DC-SIGN et infections DC-SIGN and infections M

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DC-SIGN et infections
DC-SIGN and infections
J. F. Viallard*, F. Halary**, P. Blanco***, J. F. Moreau***, J. L. Pellegrin*
RÉSUMÉ. Dans le dialogue entre l’immunité innée et l’immunité acquise, les cellules dendritiques (DC) ont un rôle primordial, puisqu’elles
ont la faculté de capturer puis de présenter l’antigène aux cellules effectrices de la réponse immunitaire (lymphocytes T et B). Récemment, un
certain nombre de travaux axés sur la biologie des DC ont permis de mieux comprendre les modes d’interactions entre ces dernières et les
différentes classes d’agents infectieux, notamment à travers les études réalisées sur un récepteur situé à la surface des DC appelé DC-SIGN
(dendritic cell-specific ICAM 3-grabbing non-integrin). DC-SIGN semble jouer un rôle fondamental dans la capture et la transmission de
plusieurs agents infectieux, notamment le virus de l’immunodéficience humaine, le cytomégalovirus et Mycobacterium tuberculosis. Cette
lectine représente une cible de choix pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à bloquer très précocement l'infection des DC
par les pathogènes capables d’interagir avec elle.
Mots-clés : DC-SIGN - VIH - Cytomégalovirus - Mycobacterium tuberculosis.
ABSTRACT. Dendritic cells (DC) have evolved to monitor the environment, detect pathogens and trigger T cell activation. Recent papers
focused on DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM 3-grabbing non-integrin), a C-type lectin which is is specifically (though not exclusively)
expressed on DCs, show that this new molecule mediates the capture and transfer of several infectious agents such as HIV, cytomegalovirus
and Mycobacterium tuberculosis. These findings could form the basis for novel therapeutic strategies aimed at blocking DCs infection by infectious pathogens.
Keywords: DC-SIGN - HIV - Cytomegalovirus - Mycobacterium tuberculosis.
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es découvertes récentes dans le domaine de l’immun o l ogie permettent de mieux compre n d re les réactions
de défense mises en jeu par un hôte vis-à-vis d’un
agent infectieux. Pour éliminer les micro - o rganismes pat h ogènes (bactéries, virus, champignons et parasites), le système
i m mu n i t a i re utilise deux systèmes de défense : l’immunité
innée, dite naturelle, peu spécifique ou non adaptative, et l’immunité spécifique, dite adaptative. Ces deux systèmes ne fonctionnent pas de façon indépendante et l’immunité naturelle a
un rôle d’information qui permet à la réponse spécifique d’être
a d aptée au type d’infe c t i o n : réponse cellulaire vis-à-vis des
ge rmes intra c e l l u l a i re s , réponse humorale vis-à-vis des ge rm e s
extracellulaires. Dans ce dialogue entre l’immunité innée et
l’immunité acquise, les cellules dendritiques (DC) ont un rôle
primordial, puisqu’elles ont la faculté de capturer puis de présenter l’antigène aux cellules effectrices de la réponse immunitaire (lymphocytes T et B). Récemment, un certain nombre
de travaux axés sur la biologie des DC ont permis de mieux
comprendre les modes d’interactions entre ces dernières et les
* Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Haut-Lévêque,
33604 Pessac.
** GRIV, équipe Avenir INSERM, université Bordeaux-2, 33076 Bordeaux.
*** CIRID, CNRS UMR 5164, université Bordeaux-2, 33076 Bordeaux.
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différentes classes d’agents infectieux, notamment à travers les
études réalisées sur un récepteur situé à la surface des DC appelé
DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM 3-grabbing non-inte grin). Cet article est une mise au point sur le rôle de DC-SIGN
dans les interactions agents infectieux/cellules dendritiques.
Dans le système immunitaire, les DC ont un rôle essentiel de
cellules présentatrices d'antigène (CPA) (1, 2). Leur fonction
immunostimulat rice est désormais bien connue : ces cellules
sont capables d’activer la réponse innée et la réponse adaptative. Les DC tissulaires, présentes dans tous les tissus, capturent et découpent l’antigène pour l’apprêter, sous fo rme de peptides, en association avec les molécules de classes I et II du
c o m p l exe majeur d’histocompatibilité (CMH). Au cours de
cette succession d’événements, les DC migrent du site de capt u re de l’antigène ve rs le cort ex pro fond des ganglions et acquièrent ou augmentent l’ex p ression de molécules de costimulation
(i.e. CD80, CD86) et de présentation (CMH de classe I et II),
permettant de facto l’interaction avec des lymphocytes T “naïfs”
et l’induction d’une réponse immu n i t a i re T spécifique (1).
Outre leur capacité d’activation lymphocytaire, les DC contrôlent la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers les voies
Th1 ou Th2 chez l'homme. Il existe différentes populations de
DC, chacune ayant ses pro p res précurs e u rs (pDC), se diff éLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XIX - n° 4 - juillet-août 2004
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renciant en DC immat u res puis mat u res. Les DC mat u res se
localisent dans la zone T des organes lymphoïdes secondaires
et ont pour fonction essentielle d'activer les lymphocytes T naïfs
afin d'induire une réponse immu n i t a i re spécifique (1). Cette
réponse T peut être de type Th1, avec sécrétion d'interféron γ
( I F Nγ) ou d’interl e u k i n e 2 (IL-2) stimulant de manière prépondérante l’immunité cellulaire, ou de type Th2, avec sécrétion d'interleukines (IL-4, IL-5, IL-10) stimulant l’immu n i t é
humorale (3).
Deux populations distinctes de DC humaines, nommées DC1
et DC2, contrôlent la différenciation des cellules T naïves en
lymphocytes Th1 ou Th2. In vitro , les DC1, obtenues par la
culture de monocytes en présence de GM-CSF (granulocytemacrophage colony-stimulating factor) et d’IL-4, puis activées
par le ligand du CD40 (CD40-L) (4), induisent la différenciation de lymphocytes T naïfs CD4+CD45RA+ en lymphocytes
Th 1 , essentiellement par l’intermédiaire d’une sécrétion
d’IL-12. Les DC2, générées in vitro à partir de cellules plasmocytoïdes CD4+CD3-CD11c- (pDC2) cultivées six jours en
présence d’IL-3, puis activées par le CD40-L (5), induisent une
différenciation de type Th2. Dans le modèle actuel de la différe n c i ation Th 1 / Th2, l’IL-12 est le principal facteur de diff érenciation Th1, tandis que l’IL-4 est essentielle à l’induction
d’une réponse Th2 (3). Or les DC2 ne sécrètent pas d’IL-12.
Ainsi, l’orientation Th1 ou Th2 de la cellule T naïve serait en
p a rtie déterminée par le type de DC (DC1 ou DC2) présent dans
un microenvironnement donné.
Il est bien établi que les DC in vivo résident dans les tissus
dans un état quiescent et nécessitent des signaux ex t é ri e u rs ,
qualifiés de “signaux de dange r ” , pour acquérir un état effe cteur dans lequel elles peuvent alors induire une réponse cellul a i reT. Ce processus d’activation des DC semble être dire c t ement régulé par la perc eption des pat h ogènes par les cellules
elles-mêmes. Cette perc eption est largement dépendante de
récepteurs appelés Pattern Recognition Recep t o rs (PRR),
c ap ables de re c o n n a î t re des motifs moléculaires conservés.
Ces PRR sont représentés par deux grandes familles : les récept e u rs t o l l - l i ke(TLR) et les lectines de type C (C car actives en
présence d’ions calcium). Selon le type de tissu dans lequel
elles sont localisées et leur degré de différenciation, les DC
sont spécialisées dans une réponse à un type d’agent microbien bien spécifique simplement parce qu’elles ex p riment diff é rents types de PRR, eux-mêmes très spécifiques de ce pat h og è n e. Si les TLR reconnaissent plutôt des lipopro t é i n e s , des
l i p o p o ly s a c ch a rides (LPS) ou de l’ADN bactérien déméthy l é
(CpG DNA) (6), les lectines de type C reconnaissent des résidus sucrés, p o rtés uniquement par certaines classes de pathogènes ou certaines glycoprotéines du soi (7). Alors que les
TLR, en interagissant avec leurs liga n d s , ont la capacité de
t ra n s m e t t re un signal d’alerte à la cellule, par toute une cascade d’événements moléculaires concrétisés in fine par la
sécrétion de cytokines ou l’ex p ression de molécules de costi mu l at i o n , les lectines de type C ont surtout pour fonction de
c ap t u rer et d’internaliser les antigènes reconnus, avant de les
présenter classiquement en surface ( 8 ).
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À ce jour, peu de lectines de type C ont été clairement impliquées dans la perc eption d’agents pat h ogènes identifi é s .
Récemment, l’une d’entre elles, connue sous le nom de DCSIGN (dendritic cell-specific ICAM 3-grabbing non-integrin)
ou CD209, a été très étudiée en raison, notamment, de son affinité pour la gly c o p rotéine gp120 de l’enveloppe du VIH (9, 10).
DC-SIGN est une gly c o p rotéine membra n a i re de 44 kDa, ex p rimée sur les DC immatures et matures. C’est un récepteur naturel de ICAM-2 et ICAM-3 (intercellular adhesion molecule2/3), mais elle ne fait cependant pas partie de la famille des
intégrines. Contrairement aux autres lectines de type C, telles
que DEC205 ou le récepteur au mannose (MR), qui possèdent
respectivement 8 et 10 domaines de reconnaissance des carbohydrates (CRD), DC-SIGN n’en contient qu’un seul. L’interaction entre DC-SIGN et ICAM-2 ex p rimé sur les cellules endothéliales conditionne le roulement, l’attachement et finalement
l ’ ex t ravasation des DC immat u res du vaisseau ve rs le foye r
inflammat o i re. L’interaction entre DC-SIGN et ICAM-3 (ex p rimée de façon prépondérante par les lymphocytes T au rep o s
dans les ganglions lymphatiques) permet aux DC matures de
renforcer la zone de contact étroit, appelée “synapse immunologique”, nécessaire au déclenchement de l’activation des lymphocytes T naïfs.
DC-SIGN ET VIH
Dans le contexte infectieux, l’intérêt porté à la molécule DCSIGN est venu des travaux menés par Geijtenbeek et al. sur le
VIH (9, 10). Comme les monocytes/macro p h ages, les DC expriment le récepteur CD4 et le corécepteur CCR5, à des niveaux
toutefois plus faibles que les lymphocytes T CD4+, ces deux
molécules formant un complexe qui permet la fusion du VIH
avec la membrane cellulaire et son entrée dans la cellule. Il
semble que les DC des muqueuses jouent un rôle de porte d’entrée du virus et de cheval de Troie du VIH, puisqu’elles sont
c ap ables de le tra n s p o rter jusqu’aux zones T des ganglions dra inants (11).
L’infection productive des DC en l’absence de lymphocytes T
a été mise en évidence in vivo (12, 13). La réplication du virus
n’est possible que dans les DC immatures, mais elles peuvent
le transmettre à des lymphocytes T et, en les stimulant, créer
les conditions d’une production virale explosive (12). La liaison de la gp120 à des DC immatures est inhibée par des antic o rps anti-DC-SIGN, a l o rs que des anticorps anti-CD4 sont
inefficaces. DC-SIGN est nécessaire à l’infection des lymphocytes T dans des cocultures de DC et de ly m p h o cytes T.
DC-SIGN ne se substitue pas au complexe CD4/CCR5 pour
l’entrée du virus dans la cellule, et à lui seul ne la permet pas,
du moins dans des cellules perm i s s ives pour la réplication. Dans
des ex p é riences in vitro , il a été montré que les DC peuve n t
c apter les particules virales via le récepteur DC-SIGN et les
stocker plusieurs jours dans un compartiment cellulaire encore
mal défini, sans qu’elles perdent leur pouvoir infectieux (14).
DC-SIGN reconnaît la gp120 de VIH-1 et internalise le virus,
mais ne le dégrade pas pendant au moins quatre jours, si bien
que ce dernier garde son caractère infectieux, participant ainsi
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à l’échappement immunitaire. Cela laisse le temps à la DC de
le transporter vers les régions T des organes lymphoïdes. Quand
les DC rencontrent une cellule T, VIH-1 retourne à la surface
c e l l u l a i re et DC-SIGN le transmet aux lymphocytes T, a u gmentant ainsi l’infection de ces cellules. De plus, dans les DC
infectées, la protéine Nef de VIH-1 perturbe le parcours intracellulaire de DC-SIGN, ce qui entraîne une forte augmentation
des taux de DC-SIGN à la surface des DC, avec comme conséquence une amplification de l’adhésion aux cellules T et de la
transmission du VIH (15). Enfin, DC-SIGN, après avoir permis la cap t u re du virus par les DC, facilite l’infection “en tra n s ”
de cellules permissives à la réplication.
DC-SIGN permet la cap t u re du virus par les DC subépithéliales
des muqueuses et facilite son transport vers les régions T des
organes lymphoïdes secondaires où a lieu l’infection des lymphocytes T CD4+. Il est important de noter ici que les DC exprimant DC-SIGN sont entre autres localisées in vivo près de la
lamina propria des muqueuses du rectum, de l’utérus et du col
utérin. Elles peuvent cap t u rer les virions ayant un tropisme pour
les corécepteurs CCR5 et CXCR4 et infecter secondairement
des cellules permissives. Or, in vivo, il existe une transmission
préférentielle des virus ayant un tropisme pour CCR5. L’interaction avec un autre type de DC n’exprimant à leur surface que
CCR5, et pas DC-SIGN, comme les cellules de Lange r h a n s
(DC des épithéliums malpighiens) ou les monocytes/macrophages, pourrait expliquer la restriction de la transmission aux
souches R5.
DC-SIGN ET CYTOMÉGALOVIRUS (CMV)
L’ i n fection par le CMV (ou HHV-5) est répandue dans le monde
entier (50-90 % de prévalence). Ce virus peut être mis en évidence dans le sperme, l’urine, la salive, les fèces, les sécrétions
situées au niveau du col de l’utérus (surtout pendant la grossesse), et dans le lait maternel. Le CMV peut devenir un problème dans trois circonstances principales. Chez la fe m m e
e n c e i n t e, la transmission fœtomat e rn e l l e, avec un cas pour
100 naissances et des séquelles dans env i ron un cas pour
1 000 naissances, fait du CMV une des pre m i è res causes d’embryo-fœthopathie infectieuse. Chez les malades infectés par le
VIH et au cours d’autres immu n o s u p p re s s i o n s , des atteintes
viscérales spécifiques (rétiniennes, digestives...) sont décrites.
Chez les greffés, le CMV pourrait être impliqué dans le rejet
ch ronique de gre ffons solides (16). Malgré la somme de
connaissances accumulée au cours des trente dernières années,
depuis sa mise en évidence, le CMV reste mystérieux et fidèle
à sa devise, qu’il partage avec tous les autres herpèsvirus : pour
vivre heureux, vivons cachés !
Comme les virus de l’immu n o d é ficience humaine, d’Ebola
(17), de l’hépatite C (18) et de la dengue (19), le CMV humain
(HCMV) a également la capacité d’interagir avec les DC via
DC-SIGN, et au-delà, de participer activement aux événements
précoces de la physiopathologie de l’infection à CMV (20). À
l’instar du VIH, le blocage in vitro de DC-SIGN, par des anticorps neutralisants, inhibe non seulement la capture du CMV
122
par les DC, mais aussi la transmission du virus vers d’autres
types cellulaires permissifs (phénomène de “trans-infection”).
La neutra l i s ation de DC-SIGN empêche en outre l’infection
des DC par des isolats cliniques de CMV. Des expériences utilisant une lignée cellulaire DC-SIGN positive et fa i blement susc ep t i ble au CMV (i.e. le virus infecte la cellule, mais ne se mu ltiplie pas – pas de cy cle lytique), comparée à la lignée pare n t a l e
– DC-SIGN négat ive – ont montré que l’expression de DCSIGN suffisait, dans ce cas, pour rendre la cellule complètement permissive au virus (i.e. le virus rentre et se multiplie –
lyse de la cellule). Les mécanismes exacts de ce phénomène
(“cis-infection”) sont encore inconnus, mais ces données suggèrent déjà que DC-SIGN a un rôle facilitateur de l’infection
CMV. Les résultats que nous avons obtenus apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes moléculaires impliqués dans
l’infection des DC par le CMV, surtout lorsque l’on sait que le
CMV a des pro p riétés immunosuppressives fo rmellement documentées (21). Brièvement, l’infection d’un hôte par le CMV
est nécessaire au déclenchement d’un programme codé par le
génome viral visant à diminuer les capacités de défense de
l ’ h ô t e. Des travaux récents ont démontrés que les DC pouvaient
ê t re infectées in vitro par le CMV, à condition d’utiliser une
souche primaire, non adaptée à la culture in vitro (i.e. isolat clinique) et des DC immatures. Dans ces conditions expérimentales strictes, les auteurs de ces travaux, effectués chez l’homme,
ont démontré que des DC infectées par le CMV voyaient leurs
fonctions, p rincipalement de stimu l ation des ly m p h o cytes T,
fo rtement affectées (22). Les mécanismes conduisant à cette
perte de la fonctionnalité des DC par l’infection CMV reposent
p rincipalement sur la diminution de l’expression des molécules
costimulatrices (i.e. CD80, CD86) et des molécules du CMH
de classe I (rétention dans le réticulum endoplasmique par la
glycoprotéine virale gpUS3, translocation dans le cytoplasme
et dégradation par gpUS2/11 et, enfin, inhibition de TAP et du
chargement des peptides par gpUS6) et II (inactivation virale
du tra n s - a c t ivateur des molécules de classe II, CIITA) (23).
DC-SIGN ET INFECTIONS À MYCOBACTÉRIES
Très récemment, deux groupes indépendants ont montré que
les mycobactéries (en particulier Mycobacterium tuberculosis)
utilisaient également DC-SIGN par l’intermédiaire d’un motif
oligo-mannosylé de l’extrémité d’un lipog lycane abondamment
présent dans la paroi cellulaire des mycobactéries virulentes à
croissance lente, le Man-LAM (mannose-capped lipoarabino mannan) (24, 25). Man-LAM est reconnu par DC-SIGN, mais
également par d’autres récepteurs tels que CD11b ou CD11c.
Le CD11 fait partie du récepteur au complément de type 3
(CR3) qui fixe les mycobactéries soit directement par un site
de liaison au mannane, soit indirectement en fixant des composants du complément activé présents sur la surface bactérienne. Néanmoins, grâce à des études menées avec des anticorps bloquants, il semble que la liaison des mycobactéries aux
DC ne se fasse que par DC-SIGN, et non avec les autres récepteurs. Man-LAM est un motif absent ou modifié dans les
souches saprophytes ou d’autres souches de mycobactéries à
c roissance lente (comme Mycobacterium av i u m). DC-SIGN
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permettrait ainsi au système immunitaire de faire la différence
entre des mycobactéries virulentes et des mycobactéries saprophytes ou opportunistes.
4. Sallusto F, L a n z ave c chia A. Efficient pre s e n t ation of soluble antigen by cultured
Les DC ont été localisées dans la sous-muqueuse et les espaces
i n t e rstitiels du tractus respirat o i re. Ainsi, elles pourraient dire ctement capter M. tuberculosis et transporter cet agent pat h ogène du site pri m a i re de l’infection jusqu’au ganglion ly mp h atique qui le draine (complexe de Ghon). Comme pour le
VIH, on peut supposer que les my c o b a c t é ries du complexe
tuberculosis utilisent les DC comme un cheval de Troie, afin
de se disséminer dans l’organisme et d’atteindre les ganglions
ly m p h atiques. À ce niveau, les DCs présentent les antigènes
my c o b a c t é riens aux lymphocytes T qui, en réponse, vo n t
induire une réponse protectrice Th1 via l’IFNγ avec activation
des macro p h ages et des ly m p h o cytes cy t o t oxiques (qui libèrent
une combinaison de perfo rine et de gra nu ly s i n e / granzyme).
Tailleux et al. ont montré que les DC du complexe de Ghon
exprimaient DC-SIGN et que les DC positives pour DC-SIGN
p rovenant de patients tuberculeux étaient porteuses des antigènes de M. tuberculosis, ce qui fait le lien entre l’observation
in vitro et la situation in vivo (25).
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On sait que les my c o b a c t é ries sont de puissants inducteurs
de la voie Th1, et plusieurs de leurs composants stimulent
l’expression des molécules de costimulation et la production
d’IL-12 dans les DC via TLR2 et TLR4. Inversement, LAM
stimule la production d’IL-10, cytokine immunosuppressive et
anti-inflammatoire, et, en même temps, diminue la maturation
des DC induite par le LPS. En conséquence, on peut donc imaginer que la voie pro-inflammatoire, d’un côté, résulterait d’un
mécanisme destiné à limiter les séquelles pathologiques. En ce
sens, DC-SIGN (et peut-être d’autres récepteurs de LAM) pourrait contrecarrer l’activation médiée par les TLR. Les mycobactéries, cependant, pourraient exploiter cette voie suppressive en faisant basculer l’équilibre précaire des réponses
pro-inflammatoires protectrices/réponses anti-inflammatoires
suppressives en faveur de ces dernières, et pour leur plus grand
profit.
Le rôle fondamental de DC-SIGN dans la capture et la transmission (cis- et/ou trans) du CMV par les DC fait de cette lectine une cible de choix pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à bloquer très précocement l’infection des
CD par le CMV, ainsi que par tous les autres pat h og è n e s
capables d’interagir avec DC-SIGN.
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123
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I S E
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Formation Médicale Continue
M
www.vih.gsk.fr
?
I. Parmi ces virus, quel(s) est (sont) celui (ceux) qui
C est (sont) capté(s) par DC-SIGN ?
a. le virus d’Epstein-Barr
b. le Cytomégalovirus
c. l’herpèsvirus 1
d. l’herpèsvirus 8
e. le virus VIH
f. le virus de la dengue
?
II. Quel type de structure reconnaissent les lectines
de type C ?
a. les lipopolysaccharides
b. des résidus sucrés
c. l’ADN bactérien déméthylé
d. des lipoprotéines
?
III. Concernant le VIH, quelle(s) proposition(s) est
(sont) vraie(s) ?
a. les DC expriment le récepteur CD4 et le corécepteur CCR5,
permettant ainsi l’entrée du VIH dans ces cellules
b. la réplication du VIH n’est possible que dans les DC matures
c. les DC des muqueuses sont capables de transporter le VIH
jusqu’aux zones T des ganglions drainants
d. les DC exprimant DC-SIGN sont surtout localisées in vivo
près de la lamina propria des muqueuses du rectum, de
l’utérus et du col utérin
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