I De la matière à l’antimatière, et maintenant aux positons, en...

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La Lettre du Pneumologue - Vol. II - n° 6 - décembre 1999
intérêt des émetteurs de positons en médecine
nucléaire est connu depuis de nombreuses
années. Les émetteurs de positons sont des iso-
topes radioactifs qui s’incorporent facilement à des molécules
sans en altérer les propriétés biologiques.
Il est ainsi possible d’étudier des mécanismes biochimiques
intracellulaires. Grâce au développement de nouveaux radio-
pharmaceutiques, la médecine nucléaire apporte à la pratique
oncologique un examen qui modifiera la prise en charge des
malades : la tomographie par émission de positons (TEP).
Celle-ci existe depuis trente ans. La possibilité de réaliser une
imagerie métabolique, véritable cartographie biochimique in
vivo, a d’emblée séduit les chercheurs. Les applications en
neurologie et en cardiologie ont été les premières étudiées. Ce
n’est que tout récemment que cette technique est sortie de
l’univers confidentiel des centres de recherche et que l’orienta-
tion clinique oncologique s’est développée grâce à la possibi-
lité d’une exploration du corps entier.
Les radio-éléments émetteurs de positons permettent une quan-
tification tridimensionnelle de leur répartition. Le 18fluor est
actuellement l’émetteur de positons le plus facilement utili-
sable en raison de sa demi-vie de 109 minutes, longue pour un
positon, qui permet son transport depuis son lieu de produc-
tion, un cyclotron, jusqu'à son site d’utilisation, un service de
médecine nucléaire. Le positon, une fois émis, parcourt
quelques millimètres dans les tissus et, lors de la rencontre
d’un électron du milieu biologique, s’annihile en libérant deux
photons de 511 keV émis simultanément et en direction oppo-
sée (à 180°). Cette propriété permet une localisation du lieu
d’émission (figure 1).
IMAGERIE
Une révolution en pneumologie :
la tomographie par émission de positons
● F. Vaylet*, O. de Dreuille**, P. Maszelin**, J. Guigay*, H. Foehrenbach**, C. Marotel*, J.M. Dot*, F. Grassin*,
J. Margery*, J.F. Gaillard** et P. L’Her*.
* Service des maladies respiratoires, hôpital d’instruction des armées Percy,
Clamart.
** Service de médecine nucléaire, hôpital d’instruction des armées du Val-de-
Grâce, Paris.
De la matière à l’antimatière, et maintenant aux positons, en médecine
Le mot “antimatière” est utilisé dans la langue française depuis 1958. Qui ne se souvient des célèbres Antimé-
moires
d’André Malraux ? En 1930, Paul Dirac théorise l’antimatière. En 1932, Carl Anderson découvre les posi-
tons, particules analogues aux électrons mais de charge opposée. En 1952, le CERN est créé à Genève. En 1999,
l’antimatière entre en médecine.
Le sens métaphysique de la matière, qui s’oppose à l’esprit, de même que son sens philosophique et théologique,
évolue donc au rythme des découvertes de la chimie et de la physique modernes. Le rapport entre matière et éner-
gie bouleverse certainement le matérialisme philosophique (A. Rey,
Dictionnaire historique de la langue française .
Dictionnaires Le Robert, Paris, 1998), mais les révolutions qui s’annoncent dans le domaine médical sont probable-
ment d’un autre ordre.
L’article de l’équipe des hôpitaux militaires de Clamart et du Val-de-Grâce est passionnant, mais il ne rapporte
qu’une (!) application de ces nouvelles technologies qui permettent de fabriquer de l’antimatière. Il annonce par
ailleurs de nouveaux traitements, maintenant disponibles grâce à des laboratoires comme le CERN de Genève.
Ph. Godard
L’
γγ
β
détection en coïncidence
collimation électronique
couronne de détecteurs
individuels
+ logiciels de correction de l'atténuation
et de quantification SUV
Figure 1. Anneau de cristaux scintillateurs avec détection en coïnci-
dence de photons gamma de 511 keV émis lors de l’annihilation d’un
positon, par un radio-élément, avec un électron négatif du milieu exposé.

La détection de ce rayonnement nécessite des systèmes dont
les caractéristiques, à savoir la géométrie, la taille, le nombre
des détecteurs, la nature des cristaux de scintillation (actuelle-
ment iodure de sodium ou germanate de bismuth), les
méthodes informatiques de reconstruction des images, expli-
quent les différences de performance. On définit ainsi des
caméras dites dédiées (TEP) ou de haute performance, et des
caméras dites à coïncidence (CDET), caméras traditionnelles
de médecine nucléaire modifiées pour capter ce rayonnement
biphotonique de haute énergie. Leurs caractéristiques tech-
niques différentes se traduisent par des images et des résultats,
en termes de détectabilité et de sensibilité, différents en faveur
des caméras dédiées (1, 2) (figure 2), mais au prix d’un coût
très supérieur.
Depuis les travaux de Warburg dans les années 30 (3), les per-
turbations du métabolisme glucidique des cellules tumorales
sont connues. Des études plus récentes ont montré qu’il existe
une augmentation de captation liée à une activation des trans-
porteurs membranaires, GLUT 1, non spécifique des cellules
cancéreuses, et des modifications enzymatiques de la glyco-
lyse avec production de lactates au détriment de la voie oxyda-
tive (4) (figure 3). Le déoxyglucose, analogue du glucose, est
transporté à l’intérieur de la cellule, puis son métabolisme est
bloqué après la phosphorylation en déoxyglucose-6-phosphate
par l’hexokinase. Ce blocage conduit à l’accumulation du
déoxyglucose dans la cellule. Son possible marquage par le
18fluor permet ainsi d’envisager une imagerie des tumeurs,
toute accumulation étant le témoin de la modification métabo-
lique cellulaire. Ces propriétés ont été étudiées dans tous les
domaines de l’oncologie (5).
Le 18fluor-déoxyglucose (18FDG) a obtenu en 1998 l’autorisa-
tion de mise sur le marché en France pour les indications sui-
vantes :
– diagnostic différentiel des masses pulmonaires ;
– bilan d’extension des cancers bronchiques non à petites cel-
lules, des lymphomes hodgkiniens ou non, des mélanomes, des
cancers colorectaux et des cancers du rhinopharynx ;
– suivi des lymphomes malins et recherche des masses rési-
duelles.
Cet examen de médecine nucléaire nécessite le respect de
quelques règles pour obtenir des images de qualité. Les patients
doivent être à jeun depuis au moins 6 heures pour éviter toute
interférence glucidique et pour minimiser la fixation physiolo-
gique myocardique. Les diabétiques non équilibrés sont habi-
tuellement exclus, en raison de la mauvaise pénétration intra-
cellulaire du 18FDG, responsable d’images de mauvaise qualité.
Après injection intraveineuse du 18FDG, les patients doivent
rester au repos afin de réduire l’activité musculaire. Certaines
équipes associent une prémédication afin d’induire une relaxa-
tion des muscles squelettiques (myorelaxant) et des muscles du
tube digestif (antispasmodique) et un traitement diurétique pour
favoriser l’élimination rénale et vésicale du traceur. Après une
heure (temps de métabolisation du FDG), les malades sont
positionnés sur la table d’examen, en décubitus dorsal, bras en
abduction. Un examen explorant un patient du menton au pelvis
inclus dure de 45 à 60 minutes avec une caméra dédiée et deux
heures avec une caméra CDET.
Dans le cadre de la pathologie thoracique, le 18FDG présente
un intérêt considérable qui devrait conduire à une modification
des modes de raisonnement et des attitudes thérapeutiques
dans les circonstances suivantes :
– pour différencier un nodule bénin d’une tumeur maligne,
– pour préciser l’envahissement ganglionnaire locorégional
des tumeurs bronchopulmonaires,
– pour rechercher des métastases à distance,
– pour évaluer le pronostic,
– pour différencier masses résiduelles post-thérapeutiques et
tissu tumoral actif,
– pour mettre en évidence une rechute,
– pour évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie ou de la radio-
thérapie.
Nous envisagerons ces différentes indications en commençant
par celles considérées comme validées, puis en présentant
celles en cours de développement et porteuses d’avenir.
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IMAGERIE
FGF
PDGF...
Ras
Lactate
+(-)
Acétyl-CoA
O2CO2 + H2O
ATP
Pyruvate
Phosphoénolpyruvate
Glycéraldéhyde 3-P
+ dihydroxyacétate P
Fructose 1,6-bi-P
Fructose 6-P
P-ribose PP
NUCLÉOTIDES
Ribose 5-P
Ribose 5-P
6-phosphogluconate G-6-P
Glucose
mARN
Transduction
(MAP kinase...)
C-myc
C-fos...
GLUT 1
Hexokinase
mitochondriale
Figure 3. Schéma des modifications de la glycolyse dans les cellules
tumorales. (Ph. Vuillez, Revue de l’ACOMEN, mars 1998).
Figure 2. Performances relatives des différentes caméras disponibles.
Sensibilité Taux de NECR Concentration
(relative) comptage maximum radioactive
coïncidence (kcps) maximale
maximum (kBq/ml)
(kcps)
TEDC 1 20-40 1-5 1-10
TEP moyenne 3-5 100-150 30-50 10-20
performance
TEP haute 20-30 500-600 100-150 20-40
performance (HR+)

DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ OU DE BÉNIGNITÉ
DEVANT UN NODULE
Les nodules ou masses pulmonaires sont diagnostiqués par la
radiographie thoracique et le scanner thoracique (TDM). Tou-
tefois, en l’absence de critères d’imagerie de certitude, une
ponction transpariétale sous scanner ou échographie, voire un
abord chirurgical sous thoracoscopie ou lors d’une thoracoto-
mie, s’impose pour obtenir une certitude histologique. Compte
tenu de la morbidité respective de ces différentes techniques et
du fait qu’environ 50 % des nodules sont bénins, le dogme
d’une thoracotomie systématique peut être rediscuté, car les
apports de la TEP sont maintenant bien documentés (figures 4
et 5). Sur un collectif de 1 214 patients étudiés issus de
20 séries de la littérature, la sensibilité est de 90 %, la spécifi-
cité de 83,2 %, la valeur prédictive positive de 91,9 % et la
valeur prédictive négative de 89,6 % (tableau I) (7). Les faux
négatifs sont liés à la petite taille des lésions, le seuil de résolu-
tion des caméras TEP étant estimé à 5 mm. Certaines tumeurs
à faible métabolisme peuvent prendre en défaut cette tech-
nique, notamment les carcinomes bronchiolo-alvéolaires et les
tumeurs carcinoïdes typiques. Les faux positifs sont en rapport
avec des processus inflammatoires et sont fonction de la préva-
lence des affections granulomateuses responsables de nodules :
en Europe, il s’agit le plus souvent de mycobactériose,
d’aspergillose et d’anthraco-silicose ou de sarcoïdose ; en
Amérique, histoplasmose et coccidioïdomycose représentent
les deux principales étiologies. L’amélioration des systèmes de
reconstruction des images en réduira la fréquence (8).
Dans l’étude diagnostique des nodules, les résultats de la TEP
apparaissent supérieurs à ceux des analyses mathématiques de
type bayésien (9).
IMAGERIE
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Figure 4. Nodule bénin lobaire
supérieur droit ne fixant pas le
18FDG et aspect TDM.
Auteurs Année Effectif SB (%) SP (%) VPP (%) VPN (%)
Kubota 1990 46 83 90 86
Dedashti 1992 13 90 100 92
Rege 1993 8 100
Khonsary 1993 23 100
Slosman 1993 36 94 60 89
Patz 1993 51 89 100 92
Lowe 1994 93 97 89
Coleman 1994 237 96 90
Hubner 1995 23 100 67 92
Dewan 1995 33 100 78 93 100
Paulus 1995 45 100 93 98
Weber 1996 46 90 73 88 79
Bury 1996 50 100 88 94 100
Gupta 1996 61 93 88 92
Hagsberg 1997 49 93 70
Orino 1998 23 88 67
Prauer 1998 50 90 83
Graeber 1999 96 97 89
Malik 1999 158 95 89 94 91
Percy -Val- 1999 73 89,3 84,2 92,6 78
de-Grâce
TOTAL 20 1 214 90 83,2 91,9 89,6
Tableau I. Données bibliographiques concernant l’exploration des
nodules pulmonaires solitaires (novembre 1999).
SB : sensibilité ; SP : spécificité ; VPP : valeur prédictive positive ;
VPN : valeur prédictive négative.
Figure 5. Cancer bronchique
épidermoïde lobaire supérieur
droit fixant le 18FDG et aspect
TDM (découverte fortuite
d’une tumeur maligne colique).

Si une lésion pulmonaire mesure plus de 10 à 15 mm et si
elle ne fixe pas le 18FDG, l’abstention chirurgicale peut être
proposée au profit d’une surveillance clinique et radiolo-
gique de 6 à 12 mois par sécurité, pour s’assurer de
l’absence d’évolutivité.
Cet examen devrait aussi trouver un intérêt dans le diagnostic
des lésions pulmonaires sur poumon unique et dans le bilan
des lésions bifocales.
La TEP a également un intérêt dans le diagnostic des lésions
pleurales. La mise en évidence d’une fixation intense du
18FDG traduit l’existence d’une lésion tumorale primitive ou
secondaire permettant, selon le contexte radio-clinique, d’affir-
mer un diagnostic, tel que celui d’un mésothéliome, ou de gui-
der un geste biopsique (10, 11).
BILAN D’EXTENSION DES CANCERS BRONCHIQUES
Le bilan d’extension conditionne le pronostic mais également
les modalités de la prise en charge du cancer bronchique. En
l’absence de critères radiologiques pathognomoniques de
l’envahissement malin ganglionnaire, celui-ci est évoqué en
cas d’adénomégalie en tomodensitométrie. À la valeur seuil de
10 mm pour la mesure du plus petit diamètre, la sensibilité est
de 80 %, et la spécificité de seulement 65 %. L’imagerie en
résonance magnétique nucléaire donne des résultats similaires,
dans l’attente d’essais de caractérisation tissulaire par de nou-
velles substances paramagnétiques. Aussi le recours à un geste
invasif par médiastinoscopie ou thoracoscopie s’impose-t-il
pour affirmer ou infirmer l’intégrité histologique, au prix
d’une morbidité faible mais certaine.
La TEP permet d’étudier cette extension avec des valeurs de
sensibilité et de spécificité de 86 % et 90 % sur un collectif de
991 patients. Ces chiffres sont constamment supérieurs à ceux
donnés par le TDM dans toutes les séries comparatives
(tableau II) (7). Ces données sont confirmées par une méta-
analyse récente : sensibilité de 87 % pour la TEP et de 66 %
pour le TDM, spécificité de 95 % pour la TEP et de 81 % pour
le TDM (figure 6) (12).
Compte tenu de l’excellente valeur prédictive négative,
l’absence de fixation du 18FDG témoigne du non-envahissement
tumoral ganglionnaire, permettant d’envisager une chirurgie
curative. En cas de fixation catégorisant une adénopathie N3,
en raison de l’importance des conséquences thérapeutiques, un
contrôle par biopsie transbronchique, par médiastinoscopie ou
par thoracoscopie vidéo-assistée reste à discuter afin d’éliminer
un faux positif d’origine inflammatoire.
La plupart des études concernent les cancers dits non à petites
cellules, car l’importance du bilan d’extension y est jugée
considérable, mais les quelques séries concernant les cancers
dits à petites cellules retrouvent le même intérêt pour la TEP,
dans l’analyse de l’extension tant locorégionale que générale.
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Auteurs Année Effectif Sensibilité Sensibilité Spécificité Spécificité
TEP TDM TEP TDM
Strauss 1992 3 100
Grimmel 1993 20 80
Buchpiguel 1994 26 93 93 83 42
Scott 1994 62 94 80 94 80
Berlangieri 1994 22 90 100
Wahl 1994 23 82 64 81 44
Patz 1995 42 83 43 82 85
Chin 1995 30 78 56 81 86
Nadar 1995 20 100 100
Guhlman 1996 46 80 50 100 75
Sasaki 1996 29 76 65 98 87
Bury 1996 30 87 56 78 64
Sazon 1996 82 100 52
Valk 1996 99 83 63 94 73
Steinert 1997 47 89 57 99 94
Hagberg 1997 18 67 56 100 100
Vansteenkiste 1998 68 93 75 95 63
Graeber 1999 66 98 94
Saunders 1999 97 71 20 97 90
Bishop 1999 84 93 94
Pieterman 1999 54 80 60 81 62
Percy - Val- 1999 53 73,7 88,3
de-Grâce
TOTAL 22 991 86 59,9 89,6 74,6
Tableau II. Données bibliographiques concernant le bilan d’extension
des cancers bronchopulmonaires (novembre 1999).
fixation tumorale
adénopathies médiastinales
et sus-claviculaires
fixation cardiaque
physiologique
Figure 6. Adénopathies médiastinales et sus-claviculaires satellites d’un
cancer bronchique lobaire inférieur droit révélées par la TEP et aspect
TDM.
▲
▲▲▲
▲
▲
▲

BILAN DE L’EXTENSION MÉTASTATIQUE
La fréquence et la diversité des sites métastatiques dans le
cadre du cancer bronchique imposent la réalisation de plu-
sieurs examens. Grâce à l’utilisation de caméras corps entier,
la TEP permet, en un examen, de faire une véritable cartogra-
phie tumorale (figure 7).
Une revue récente (13) regroupant trois séries de la littérature
montre que, chez 10 à 29 % des patients explorés, la TEP a
mis en évidence des lésions métastatiques méconnues par un
bilan en imagerie traditionnelle. Dans une étude personnelle,
chez 38 patients jugés opérables après un bilan carcinologique
classique et classés M–, nous avons trouvé trois nouveaux sites
métastatiques (14).
La TEP permet en outre de rectifier des faux positifs du TDM,
notamment au niveau des surrénales, où celui-ci met souvent
en évidence des hypertrophies bénignes (15, 16). Cependant,
l’exploration du cerveau est difficile en raison de la fixation
physiologique du glucose dans cet organe.
À côté de ces indications reconnues, d’autres sont en cours de
validation ou de développement et semblent très promet-
teuses :
●
● Pour évaluer le pronostic de la maladie. Deux publications
récentes concernant 280 malades (17, 18) évoquent un parallé-
lisme possible entre l’intensité de la fixation du 18FDG et la
survie des patients, la survie étant d’autant plus courte que
l’index de fixation (standard uptake value) est élevé, donnée
indépendante du stade et de la taille de la tumeur. Toutefois,
une autre étude sur 38 patients considère que le TNM reste
plus prédictif (19).
●
● Pour différencier les masses résiduelles des tumeurs et pour
mettre en évidence une rechute. Pour ces problèmes fréquem-
ment rencontrés en clinique après traitement initial d’une
tumeur bronchique, la TEP semble pouvoir apporter une
contribution importante permettant de déceler, avec succès, les
récidives tumorales au sein de tissus fibreux postchirurgicaux
ou postradiques, sous réserve que les processus inflammatoires
contingents à ces traitements se soient résorbés, soit au moins
deux mois après un abord chirurgical et six mois après une
irradiation (figure 8) (20-22).
●
● Pour évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie et de la
radiothérapie. La TEP permet d’évaluer la réponse thérapeu-
tique. En effet, la fixation du 18FDG peut diminuer ou être tota-
lement abolie après une ou deux cures de chimiothérapie, et ce
bien avant qu’une diminution de la masse tumorale ne soit
détectée par les méthodes d’imagerie actuelles. L’observation
de cette modification du métabolisme glucidique de la tumeur
permet d’évaluer l’efficacité probable du traitement (23). A
contrario, l’absence de réponse indique une résistance théra-
peutique. La reconnaissance précoce de celle-ci devrait per-
mettre une modification plus rapide de la stratégie (24). Des
études comparables ont été faites après radiothérapie (25).
Malgré l’intérêt clinique évident de cette méthode, le principal
obstacle à sa diffusion est aujourd’hui d’ordre économique.
Elle est onéreuse tant du point de vue de la production du tra-
ceur, qui nécessite la disponibilité d’un cyclotron et une fabri-
cation en grande quantité en raison de la faible durée de vie
des émetteurs de positons, que de celui de la détection, qui
nécessite un appareil spécifique. Certains pays ont néanmoins
choisi cette voie d’équipement : États-Unis, Allemagne, Bel-
gique, Grande-Bretagne, Japon, etc. La diffusion de la tech-
nique aux États-Unis et en Allemagne a permis la réalisation
IMAGERIE
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Figure 8. Mise en évidence d’une hyperfixation intense après pneumo-
nectomie gauche pour cure d’un cancer bronchique témoignant d’une
rechute médiastinale.
Figure 7. Cartographie métastatique corps entier.