PSA post-thérapeutique, témoin d`efficacité du traitement

FORMATION MÉDICALE CONTINUE Progrès en Urologie (1996), 6, 981-986
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PSA post-thérapeutique, témoin d’efficacité
du traitement radical du cancer localisé de la prostate
Vincent RAVERY, Jean-François HERMIEU, Patrice HOFFMANN,
Vincent DELMAS, Laurent BOCCON-GIBOD
Clinique Urologique, Hôpital Bichat, Paris, France
RESUME
L’antigène spécifique de prostate (PSA) est devenu
essentiel au suivi des traitements radicaux pour
tumeur T1-T2. Différents tests permettent son dosa-
ge mais ont besoin d’un coefficient de correspon-
dance pour homogénéiser leurs résultats.
Le PSA est sans doute le plus fiable pour le suivi de
la prostatectomie radicale (PR), puisque l’interven-
tion doit re n d re le PSA indétectable après 3
semaines. Les tests hypersensibles, au seuil de
détection à 0.1 ng/ml permettent de suspecter plus
tôt les échappements biologiques (20 à 45 %). Les
biopsies anastomotiques sont positives dans 35 à
50% des cas. L’envahissement séminal et les marges
d’exérèse positives sont plus souvent associés aux
rechutes biologiques. Le temps de doublement et le
rythme de progression du PSA après PR aident à
distinguer les récidives locales de celles à distance.
Le PSA urinaire n’est pas utile au suivi après PR en
raison de la sécrétion par les glandes péri-uré-
thrales.
L’utilisation du PSA après radiothérapie radicale
est moins claire puisque ce traitement n’a pas pour
objectif de supprimer tout le tissu prostatique ni de
rendre le PSA indétectable. L’efficacité thérapeu-
tique se situe entre 1 et 1.5 ng/ml selon les tests, ce
qui survient dans environ 40 % après 4 ans. Un
taux de PSA à 3 mois supérieur à 3 ng/ml est de
mauvais pronostic.
L’avenir devrait se faire vers l’emploi de dosages
hypersensibles et vers celui de la reverse transcrip-
tase - polymerase chain reaction (RT-PCR) pour
dépister les cellules prostatiques circulantes.
L’utilisation du PSA a conduit à réévaluer l’effica-
cité des traitements radicaux et pourrait influencer
les indications des traitements adjuvants.
Mots clés: Antigène spécifique de prostate, prostatectomie radi -
cale, radiothérapie, traitement.
Progrès en Urologie (1996), 6, 981-986.
Rappel
Le PSA est une glycoprotéïne secrétée par les cellules
épithéliales des acini prostatiques [17, 32]. Les glandes
périurèthrales secrètent également du PSA. Cependant
la quantité de PSA urèthral dans le sang n’est pas
détectable par les tests de détection ultrasensibles:
ainsi, pour des raisons pratiques, le PSA sérique peut
être considéré comme un marqueur spécifique d’orga-
ne. La mesure du PSA sérique est l’élément le plus
important pour juger de l’efficacité de n’importe quel
traitement du cancer prostatique à visée radicale et sert
en routine à caractériser la présence de tissu tumoral
résiduel. Ceci a conduit à l’introduction du concept de
rechute biologique qui peut précéder la rechute cli-
nique de quelques mois voire de quelques années.
Dans le cas de la prostatectomie radicale, puisque le
but de l’intervention est d’enlever le tissu prostatique
en totalité, le PSA post-opératoire doit devenir indétec-
table et s’il ne l’est pas c’est que l’exérèse est incom-
plète. L’interprétation des niveaux de PSA après radio-
thérapie radicale est plus aléatoire, puisque la prostate
est alors laissée en place.
Différents tests de dosage
Parmi les nombreux kits de dosages de PSA dispo-
nibles pour suivre les patients qui ont subi un traite-
ment radical pour cancer localisé de la prostate, deux
types peuvent être distingués: ceux qui utilisent des
anticorps monoclonaux: Tandem R (Hybritech) et IMX
(Abbott), les plus courants, et ceux qui utilisent des
anticorps polyclonaux du type Yang (Proscheck) qui
n’est plus distribué en France. Les valeurs normales
données par les différents laboratoires sont différentes
et il convient pour homogénéïser les résultats d’appli-
quer un coefficient multiplicateur variant de 1.4 à 1.9
pour passer du test monoclonal au test polyclonal [10,
14].
Il semble raisonnable d’utiliser le même test réalisé par
le même laboratoire si l’on veut suivre efficacement un
patient après traitement. On peut également recom-
Manuscrit reçu : septembre 1994, accepté: janvier 1995, révisé : octobre 1996.
Adresse pour correspondance : Dr. V. R a v e r y, Clinique Urologique, Hôpital
Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris.

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mander l’utilisation du test dit ‘hypersensible’ qui
abaisse le seuil de détection du PSA à 0,1 ng/ml surtout
dans le suivi des patients prostatectomisés, car c’est
dans cette situation que les variations les plus faibles
du PSA peuvent avoir une valeur informative impor-
tante.
PSA APRES PROSTATECTOMIE RADICALE
Introduction
Le but de la prostatectomie radicale est d’enlever le
tissu prostatique en totalité et de rendre ainsi le taux
sérique de PSA proche de 0, donc indétectable par les
méthodes de mesure actuelles. La demie vie du PSA se
situant entre 2.2 et 3.2 jours [23] l’indétectabilité post-
opératoire devrait être obtenue dès la 3ème semaine. La
véritable incidence des taux de PSA élevés après pros-
tatectomie radicale est encore incomplètement explo-
rée. Cependant, les études les plus récentes donnent un
taux de PSA détectable après prostatectomie radicale
s’échelonnant entre 15 et 40 %: 16 à 23% pour les pT2
et 30 à 43 % pour les stades pT3 [1, 3, 28]. Ces chiffres
majorent nettement les premières estimations de pro-
gression, datant d’avant 1988 et qui ne considéraient
que les récidives iconographiées (biopsies positives
et/ou scanner et/ou scintigraphie osseuse positive).
Récidives biologique et clinique
Il faut noter qu’un PSA sérique élevé après prostatec-
tomie radicale peut théoriquement être dû dans un cer-
tain nombre de cas à la persistance de tissu sain ou adé-
nomateux laissé en place. Ce n’est que la répétition des
dosages de PSA après l’intervention qui pourra mettre
en évidence une ascension exponentielle des taux fai-
sant craindre la persistance d’adénocarcinome.
Si la grande spécificité d’organe du PSA doit théori-
quement faire qu’après prostatectomie radicale le taux
de PSA soit indétectable, deux publications récentes [9,
29] font état d’authentiques récidives après prostatec-
tomie radicale malgré des taux de PSA indétectables.
Les auteurs suggèrent qu’il peut s’agir de faux-négatifs
dûs à des raisons techniques ou que des anticorps diri-
gés contre l’antigène spécifique de prostate masque-
raient la présence de cet antigène dans le sérum. Mais
malgré ces rapports, la plupart des auteurs associent les
récidives authentifiées après prostatectomie radicale à
une élévation du PSA dans 100% des cas.
Par contre, on manque encore de recul pour affirmer
que toute élévation post-opératoire du taux sérique de
PSA est en relation avec une récidive objective: cepen-
dant, le nombre de biopsies positives de l’anastomose
uréthro-vésicale chez les patients ayant un PSA sérique
post-opératoire supérieur à 0.4 ng/ml est de 42% pour
LIGHTNER et al. [16], de 45% pour ABI-AAD et al. [1] et
FOSTER et al. [8], de 35% pour STEIN et al. [26] et de
50% dans notre expérience [4]. Pour FOSTER et al. [8]
la combinaison du PSA post-opératoire et d’une écho-
graphie trans-rectale à la recherche de zones hypo-
échogènes péri-anastomotiques est plus performante
que l’association PSA et toucher rectal pour détecter
les récidives locales par biopsies. Bien entendu, le
pourcentage de biopsies anastomotiques positives,
chez les patients ayant un PSA détectable après prosta-
tectomie radicale, est probablement sous évalué
puisque dans un certain nombre de cas, les biopsies au
hasard ont pu manquer le cancer, ou alors le tissu tumo-
ral était de trop petit volume pour être facilement
accessible à la biopsie. Dans d’autres cas, le PSA pro-
vient de cellules prostatiques déjà greffées à distance et
méconnues par les biopsies.
Intérêt des dosages hypersensibles
La capacité à mesurer les taux sériques de PSA à de
très faibles concentrations (entre 0 et 0.4 ng/ml) est
importante pour détecter très précocément les signes de
maladie persistante. L’utilisation de tests, dits hyper-
sensibles, qui sensibilisent les mesures de détection de
PSA, notamment par l’augmentation du temps d’incu-
bation des anticorps, trouve sa justification dans la
nécessité de suspecter très tôt l’existence d’une récidi-
ve et d’apprécier au mieux la progression exponentiel-
le du taux de PSA [10, 11].
L’utilisation d’un test hypersensible [24] abaissant le
seuil de détection du PSA à 0.1 ng/ml permet de détec-
ter les élévations du PSA post-opératoire dans un délai
moyen de 352 ± 276 jours, alors que le test standard
ayant un seuil de détection à 0.3 ng/ml donne un délai
médian de détection du PSA, de 662 ± 404 jours. La
différence moyenne de détection entre ces deux types
de tests est de 310 ± 277 jours. Dans cette série, 25 %
des PSA post-opératoires élevés n’ont jamais été indé-
tectables, alors que 75% ont été indétectables puis ont
subi une réascension. D’autre part, 91 % de toutes les
récidives sont détectées dans les deux premières années
et l’utilisation du test hypersensible permet de détecter
chez la moitié des patients du cancer résiduel, 2 à 7
mois plus tôt qu’avec le test classique.
Sur un plan pratique, la détermination précoce d’une
récidive biologique permet aux partisans d’un traite-
ment néo-adjuvant immédiat, de le débuter plus préco-
cement. Pour les autres, elle représente le contrôle
indispensable de la qualité du résultat carcinologique
que l’on doit au patient.
PSA et caractéristiques anatomopathologiques
Le meilleur indice d’exérèse locale incomplète reste
bien sûr l’existence de marges positives, mais une aug-

mentation isolée du PSA, sans notion de marge positi-
ve, doit faire suspecter un faux-négatif de l’examen
anatomo-pathologique. C’est-à-dire le cas où la tumeur
est proche des limites de résection sur les coupes
sériées tous les 3 mm, alors que si l’on faisait des
coupes plus rapprochées, on mettrait en évidence une
marge positive. HUMPHREY [12] augmente ainsi son
taux de marges positives de 50%. Dans notre série de
129 patients, nous avons réévalué les cas des 7 patients
initialement classés P2 mais ayant une progression bio-
logique postopératoire. La seule relecture des lames a
permis de détecter deux micro-effractions capsulaires
et un envahissement séminal passés inaperçus.La sec-
tion des blocs paraffinés tous les 2 mm a détecté deux
effractions capsulaires et une marge d’exérèse positive
[22].
Pour STEIN et al. [26, 27], certaines caractéristiques
anatomo-pathologiques de la pièce de prostatectomie
sont très péjoratives pour l’évolution biologique post-
opératoire. Sur une série de 242 patients suivis jusqu’à
14 ans après l’intervention, il trouve que pour les
tumeurs confinées à l’organe il existe 16% de PSA
détectable et 2% de progression iconographiée; lorsque
la capsule est envahie, il existe 36% de PSA élevé et
13% de progression objective; l’envahissement séminal
et la présence d’adénopathies sont respectivement asso-
ciés à 67% et 65% de PSA détectable et 33% et 29%
de progression objective. Dans notre expérience [21],
qui repose sur l’étude de 130 patients prostatectomisés
avec un recul moyen de 36 mois, 95% des malades
ayant des vésicules séminales envahies, 67% de ceux
ayant une tumeur extracapsulaire et 80% de ceux ayant
des marges positives sont en progression biologique (en
utilisant un test hypersensible dérivé du Ya n g
Proscheck).
De même, certaines caractéristiques préopératoires
peuvent prédire le risque de progression biologique.
Dans notre série, un PSA supérieur à 25 ng/ml (Yang)
et une Densité de PSA supérieure à 0,6 ng/ml2 sont
associés respectivement à 65% et 85% de progressions
biologiques secondaires [21].
Temps de doublement et rythme de progression du
PSA
STAMEY et al. [24], en raison de la forte corrélation
entre le taux sérique de PSA et le volume du cancer
estime que le temps de doublement du PSA peut reflé-
ter le temps de doublement de la masse tumorale. Dans
cette série, 64% des patients en récidive biologique ont
un temps de doublement du PSA de moins de 6 mois.
PARTIN et al. [20] propose une étude dynamique de la
progression du PSA pour distinguer le type de récidive.
Dans une série de 542 patients ayant subi une prosta-
tectomie radicale avec un suivi post-opératoire de 4 ans
et plus, 4% ont une récidive locale, 8% des métastases
à distance et 23 % une élévation isolée du PSA. Dans
cette série, le délai moyen de réapparition du PSA
après l’opération est de 33 ± 13 mois pour les patients
ayant une récidive locale et de 20 ± 18 mois pour ceux
qui ont des métastases à distance, la différence étant
significative (p < 0.01). Par contre, il n’y a pas de dif-
férence significative entre les taux sériques de PSA au
moment de la progression biologique. Les auteurs pré-
cisent que chez les patients avec une récidive locale la
médiane du PSA est de 5.7 ng/ml avec un rythme de
progression de 0.43 ng/ml/mois alors que les patients
avec des métastases ont un PSA médian à 17 ng/ml et
un rythme de progression du PSA de 1.8 ng/ml/mois.
D’autre part, 94% des patients dont la récidive est loca-
le ont un rythme de progression du PSA de moins de
0.75 ng/ml/an durant la première année, alors que l’on
ne retrouve ce rythme de progression que chez 46% des
patients ayant des métastases à distance.
DANELLA et al. [7] a calculé le temps de doublement du
PSA sérique après prostatectomie radicale et établit qu’
un temps de doublement de 6 mois ou moins est très
suspect de dissémination métastatique. Pour LANGE et
al. [15] si le PSA est indétectable 3 à 6 mois après l’in-
tervention, la progression n’est que de 8.3% alors que
s’il est détectable dans ce même laps de temps la pro-
gression est de 82%. Dans cette série, le taux de PSA,
chez les patients ayant une scintigraphie osseuse posi-
tive après l’intervention, est parvenu au seuil de détec-
tabilité dans un délai de 12 à 43 mois et à des valeurs
moyennes de 38 ± 24 ng/ml.
Après l’utilisation du rythme de progression du PSA
[6] comme aide au dépistage des patients porteurs de
cancer de prostate, on s’oriente vers l’utilisation du
temps de doublement du PSA pour distinguer les réci-
dives locales des métastases après traitement radical du
cancer de prostate. Malgré l’existence d’autres fac-
teurs, comme la différenciation cellulaire qui peut faire
varier le rythme de progression du PSA après l’inter-
vention par modification de la quantité produite ou
secrétée, le temps de doublement du PSA pourrait
devenir un outil déterminant pour débuter le traitement
le plus adapté dans un délai raccourci.
PSA urinaire
L’intérêt du PSA urinaire pour le suivi des patients
ayant subi une prostatectomie radicale a également été
évalué [31]. Les cellules des glandes périurèthrales ont
un marquage positif au PSA en immunohistochimie
alors que le PSA sérique n’est ni filtré, ni excrété par le
rein [19]. Dans ces conditions, IWAKIRI [13] pense que
le PSA urinaire est peu utilisable pour le suivi après
prostatectomie radicale. TAKAYAMA et al. [30] trouve
des taux de PSA de 0 à 19 ng/ml dans les urines de 39
patients après prostatectomie radicale avec des taux
plus élevés dans le premier jet d’urines. Il conclut que
983

Les taux intermédiaires de PSA peuvent être prédic-
teurs de l’efficacité thérapeutique. Trois mois après
l’arrêt de la radiothérapie, le PSA ne devrait pas être
plus élevé que 3 ng/ml, et toute valeur supérieure est
associée à un taux important de récidives [33].
PERSPECTIVES D’AVENIR
RT-PCR
La course à la détection de plus en plus en précoce des
cellules tumorales restantes après traitement ouvre la
porte à de nouvelles techniques. La RT-PCR (Reverse
Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) est utilisée
pour détecter la moindre cellule prostatique dans le
sang circulant. A partir d’un échantillon de sang, le
RNA-messager total est extrait et l’utilisation de la
reverse transcriptase permet d’obtenir le DNA corres-
pondant. Des sondes sens et anti-sens (d’oligo-nucléo-
tides) correspondant à une portion génique du PSA
sont incubées avec le DNA reverse transcrit [18].
L’utilisation de la PCR permet d’optimiser de façon
exponentielle la détection du DNA correspondant au
RNA-messager du PSA. La détection indirecte de ce
RNA-messager qui aboutit à la synthèse protéique du
PSA est spécifique de l’existence de cellules d’origine
prostatique dans le sang circulant et signe très précocé-
ment la persistance de cellules tumorales. Cette métho-
de en cours d’évaluation permettrait la détection, avec
une spécificité proche de 100%, d’une seule cellule
prostatique au sein de l’échantillon sanguin. Elle est
particulièrement séduisante pour dépister les cellules
prostatiques circulantes qui pourraient être respon-
sables des rechutes à distance.
PSA libre/lié
Deux formes sériques principales du PSA ont récem-
ment été identifiées [2], l’une libre, l’autre complexée
en majeure partie à l’α1-antichymotrypsine. Les clea-
rances de ces deux formes ainsi que leurs demi-vies
sont différentes : 2 à 3 jours pour la forme liée, moins
d’une journée pour le PSA libre.
L’utilisation pratique de ces différences pourrait facili-
ter la détermination des temps de doublement du PSA
parfois nécessaire pour distinguer une récidive locale
et/ou à distance.
CONCLUSIONS
L’utilisation du PSA a conduit à réévaluer l’efficacité
des traitements à visée radicale et pose ainsi avec plus
de force le problème de la conduite à tenir après mise
en évidence d’une progression biologique. Certains cli-
l’existence de PSA urinaire est sous la dépendance de
glandes péri-uréthrales qui ne sont pas enlevées au
cours de la prostatectomie totale, ce qui gène son utili-
sation pour le suivi des patients ayant subi un traite-
ment radical.
Notre groupe obtient des résultats identiques, puisque
la médiane du PSA urinaire est de 8.58 ng/ml (0.18-
19.3) chez les patients dont le PSA sérique est inférieur
à 0.1 ng/ml et de 8.48 ng/ml (0.25-64) chez les patients
dont le PSA sérique est supérieur à 0.1 ng/ml. Cette
différence n’est pas significative [5].
PSA APRES RADIOTHERAPIE RADICALE
Comme après prostatectomie radicale, le PSA est le
témoin le plus sensible pour mesurer l’efficacité de la
radiothérapie. Les caractéristiques de la cinétique du
PSA après irradiation ne sont pas encore toutes bien
connues et les taux permettant de définir des groupes
de bon ou de mauvais pronostic devront probablement
être revus lorsque plus de données seront disponibles.
La radiothérapie induit une diminution très importante
des taux sériques de PSA, habituellement proportionel-
le à leurs valeurs initiales dans 96% des cas.
Le taux de PSA le plus bas, compatible avec un succès
thérapeutique est estimé à moins de 1 ng/ml en utilisant
le test Tandem monoclonal ou à moins de 1.5 ng/ml en
utilisant le test Yang Proscheck polyclonal. Ces esti-
mations sont basées sur le suivi à long terme (> 8 ans)
de patients ne présentant aucune récidive par les
méthodes diagnostiques habituelles (Scanner, scinti-
graphie osseuse, PAP sérique, toucher rectal).
Quatorze à 16 mois sont habituellement necessaires
pour parvenir au taux le plus bas et la demi-vie du PSA
après irradiation serait autour de 2,5 mois. Le temps
moyen jusqu’à décroissance maximale et la demi-vie
sont sans relation avec le pronostic.
Si la valeur seuil de 1 ng/ml pour mesurer l’efficacité
thérapeutique est acceptée, le contrôle de la maladie à
4 ans n’est obtenu que dans 40% des tumeurs T1-T2
pour ZIETMAN et al. [34, 35]. STAMEY et al. [25] rap-
porte 51% d’augmentation secondaire du PSA à un an
de la radiothérapie.
L’augmentation du PSA est constamment associée à
une récidive locale ou à distance. D’autre part, le temps
de doublement du PSA est plus rapide chez les patients
irradiés que chez ceux que l’on a surveillés (12 mois au
lieu de 40), suggérant que les cellules tumorales qui
persistent après irradiation représentent le contingent
cellulaire le plus aggressif de la tumeur. D’autres
études accordent au stade, au grade et à la ploïdie une
valeur péjorative pour le succès de l’irradiation.
984

niciens pensent que beaucoup de patients resteront
longtemps asymptomatiques malgré une rechute biolo-
gique et que ceci ne doit pas être un motif d’inquiétude
trop important. Mais à l’heure où de plus en plus de
patients porteurs de tumeurs cliniquement localisées à
l’organe sont dépistés sur la base d’une élévation isolée
du PSA, comment expliquer au malade que le dosage
qui l’a orienté vers une thérapeutique aggressive perd
subitement de son importance après traitement ?
L’utilisation future de tests de détection plus sensibles
voire de la RT-PCR devrait donner encore plus d’ac-
tualité à ce problème, car il est probable que tous les
patients avec un PSA post-thérapeutique élevé ne
nécessitent pas de traitement actif. Les rechutes à dis-
tance doivent vraisemblablement être traitées, alors
qu’au cours des récidives locales, on doit tenir compte
de l’espérance de vie du malade, du volume tumoral, du
temps de doublement du PSA ainsi que des souhaits du
patient.
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