis, IECB, Bordeaux