Structure de la Ghreline
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Régulation de l’axe somatotrope Structure et fonction de la GH 1 Structure de la GH (1) Gène de la GH appartient à un cluster de 5 gènes très conservés Structure du gène : 5 exons, séparés par 4 introns Peptide : 22 kD; 191 AA Dérive d’une prohormone 217 AA (peptide signal 26AA) Epissage alternatif : prot de 20 kD (absence des AA 32-46) → 15% du contenu global de GH 2 Structure de la GH (2) 34 92 128 155 9 72 106 174 Biochimica et Biophysica Acta 1592 (2002) 215– 223 Rats Secrétion de la GH (1) Nuit Nuit Homme 3 Secrétion de la GH (2) Au cours de la vie : Nouveau né : force des pics les plus importants Entre 5 et 10 ans (pré-puberté) faible sécrétion Puberté : augmentation de la sécrétion Adulte : diminution de la sécrétion Effets physiologiques de la GH 4 Effets physiologiques de la GH (2) - sur la croissance - osseuse (sur chondrocytes via IGF-1) - musculaire (différenciation et prolifération des myoblastes) - Métaboliques - des protéines (augmente la synthèse, diminue oxydation) - des lipides (stimule la dégradation des triglycérides et oxydation des adipocytes) - des glucides (activité anti-insuline, et augmente synthèse glucose hépatique) 5 Le GH-R Gène du GH-R est situé sur le bras court chromosome 5 87 000 pb - 10 exons Exon 2 : séquence signal Exons 3-7: domaine extracellulaire (liaison à l’hormone) Exon 8 : domaine transmembranaire Exons 9 et 10 : long domaine intracellulaire 2 formes exprimées: une de 620 AA Une de 246 AA (troncature domaine intracellulaire) 6 Le récepteur GH-R Biochimica et Biophysica Acta 1592 (2002) 215– 223 Superfamille des récepteurs aux cytokines de type 1 Aucune activité catalytique intrinsèque Vol. 69, No. 3, 2008 7 Liaison GH- GHR Biochimica et Biophysica Acta 1592 (2002) 215– 223 Activation du GH-R 8 Activation du GH-R (2) 1 % maximal response hGH 2 receptor GH concentration 1 2 Faible [hGH] 1 2 actif Forte [hGH] 1 2 2 1 inactif 9 Régulation de la GH Régulation de la GH -La GHRH -La somatostatine -La ghreline et les GHS 10 La GHRH La GHRH (2) 11 Le récepteur de la GHRH 12 Le récepteur de la GHRH (2) MINERVA ENDOCRINOL 2002;27:000-000 Signalisation de la GHRH 13 La ghreline 14 Structure de la Ghreline Octanoylation sur la ser3 est indispensable à son activité biologique. Regulatory Peptides 126 (2005) 11–19 Localisation de la Ghreline A: estomac - B-D: noyau arqué hypothalamique Regulatory Peptides 126 (2005) 11–19 15 Le récepteur de la ghreline Topographie du GHS-R 16 Signalisation de la ghreline Regulatory Peptides 126 (2005) 11–19 La somatostatine 17 Structure de la somatostatine Organisation intrahypothalamique des neurones à GHRH et à SRIF GHRH SRIF SRIF SRIF SRIF GHRH Pev :periventricular nucleus Arc: arcuatenucleus PVN : paraventricular nucleus DM: dorsomedial nucleus VM: ventromedial nucleus SCN suprachiasmatic nucleus 18 Les SST-R Signalisation de la Somatostatine 19 Mécanismes Régulant la secrétion de GH Effets de la liaison du GHRH à son récepteur Stimule l’exocytose de la GH Induit la transcrition et la synthèse de la GH entraîne l’hypertrophie des cellules somatotropes Augmente l’expression hypothalamique de la ghreline et du GHS-R Déclenche la secrétion de la SST hypothalamique Induit un rebond de GH des cellules somatotropes primées par la SST 20 Effets de la somatostatine Dans les cellules somatotropes : bloque la libération de GH (mais pas sa synthèse) active les phosphatases cellulaires (resensibilisation du GHRH-R) Dans l’hypothalamus : augmente l’expression de SSTR-2 (voie autostimulatrice) diminue l’expression de SSTR-1 (voie autoinhibitrice) inhibe la sécrétion de GHRH Mécanisme séquentiel de la libération rythmée de GH 1. Accumulation hypophysaire de stocks de GH sécrétables (par SST) 2. Retour de la sensibilité du GHRH-R par activation des phosphatases 3. Restriction de la libération de la SST pendant le rebond (via SSTR-2) 4. Induction simultanée de la sécrétion de GHRH par extinction de la libération de SST GHRH va stimuler libération de SST ⇒ nouveau cycle 21 Actions hypothalamo-hypophysaires de la ghreline Stimule la libération de GH S’oppose aux actions hypothalamiques de la SST Stimule la libération de GHRH hypothalamique S’oppose partiellement au feedback autonégatif de la GH Augmente l’expression du gène de la GH chez le jeune Stimule l’expression de Pit1 dans les somatotropes 22 Régulations nerveuses β2-adrénergique α2-adrénergique + + Régulations nerveuses β2-adrénergique Dopamine α2-adrénergique Dopamine + + ++ 23 Régulations nerveuses β2-adrénergique Dopamine α2-adrénergique Dopamine + ++ ++ ACh - ACh Régulations hormonales - Glucocorticoïdes = stimulateurs à court terme et inhibiteurs à long terme - Hormones thyroïdiennes = stimulatrices sur la synthèse de GH - Peptides gastrointestinaux = stimulateurs sur la secrétion de GH (VIP, Substance P, Neurotensin, Cholcystokinine…) 24
