Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 MASTER M1 « Santé/Médecine » MICROBIOLOGIE, P5-P7, 2010-2011 Module Parasitologie-Mycologie. Responsables : J. Dupouy-Camet, Francis Derouin, Jacques Lebras, Nathalie Kapel PROGRAMME : Lieu des cours : Pavillon 4, Faculté de Médecine, 15 rue de l’Ecole de médecine, 75006, Paris Sauf le 15 et le 22 mars : amphithéâtre Dieulafoy, Cochin Horaires : le mardi 17h30-19h, le samedi 9h-12h Contact : [email protected] Dates 1 mars 2011 ou tel 01 58 41 22 51 Cours Classification, émergence des parasites, réponses immunes de l’hôte et modulation par les vers 5 mars 2011 Parasitoses opportunistes 5 mars 2011 Pneumocystis : transmission, épidémiologie moléculaire, pathogenèse et concept de 8 mars 2011 12 mars 2011 12 mars 2011 15 mars 2011 Cochin 19 mars 2011 19 mars 2011 22 mars 2011 Cochin 26 mars 2011 26 mars 2011 Physiopathologie de la toxoplasmose. Facteurs de virulence Immuno-pathologie dans le paludisme placentaire et cérébral Contrôle génétique de la réponse immune à Plasmodium falciparum. Amibes libres : transmission, épidémiologie moléculaire & pathogenèse: Mécanismes d’action des antipaludiques et résistances Notions de génétique des populations : diversité génétique de Plasmodium falciparum Muqueuse digestive et parasitisme Theileria, un protozoaire parasite du bétail transformant les lymphocytes Molecular interactions of Plasmodium with the host cell 29 mars 2011 Mélanine et virulence des champignons 2 avril 2011 Modèles animaux d’infections fongiques Mécanismes d'action des antifongiques et résistances 2 avril 2011 5 avril 2011 3 mai 2011 Intervenant Jean Dupouy-Camet Francis Derouin durée 1 h30 1h30 Jean Menotti 1h30 Francis Derouin Philippe Deloron Florence Migot-Nabias Hélène Yera Jacques Lebras Jacques Lebras Nathalie Kapel Marie Chaussepied Gordon Langsley Claire Lacroix André Paugam Martine Feuilhade de Chauvin Marie Elizabeth Facteurs de virulence des Candida Bougnoux Examen 18h-19h Pavillon 4 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h30 1h Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 RESUMES ET LIENS VERS ARTICLES Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Classification, émergence des parasites, réponses immunes de l’hôte et modulation par les vers Jean DUPOUY-CAMET Faculté de Médecine Paris Descartes et hôpital Cochin [email protected] Est parasite tout organisme qui se développe aux dépens d’un être vivant pendant toute ou une partie de son existence. Le mode de vie parasitaire est très répandu et est observé aussi bien chez les végétaux que chez les animaux. Les parasites, eux-mêmes, appartiennent soit au monde des champignons, soit au monde animal (protozoaires, vers, arthropodes). Les modes de transmission des parasites sont très variés : voie orale, pénétration transcutanée, voie sexuelle, voie transplacentaire, voie transfusionnelle, etc. Les organismes parasitaires trouvent chez leur hôte une source de nutriments quasi inépuisable et un biotope particulièrement stable. Une longue et remarquable adaptation des parasites à leur hôte leur a permis de faire face à différentes contraintes : éviter la réaction de l'hôte, sortir de l'hôte et en trouver un autre. Combes a décrit deux filtres qui interviennent dans la circulation d’un parasite dans son/ses hôtes : le filtre de rencontre et le filtre de compatibilité. L’ « intérêt » du parasite est d’ouvrir ces filtres ; celui de l’hôte de les refermer… Le filtre de rencontre est ouvert par le parasite (par exemple en facilitant la prédation ou en ayant une multitudes de larves infectantes…) ou l’hôte par son comportement (alimentaire par exemple). Le filtre de compatibilité dépend des capacités de l’hôte à résister au parasite (immunité innée ou acquise), de la virulence du parasite et des capacités de ce dernier à échapper aux défenses de l’hôte. Plus d’une centaine de parasites sont susceptibles de parasiter l’homme, mais seuls une trentaine représentent un important problème de santé publique. Un certain nombre de parasitoses sont des fléaux à l’échelon planétaire et, en particulier, sous les tropiques (le paludisme tue chaque année plus d’un million de personnes, principalement en Afrique). La pathologie parasitaire est également un souci pour des pays de climat plus tempéré tels que la France, non seulement en raison d’une pathologie parasitaire d’importation, mais aussi de parasitoses autochtones : toxoplasmose de la femme enceinte (plusieurs centaines de cas de toxoplasmose congénitale par an), épidémies de trichinellose liées à la consommation de viande de sanglier, rares mais redoutables cas d’échinococcoses alvéolaires dans l’est de la France etc. En outre, l’épidémie de SIDA et la multiplication des causes d’immunodépression (greffes, chimiothérapies, etc.) ont donné un regain d’actualité aux parasitoses opportunistes. Des parasites connus chez l’animal se sont révélés être de redoutables pathogènes chez l’immunodéprimé (cryptosporidies). Un éventuel réchauffement planétaire s’accompagnerait d’une extension de l’aire de répartition de certains parasites et vecteurs, pour l’instant cantonnés aux zones tropicales. Les parasitoses restent donc toujours un défi pour la santé de l’homme au XXIe siècle. D’une façon générale, l’immunité de type Th1 intervient surtout pour la lutte contre les parasites intracellulaires (leishmanies) et celle de type Th2 contre vers. Parfois la pathogénie de la parasitose est liée à une réponse immune non contrôlée (excès de TNF au cours du paludisme pernicieux, granulomes hépatiques autour des œufs de schistosomes conduisant à une cirrhose). La pathogénie peut aussi être liée à une action mécanique du parasite (présence d’une larve cysticerque dans le cerveau ou hydatique dans le foie) ou prédatrice de celui-ci (hématophagie des ankylostomes). Les vers parasites induisent chez leurs hôtes une réponse immunitaire de type principalement Th2. cette réponse se traduit par la sécrétion de cytokines IL 4, IL 5, IL 10 qui vont diminuer la réponse inflammatoire de type Th1 et la sécrétion d’interferon et de TNF mais aussi induire la synthèse d’éosinophile. Les sécrétions toxiques des eosinophiles endommagent les vers mais aussi les tissus de l’hôtes. Des réponses intestinales locales (hypersécrétion de mucus, augmentation de la contractilité…) peuvent, parfois, aboutir à une expulsion rapide des vers (phénomène de self-cure). Dans leurs interrelation avec l’hôte les parasites ont développé des stratégies d’échappement aux défenses immunes de l’hôtes. Ces mécanismes sont connus depuis longtemps et peuvent se traduire de plusieurs façons : acquisition d’antigène d’hôte (antigènes de groupes sanguins par les schistosomes, communauté antigéniques avec des groupes sanguins ou alpha foeto protéine par le kyste hydatique) ; succession très rapides de stades antigéniques différents dans des compartiments différents de l’hôte (Trichinella), élaboration d’une barrière infranchissable aux cellules immunes (membrane anhiste du kyste hydatique…). Cet échappement peut être favorisé par une modulation Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 des réponses de l’hôte par des protéines ou des antigènes parasitaires…Ces fonctions immunomodulatrices sont objectivées par des observations cliniques assez nombreuses et discutées (diminution de la gravité des accès palustre chez des patients infestés par des vers, progression plus rapide de la tuberculose chez des patients bilharziens…) et confirmées par des études expérimentales (diminution de la gravité d’arthrites ou d’encéphalites au cours d’infestation par Trichinella ou Schistosoma). Des applications thérapeutiques peuvent être envisagées en particulier dans le traitement de la maladie de Crohn. La maladie de Crohn est fréquente dans les pays industrialisés où la prévalence des helminthiases est faible et réputée rare dans les pays en voie de développement où la majorité des individus sont exposés à ce parasite (« hypothèse de l’hygiène »). La maladie de Crohn est classiquement associée à une réponse immunitaire de type Th1 excessive. Des infections helminthiques volontaires, induisant un profil cytokinique de type Th2, ont été proposées dans le traitement de la maladie de Crohn. Classification des champignons d'intérêt médical D. Chabasse EMC Maladies infectieuses [8-088-B-10] (accès à la BIUM) Classification et mode de transmission des parasites J. Dupouy-Camet et col. EMC Maladies infectieuses [8-000-D-10] (accès à la BIUM) Généralités sur le parasitisme et les parasites. J.P. Dedet cours en ligne Champignons et mycoses P Rispail cours en ligne Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis by helminth ova immunization. Sewell D et al.. Int Immunol. 2003 Jan;15(1):59-69. http://intimm.oxfordjournals.org/cgi/reprint/15/1/59 Schistosoma mansoni, nematode infections, and progression to active tuberculosis among HIV-1infected Ugandans.Brown M et al. Am J Trop Med Hyg. 2006 May;74(5):819-25. http://www.ajtmh.org/cgi/content/abstract/74/5/819 Soil-transmitted helminths and Plasmodium falciparum malaria: epidemiology, clinical manifestations, and the role of nitric oxide in malaria and geohelminth co-infection. Do worms have a protective role in P. falciparum infection? Basavaraju SV & Schantz P. Mt Sinai J Med. 2006 Dec;73(8):1098-105. http://www.mssm.edu/msjournal/73/73_8_pages_1098_1105.pdf Helminthes et maladies inflammatoires chroniques intestinales Gastroentérologie Clinique et Biologique, Volume 32, Issue 12, December 2008, Pages 1064-1074 C. Laclotte et col. http://www.em-consulte.com/article/178142 (accès possible à la BIUM) Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Parasitoses opportunistes Francis DEROUIN Faculté de Médecine Denis diderot (Paris 7) et hôpital saint-Louis [email protected] Définitions Les parasitoses opportunistes des infections parasitaires survenant exclusivement chez des patients immunodéprimés ou ayant une virulence supérieure chez ces patients. Plusieurs sont considérés comme d’authentiques opportunistes, répondant totalement à la définition alors que Giardia, Cyclospora et Blastocystis n’en n’ont pas toutes les caractéristiques « Vrais » opportunistes Toxoplasma gondii Cryptosporidium Isospora belli Microsporidies Leishmania Strongyloïdes stercoralis Opportunistes possibles Giardia Cyclospora Blastocystis hominis Infections opportunistes et nature de l’immunodépression Le type de déficit immunitaire, son intensité, sa durée sont déterminants dans la survenue des infections opportuniste. Les déficits de l'immunité cellulaire favoriseront les parasitoses et les mycoses car cette immunité est impliquée dans les mécanismes de défense contres les parasites et les champignons. Les déficits primitifs sont d'une gravité variable et s'accompagnent d'infections opportunistes parasitaires en cas de déficit immunitaire cellulaire. Les déficits secondaires peuvent être classés en plusieurs groupes: Déficits secondaires à un traitement immunosuppresseur : leur intensité est dépendante des doses administrées et du type de traitement ; le risque parasitaire est le plus souvent transitoire, limité à la durée de traitement. Déficits secondaires à une infection: plusieurs infections virales sont responsables d'un déficit immunitaire cellulaire: transitoire et modéré pour la rougeole, durable et progressivement croissant pour l'infection par le VIH, conduisant, dans ce cas, à une incidence croissante de parasitoses opportunistes. Déficits secondaires à une pathologie sous-jacente: ils sont d’intensités très variables ; seuls les pathologies induisant un profond déficit de l’immunité cellulaire (lymphomes) favorisent la survenue de parasitoses opportunistes. Physiopathologie des parasitoses opportunistes Chez l'hôte immunodéprimé, les infections opportunistes relèvent de deux mécanismes physiopathologiques différents: 1. La réactivation d'une infection acquise antérieurement et habituellement bénigne en l'absence de déficit immunitaire: C'est le cas pour les parasitoses dont il existe une forme persistante à la suite d'une primo-infection. Chez les sujets immunocompétents, le parasitisme est bien toléré et contrôlé par l'immunité. Le déficit immunitaire entraîne une perte de ce contrôle et, secondairement une prolifération parasitaire puis une dissémination. L'exemple type est la toxoplasmose. Sur le plan épidémiologique, la fréquence de ce type d'infection dépendra surtout de la prévalence de l'infection dans la population. Le rôle de l'environnement est mineur. 2. L'acquisition d'une infection par un micro-organisme habituellement peu ou pas pathogène : elle est rendue possible par un déficit immunitaire profond. Plusieurs types de micro-organismes peuvent être potentiellement pathogènes, notamment certains champignons de l'environnement et des protozoaires infectant habituellement l'animal. Sur le plan épidémiologique, le rôle de l'environnement ou des comportements est déterminant. Conséquences épidémiologiques et cliniques Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 La connaissance des conditions de survenue des parasitoses et mycoses opportunistes et de leurs mécanismes physiopathologiques est fondamentale dans la prise en charge de ces infections. Elle permet de définir les populations de patients "à risque" en fonction du type de déficit immunitaire et de son évolution, du portage (ou non) d'une infection latente et des facteurs environnementaux. Ces données sont à la base des mesures de prévention et de prophylaxie. Derouin F. Parasitoses des immunodéprimés. Rev Prat. 2007 Jan 31;57(2):167-73. Derouin F, Pelloux H; ESCMID Study Group on Clinical Parasitology. Prevention of toxoplasmosis in transplant patients. Clin Microbiol Infect. 2008 Dec;14(12):1089-101 Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Notion de génétique des populations : application au paludisme à Plasmodium falciparum Jérôme CLAIN Université Paris Descartes [email protected] cours présenté par Jacques LEBRAS L’objectif de ce cours est d’introduire brièvement les principales notions fondatrices de la génétique des populations, et de montrer comment elles permettent de décrire et comprendre l’évolution au sein d’une espèce. Les exemples seront empruntés au paludisme à Plasmodium falciparum. La génétique des populations a pour objectif de décrire l’évolution au sein de l’espèce qui est organisée en différentes populations. Cette analyse est basée principalement sur des outils moléculaires permettant de décrire la variation génétique entre individus (polymorphisme génétique) et entre populations (comparer la fréquence de ces polymorphismes d’une population à l’autre et au cours du temps). On considère qu’une population évolue à un locus donné si les fréquences alléliques à ce locus changent au cours du temps. Le cours décrira les forces qui font varier les fréquences alléliques, et donc qui font évoluer une population. Les principales notions abordées dans le cours sont : 1- Polymorphisme génétique : définition, outils de mesure 2- Organisation de la variation génétique dans les populations : principe de Hardy-Weinberg et conditions d’applications Soit A et a, les 2 allèles de fréquences p = f(A)i et q = f(a)i à un locus autosomique bi-allélique donné dans une population d’adultes reproducteurs à la génération i. Pour établir le principe de HW, les hypothèses suivantes concernant la population étudiée sont supposées vérifiées, définissant ainsi une population théorique idéale : 1. organisme à phase majoritairement diploïde 2. la reproduction est sexuée 3. les générations sont non chevauchantes 4. locus bi-allélique 5. croisement au hasard des adultes reproducteurs (panmixie) 6. effectif de très grande taille 7. pas de migration 8. pas de mutation 9. pas de sélection Les conditions 1 à 3 permettent une simplification du cycle de reproduction de l’organisme considéré, et la condition 4 permet de raisonner sur le cas le plus simple possible. En résumé, si les individus (de la génération i) se rencontrent au hasard pour la reproduction (condition de panmixie), que l’effectif de la population est grand et constant, et que la population n’est pas soumise aux forces sélection, migration et mutation, les fréquences génotypiques attendues chez les zygotes issus de la reproduction (donc à la génération i+1) sont : f(AA)éq HW = p2 f(Aa)éq HW = 2pq f(aa)éq HW = q2 Une fois atteintes, ces fréquences des génotypes à l’équilibre restent constantes aussi longtemps que les conditions d’applications énumérées ci-dessus sont respectées. Les fréquences alléliques sont également constantes. La population n’évolue pas pour le locus considéré. 3- Les principales forces évolutives qui font varier les fréquences alléliques sont - Dérive génétique - Mutation (unique source de la variation génétique) - Sélection naturelle (notion de fitness) - Migration et flux génique - Ecarts à la panmixie (ne sera pas traité dans le cours) Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Génétique des populations, JL Serre, Dunod 1997 Principles of population genetics, Fourth edition, DL Hartl & AG Clark, Sinauer Associates, Inc 2007 Cours en ligne (en français et en anglais) : http://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/evo_01 http://gen-net-pop.univ-lyon1.fr/ Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Immuno-pathologie dans le paludisme placentaire et cérébral Philippe DELORON UMR Faculté de Pharmacie Paris Descartes IRD [email protected] Une part importante de la virulence de P. falciparum est liée à l’augmentation de la rigidité de l'hématie parasitée et à l’acquisition de propriétés de cytoadhérence. Ces changements sont causés par l’adressage des protéines parasitaires à la surface de l'hématie parasitée, appelées "variant surface antigens" (VSAs), et sont responsables de l'adhérence des globules rouges infectés aux parois des capillaires sanguins provocant ainsi leur obstruction et par conséquences, le dysfonctionnement des organes vitaux. Le principal, et le mieux caractérisé de ces VSAs est la protéine PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Ce processus est la cause majeure du paludisme grave tel que le neuropaludisme. La cytoadhérence des hématies parasitées est également impliquée dans la physiopathologie du paludisme placentaire, avec la séquestration des HP au niveau de placenta, responsable d'un défaut de croissance fœtale et de nouveau d'un petit poids de naissance dont la mortalité périnatale et infantile est accrue. Les VSAs sont très polymorphes et sont exprimées par plusieurs familles de gènes qui sont dotés d'un système de transcription permettant un changement continuel d'allèles au cours des cycles parasitaires. En particulier, PfEMP1 est codé par la famille des gènes var, dont environ 50-60 copies sont présentes dans le génome plasmodial, un seul gène étant exprimé à un moment donné codant pour un variant particulier du ligand PfEMP1 à la surface de l’érythrocyte infecté. La famille des gènes var a fait l'objet de plusieurs études, qui ont montré l'implication directe de transcrits particuliers dans la pathogenèse. Les VSAs ont non seulement le rôle fonctionnel de ligand majeur de la cytoadhérence, mais également une fonction antigénique importante, à l'origine d'une réponse immunitaire spécifique de variant. L'acquisition séquentielle d'un répertoire d'anticorps spécifiques de chaque variant est à l'origine de la protection contre l'infection palustre. Dans ce contexte, les différences existant entre le paludisme placentaire et cérébral seront discutées. Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK. 415(6872):673-9. The pathogenic basis of malaria. Nature. 2002; Beeson JG, Rogerson SJ, Elliott SR, Duffy MF. Targets of protective antibodies to malaria during pregnancy. J Infect Dis. 2005, 192:1647-50. Bull PC, Marsh K. The role of antibodies to Plasmodium falciparum-infected-erythrocyte surface antigens in naturally acquired immunity to malaria. Trends Microbiol. 2002;10:55-8. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Modèles animaux d’infections fongiques André PAUGAM Faculté de Médecine Paris Descartes et hôpital Cochin [email protected] L’expérimentation animale est, et restera, un apport essentiel à l’avancée de la recherche médicale en Mycologie même si, depuis peu, de nouvelles directives encouragent les chercheurs à utiliser des modèles alternatifs (cellulaires et invertébrés) et que de nouvelles contraintes limitent l’utilisation des animaux comme par exemple, aux USA, l’interdiction de laisser agoniser les mammifères, nouveau paramètre à prendre en compte dans l’interprétation des courbes de mortalité. Le modèle animal est capital pour étudier la relation hôte-pathogène dans les domaines de la physiopathologie de l’infection, de la virulence du pathogène et des défenses de l’hôte. L’expérimentation animale permet également la mise au point et la validation de nouvelles méthodes diagnostiques ainsi que l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est donc essentiel de connaître l’ensemble des modèles animaux disponibles, leurs avantages et leurs limites afin de choisir le plus adapté à sa recherche et de ne pas oublier qu’aucun modèle ne permet de répondre à l’ensemble des questions soulevées par l’étude d’une thématique de recherche. Capilla J, Clemons K, Stevens D. Animal models: an important tool in mycology. Med Mycol 2007; 45: 657-80 Chamilos C, Lionakis M, Lewis R, Kontoyiannis D. Role of mini-host models in the study of medically important fungi. Lancet Infect Dis 2007; 7: 42-55 Naglik J, Fidel P, Odds F. Animal models of mucosal Candida infection. FEMS Microbiol Lett 2008; 283: 129-39 Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Contrôle génétique de la réponse immune à Plasmodium falciparum Florence MIGOT-NABIAS UMR Faculté de Pharmacie Paris Descartes IRD [email protected] Il existe une somme croissante d’arguments en faveur de facteurs génétiques influençant la susceptibilité au paludisme, qu’il s’agisse du contrôle des accès simples, des accès graves, des niveaux de densité parasitaire ou des réponses immunitaires. Le facteur génétique le plus connu pour être impliqué dans la protection contre le paludisme humain reste le gène de l’hémoglobine S (chromosome 11). La fréquence élevée de ce gène dans les populations sub-sahariennes pourrait résulter d’un équilibre entre la mortalité précoce qu’entraînent les manifestations cliniques de la drépanocytose chez les sujets homozygotes (SS), et la protection vis-à-vis des accès simples et des accès graves que confère le gène aux sujets hétérozygotes (AS) (1). Le portage du trait drépanocytaire mais également d’autres polymorphismes affectant le globule rouge (groupes sanguins ABO, alpha-thalassémie, déficit en G6PD, ovalocytose) ainsi que les gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH, chromosome 6) ne sont pas les seuls facteurs génétiques à être impliqués dans le contrôle de la présentation clinique du paludisme ou dans la régulation de la réponse immunitaire spécifique. La région q31-q33 du chromosome 5 de l’homme, qui contient de nombreux gènes de régulation de la réponse immune, est notamment impliquée dans le contrôle du niveau d’infection par Plasmodium falciparum (2), de la même façon qu’elle intervient dans celui de la schistosomose intestinale due à S. mansoni. Enfin, les effecteurs mêmes de la réponse immunitaire sont à l’origine de disparités de cette dernière. Les gènes GM et KM des immunoglobulines (chromosomes 14 et 2) codent notamment pour des déterminants antigéniques nommés allotypes, situés dans les régions constantes des chaînes polypeptidiques des immunoglobulines. La variabilité des allèles GM génère 18 allotypes au niveau des chaînes lourdes gamma-1, -2 et -3 constitutives des isotypes IgG1, IgG2 et IgG3, et la variabilité des allèles KM génère 3 allotypes pour les chaînes légères kappa, qui entrent dans la composition des 2/3 des immunoglobulines. La combinaison pour une même immunoglobuline de plusieurs allotypes définit des phénotypes GM et KM. Des forces de sélection opérées par les pathogènes dont Plasmodium concourent au maintien du polymorphisme de ces loci par l’association de certains phénotypes à des particularités de la réponse anticorps (concentration des sous-classes d’immunoglobulines, force de l’interaction anticorps-antigène) (3). (1) Nagel RL, Roth EF Jr. Malaria and red cell genetic defects. Blood 1989, 74:1213-21. (2) Garcia A, Marquet S, Bucheton B, Hillaire D, Cot M, Fievet N, Dessein AJ, Abel L. Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels: interest of the 5q31-q33 chromosome region. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 1998, 58:705-9. (3) Pandey JP. Immunoglobulin GM and KM allotypes and vaccine immunity. Vaccine 2001, 19: 613-7. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Amibes libres : transmission, épidémiologie moléculaire & pathogenèse Hélène YERA Faculté de Médecine Paris Descartes et hôpital Cochin [email protected] Les amibes libres sont des protozoaires saprophytes, ubiquitaires, de répartition géographique mondiale. Elles sont présentes dans l’air, l’eau et le sol (1). Les amibes libres du genre Acanthamoeba sont retrouvées aussi à la surface des végétaux et chez des patients sains dans les narines, la gorge et les selles. Dans la nature, les amibes libres vivent, en se nourrissant de bactéries, dans les eaux douces stagnantes. Elles existent au moins sous deux formes : les trophozoïtes, forme réplicative mobile, et les kystes, forme de résistance immobile. Quand le milieu devient défavorable, elle s'enkyste, dès que les conditions redeviennent favorables (température, pH, flore bactérienne), le kyste laisse sortir la jeune forme végétative. Les formes végétatives d’amibes se retrouvent au contact de la cornée, des muqueuses nasales, de la peau lésée au cours de contact avec de l'eau, des sols ou de végétaux contaminés. Elles envahissent les tissus en les détruisant. Les Acanthamoeba spp. sont responsables de kératites de mauvais pronostic car le diagnostic est souvent tardif et le traitement, par conséquent, retardé. Ces kératites sont particulièrement difficiles à traiter si les lésions sont profondes. Le port des lentilles de contact est le principal facteur de risque des kératites amibiennes dans les pays développés. Les Acanthamoeba spp. et l’amibe Balamuthia mandrillaris sont responsables d’encéphalites granulomateuses, d’infections disséminées ou de lésions cutanées chez des patients immunocompétents comme immunodéprimés. Le diagnostic de ces infections est souvent fait postmortem à l’autopsie. Ces infections de mauvais pronostic sont difficiles à traiter probablement du fait de leur diagnostic tardif. Les facteurs de risque de ces infections ne sont pas connus. Il existe 15 génotypes d’Acanthamoeba, certains sont isolés au niveau clinique et d’autres sont observés uniquement dans l’environnement (2). L’amibe Naegleria fowleri est responsable de méningoencéphalite amibienne primaire, pathologie gravissime d’évolution rapide. Très vite le malade est sub-comateux et la mort survient, sauf exception, en 5 à 10 jours. L’infection survient après une baignade en eau douce chaude contaminée. L’évolution de la connaissance des infections à amibes libres (pathogenèse, clinique, diagnostic) permettrait d’améliorer le pronostic de ces infections par l’instauration d’un traitement précoce et de mesures de prévention. 1. Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. Pathogenic and opportunistic free-living amoebae: Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Naegleria fowleri, and Sappinia diploidea. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007;50:1-26. 2. Booton GC, Visvesvara GS, Byers TJ, Kelly DJ, Fuerst PA. Identification and distribution of Acanthamoeba species genotypes associated with nonkeratitis infections. J Clin Microbiol. 2005;43:1689-93. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Pneumocystis : transmission, épidémiologie moléculaire, pathogenèse et concept de colonisation Jean MENOTTI Faculté de Médecine Paris Diderot et Hôpital Saint-Louis [email protected] Les champignons du genre Pneumocystis sont des pathogènes opportunistes qui présentent une étroite spécificité d’hôte, P. jirovecii infectant l’homme, P. carinii et P. wakefieldiae le rat, P. murina la souris et P. oryctolagi le lapin. Ils sont capables de se lier spécifiquement aux pneumocytes de type I et de proliférer dans les alvéoles pulmonaires, provoquant une pneumonie sévère, particulièrement chez les hôtes immunodéprimés. Cependant, outre ces cas de pneumocystose, les méthodes moléculaires de détection ont permis de montrer la présence d’ADN de Pneumocystis dans des prélèvements bronchiques de sujets sains ou de patients sans immunodépression sévère. Le concept de colonisation par Pneumocystis, qui correspond à la détection du champignon ou de son ADN sans signes de pneumonie, a ainsi été récemment décrit chez l’homme, mais aussi chez d’autres mammifères hébergeant les espèces de Pneumocystis qui leur sont inféodées. La colonisation par P. jirovecii chez l’enfant a été associée à des épisodes de bronchiolite, voire de syndrome de mort subite du nourrisson. Si seules de rares études ont pu mettre en évidence une colonisation par P. jirovecii chez des adultes immunocompétents (professionnels de santé notamment), la prévalence de la colonisation par P. jirovecii chez les sujets infectés par le VIH varie entre 20 et 43% dans des études utilisant une détection par PCR sur des liquides de lavage broncho-alvéolaire. Les autres facteurs de risque de colonisation par Pneumocystis incluent les autres causes d’immunodépression comme l’existence d’une transplantation, d’une hémopathie maligne ou d’un traitement par corticoïdes, ainsi que la présence d’une pathologie pulmonaire telle que broncho-pneumopathie chronique obstructive, mucoviscidose ou cancer du poumon. Chez des singes infectés par le virus de l’immunodéficience simienne et inoculés avec des Pneumocystis spécifiques de primates non humains, l’inoculation est + suivie d’un afflux de lymphocytes T CD8 et de polynucléaires neutrophiles, qu’elle ait résulté en une pneumocystose fulminante ou en une colonisation asymptomatique. La colonisation par Pneumocystis pourrait ainsi stimuler l’inflammation pulmonaire et conduire à des lésions pulmonaires, constituant ainsi un cofacteur impliqué dans le développement de certaines pathologies pulmonaires. S’il est incertain qu’une colonisation par Pneumocystis chez des patients à risque puisse conduire au développement d’une pneumocystose, elle peut résulter en la transmission du champignon à d’autres individus. La transmission par voie aérienne entre deux sujets de la même espèce a été démontrée dans des modèles murins. Chez l’homme, des épidémies de pneumocystose survenant dans un même service d’hospitalisation et dues à des souches présentant le même génotype suggèrent une transmission interhumaine. Des études d’épidémiologie moléculaire réalisées sur les espaceurs transcrits internes de l’opéron de l’ARN ribosomique nucléaire et sur le gène de la dihydroptéroate synthétase ont permis de montrer que les génotypes détectés chez des enfants immunocompétents et chez des patients immunodéprimés présentant différentes formes d’infection à P. jirovecii étaient similaires, suggérant que les deux groupes d’individus constituent un réservoir humain commun pour le champignon. Si la transmission s’effectue par voie aérienne, le stade aérien de Pneumocystis n’est cependant pas connu. L’élucidation des modalités de transmission de Pneumocystis nécessiterait l’étude de la présence, de la viabilité et de la circulation de Pneumocystis dans l’air, avec l’identification du stade infectieux transmis et la quantification de la présence du champignon dans l’air. Pneumocystis species, co-evolution and pathogenic power. Aliouat-Denis CM, Chabé M, Demanche C, Aliouat el M, Viscogliosi E, Guillot J, Delhaes L, Dei-Cas E. Infect Genet Evol. 2008; 8(5): 708-26. Epidemiology and clinical significance of Pneumocystis colonization. Morris A, Wei K, Afshar K, Huang L. J Infect Dis. 2008; 197(1): 10-7. Molecular evidence of interhuman transmission of Pneumocystis pneumonia among renal transplant recipients hospitalized with HIV-infected patients. Rabodonirina M, Vanhems P, Couray-Targe S, Gillibert RP, Ganne C, Nizard N, Colin C, Fabry J, Touraine JL, van Melle G, Nahimana A, Francioli P, Hauser PM. Emerg Infect Dis. 2004;10(10):1766-73. Genotypes at the internal transcribed spacers of the nuclear rRNA operon of Pneumocystis jiroveci in nonimmunosuppressed infants without severe pneumonia. Totet A, Pautard JC, Raccurt C, Roux P, Nevez G. J Clin Microbiol. 2003; 41(3): 1173-80. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Physiopathologie de la toxoplasmose. Facteurs de virulence Francis DEROUIN Faculté de Médecine Denis diderot (Paris 7) et hôpital saint-Louis [email protected] Données parasitologiques (ref 1) La toxoplasmose est une anthropozoonose ubiquitaire due à Toxoplasma gondii, protozoaire à développement intracellulaire obligatoire appartenant au Phylum Apicomplexa, dans l’ordre des Coccidies. Le cycle parasitaire comporte une multiplication asexuée, qui s’effectue chez les hôtes intermédiaires (mammifères dont l’homme et oiseaux) et un cycle sexué au niveau de l’épithélium digestif des hôtes définitifs (chats et autres félidés) Chez l’hôte intermédiaire, le toxoplasme existe sous trois formes: · Le tachyzoïte, forme de multiplication rapide lors des phases actives de l’infection, capable de pénétrer dans n’importe quel type cellulaire ; · Le bradyzoïte, au sein de kystes persistant à l’état latent durant toute la vie de l’hôte, de façon préférentielle dans les neurones, les astrocytes, les cellules musculaires et rétiniennes. Pathogénicité chez l’Homme (ref 1) La toxoplasmose est une infection le plus souvent bénigne chez les sujets immunocompétents. Les formes graves sont avant tout observées en cas de contamination congénitale et chez les patients immunodéprimés. En cas de contamination en cours de grossesse, il existe un risque de transmission materno-fœtale (29%) et de toxoplasmose congénitale. Ce risque augmente avec l’âge de la grossesse au moment de la contamination maternelle, atteignant 80% à la fin du dernier trimestre. Les manifestations cliniques de la toxoplasmose congénitale sont très diverses (neurologiques, oculaires, principalement) et de gravité variable en fonction du moment de la contamination ; les lésions oculaires ont un potentiel évolutif imprévisible. Chez les malades immunodéprimés (SIDA, greffe de moelle, principalement) les localisations cérébrales et oculaires sont les plus fréquentes et le plus souvent mortelles sans traitement. Facteurs de virulence/génotypes (ref 3.4) Trois génotypes principaux ont été identifiés chez T. gondii (structure clonale), avec niveaux de virulence différents chez la souris (I : virulent ; II : avirulent, III : intermédiaire). Les mécanismes qui sous-tendent cette virulence sont encore très mal connus mais impliquent des protéines secrétées lors de la pénétration. Biologie cellulaire et virulence (ref 2-4) La structure cellulaire de T. gondii, typique des Apicomplexa, comporte un complexe apical, un apicoplaste (structure procaryotique ancestrale) une mitochondrie et différents organelles (rhoptries, micronèmes, granules denses) très impliqués dans la mobilité du parasite, sa pénétration dans la cellule hôte et la constitution de la vacuole dans laquelle il se divise dans la cellule (vacuole parasitophore). Plusieurs études récentes montrent des liens étroits entre génotypes parasitaires, gènes codant pour les protéines issues des rhoptries (ROP) et virulence chez la souris. De même, il est établi que certaines protéines (ROP) pouvaient interférer sur la signalisation de la cellule hôte et influer sur les stades très précoces de la réponse immunitaire de l’hôte. Les implications physiopathologiques de ces interactions sont potentiellement importantes mais restent à établir chez l’homme. 1. AFSSA. Groupe de travail Toxoplasma gondii. Toxoplasmose : Etat des connaissances et évaluation du risque lié à l’alimentation. Rapport du groupe de travail “ Toxoplasma gondii ” de l’AFSSA, 2006, 316 pages Accessible sur : http://www.afssa.fr/Documents/MIC-RaToxoplasmose.pdf 2. Dubey JP, Lindsay DS, Speer CA. Structures of Toxoplasma gondii tachyzoites, bradyzoites, and sporozoites and biology and development of tissue cysts. Clin Microbiol Rev. 1998;11(2):267-99. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 3. Dubremetz JF. Rhoptries are major players in Toxoplasma gondii invasion and host cell interaction. Cell Microbiol. 2007;9(4):841-8 4. El Hajj H, Lebrun M, Arold ST, Vial H, Labesse G, Dubremetz JF. ROP18 is a rhoptry kinase controlling the intracellular proliferation of Toxoplasma gondii. PLoS Pathog. 2007;3(2):e14. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Altérations morphologiques et fonctionnelles de la muqueuse digestive en relation avec le parasitisme. L’exemple de 2 protozoaires : Giardia intestinalis et Cryptosporidium spp. Nathalie KAPEL Faculté de Pharmacie Paris Descartes et Hôpital Pitié-Salpétrière [email protected] Giardia intestinalis et Cryptosporidium spp. sont des protozoaires parasites de la muqueuse intestinale. Les formes trophozoïtes de Giardia intestinalis adhèrent à l’épithélium duodénal avec un portage le plus souvent asymptomatique. Des diarrhées graves avec malabsorption sont cependant observées dans quelques cas. Cryptosporidium se développe dans l’entérocyte au sein d’une vacuole parasitophore provoquant des diarrhées graves pouvant induire une déshydratation et une dénutrition majeures chez le patient immunodéprimé. L’objectif de ce cours est de montrer qu’en dépit de connaissances encore incomplètes sur les mécanismes de la relation hôte-parasite, il apparaît que l’essentiel de la symptomatologie résulte de la réponse de la muqueuse intestinale à l’infection, que le développement parasitaire soit extra ou intraentérocytaire. Les principaux effets du développement parasitaire sont liés à une réorganisation de l’architecture de la muqueuse caractérisée par une atrophie microvillositaire au cours de la giardiose et une atrophie villositaire majeure associée à une hyperplasie cryptique avec les deux parasites. Il en résulte une immaturité fonctionnelle de la muqueuse avec pour conséquence principale un phénomène de malabsorption. Les réponses immuno-inflammatoires jouent un rôle majeur dans ce développement physiopathologique. L’atrophie villositaire retrouvée au cours de la giardiose est provoquée par l’infiltration de la muqueuse par des lymphocytes T CD8+. Elle est associée à une réorganisation des jonctions serrées inter-entérocytaire à l’origine d’une perte de l’effet barrière avec augmentation des phénomènes pro-apoptotique et donc une augmentation de la perméabilité muqueuse favorisant la pénétration d’antigène d’excrétion/sécrétion. Si des mécanismes proches sont observés au cours de la cryptosporidiose, la réponse inflammatoire plus marquée potentialise les mécanismes de la diarrhée sécrétoire par implication de la voie des prostaglandines qui potentialise les fonctions de sécrétion hydroélectrolytique des cellules cryptiques. De plus, il existe, au cours de la cryptosporidiose, une modulation de l’expression de certains transporteurs de substrats azotés dont le rôle dans l’homéostasie énergétique est majeur. Si le parasite ne semble pas avoir d’implication directe dans cette modulation, le rôle de la réponse immunitaire muqueuse via la production d’IFN et des phénomènes d’apoptose est fortement suspecté sans que les mécanismes impliqués ne soient à ce jour complètement élucidés. Il existe donc des mécanismes de réponse de la muqueuse intestinal à l’infection parasitaire très largement partagés, quelque soit l’agent causal. Des dérégulations similaires de la fonction muqueuse sont d’ailleurs observées dans d’autres situations pathologiques d’origine infectieuse et/ou inflammatoire. Ces mécanismes sont important à identifiés en raison des effets observés à distance qui sont décrits comme faisant suite à ces épisodes pathologiques, d’origine parasitaire, bactérienne ou inflammatoire. Buret AG : Mechanism of epithelial dysfunction in giardiasis. Gut 2007; 53:316-317. Troeger H, Epple HJ, Schneider T, Wahnschaffe U, Ullrich R, Burchard GD, Jelinek T, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Effect of chronic Giardia lamblia infection on epithelial transport and barrier function in human duodenum. Gut 2007;56:328–335 Gookin JL, Nordone SK, Argenzio RA. Host responses to Cryptosporidium infection. J Vet Intern Med. 2002;16:12-21. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Theileria, un protozoaire parasite du bétail transformant les lymphocytes Marie CHAUSSEPIED Biologie Cellulaire Comparative des Apicomplexes, Institut Cochin, Inserm, U1016, Cnrs, UMR 8104, [email protected] Les parasites du genre Theileria sont des protozoaires intracellulaires appartenant au phylum des Apicomplexa. Theileria annulata et Theilera parva sont deux espèces particulièrement pathogènes pour le bovin qui provoquent une maladie lymphoproliférative souvent mortelle nommée respectivement la theilériose tropicale et la Fiève de la Côte Est. Ensemble, ils sont responsables d'importantes pertes économiques dans les régions endémiques. Les lymphocytes infectés par Theileria, notre attention s'est portée plus particulièrement sur les kinases et sur les mécanismes par lesquels elles régulent le programme de transcription cellulaire en réponse à l'infection ; par exemple dans le contrôle de la survie de la cellule hôte. Par ailleurs, des vaccins atténués vivants ont été développés contre la theilériose tropicale qui reposent sur l’atténuation par culture in vitro d’isolats cliniques. La comparaison des profiles d’expression des gènes des lignées cellulaires pathogènes et des lignées dérivées atténuées in vitro permet l’identification des gènes cellulaires et parasitaires impliqués dans la pathogénicité des infections à Theileria annulata. L’exemple du rôle du gène codant TGF-beta2 dans la migration des leucocytes parasités par Theileria sera développé. 1. Dobbelaere, D., and Heussler, V. (1999). Transformation of leukocytes by Theileria parva and T. annulata. Annu Rev Microbiol 53, 1-42. 2. Chaussepied, M., Janski, N., Baumgartner, M., Lizundia, R., Jensen, K., Weir, W., Shiels, B. R., Weitzman, J. B., Glass, E. J., Werling, D., and Langsley, G. (2010). TGF-b2 Induction Regulates Invasiveness of Theileria-Transformed Leukocytes and Disease Susceptibility. PLoS Pathog 6, e1001197. 3. Luder, C. G., Stanway, R. R., Chaussepied, M., Langsley, G., and Heussler, V. T. (2009). Intracellular survival of apicomplexan parasites and host cell modification. Int J Parasitol 39, 163-173. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Molecular interactions of Plasmodium with the host cell Gordon LANGSLEY Biologie Cellulaire Comparative des Apicomplexes, Institut Cochin, Inserm, U567, Cnrs, UMR 8104, [email protected] Malaria is a widespread human disease that causes 1-2 million infantile deaths in Africa alone. The main killer is Plasmodium falciparum and all clinical symptoms are associated with parasite infection of red blood cells (RBC). We have shown that proliferation of P. falciparum in RBC is dependent on PKA activity (1) that results in activated anion transport across the RBC plasma membrane (2). As noninfected RBC express residual PKA activity, we have recently discussed the potential contributions of human erythrocyte PKA versus parasite PKA (PfPKA) in regulating erythrocyte anion transport and parasite proliferation (3). By generating P. falciparum transgenic parasites that over-express PfPKA-R we were clearly able to demonstrate a role for parasite PfPKA (2), but the level of involvement of RBC PKA remains to be determined. In normal erythrocytes PKA-R1A can be found associated with the plasma membrane (4), and it is possible that its recruitment occurs via binding to a plasma membrane specific AKAP (A-Kinase Anchor Protein). In this scenario, a local surge in cAMP levels within the erythrocyte cytosol due to parasite infection would lead liberation of human PKA-C at the RBC plasma membrane and phosphorylation/activation of the anion channel (2,3). Thus, we will discuss how both parasite and host cell PKA activities could contribute to the development of P. falciparum with human erythrocytes. Syin C, Parzy D, Traincard F, Boccaccio I, Joshi MB, Lin DT, Yang XM, Assemat K, Doerig C, Langsley G. The H89 cAMP-dependent protein kinase inhibitor blocks Plasmodium falciparum development in infected erythrocytes. Eur J Biochem. 2001 Sep;268(18):4842-9. Merckx A, Nivez MP, Bouyer G, Alano P, Langsley G, Deitsch K, Thomas S, Doerig C, Egée S. Plasmodium falciparum regulatory subunit of cAMP-dependent PKA and anion channel conductance. PLoS Pathog. 2008 Feb 8;4(2):e19. Merckx, A. et al. (2009) Anion channels in Plasmodium falciparum-infected erythrocytes and protein kinase A. Trends Parasitol 25, (3): 139-144. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Mélanine : facteur de virulence pour les champignons Claire LACROIX Laboratoire de Mycologie-Parasitologie, Hôpital St Louis, Université Denis Diderot, Paris 7. [email protected] La mélanine est un pigment largement présent dans la nature. Elle est produite par des organismes très variés: animaux, dont l’homme, végétaux, bactéries et champignons. La présence de mélanine chez certains champignons est connue depuis de nombreuses années. On sait qu’elle existe sous 2 formes, la dihydroxyphénylalanine (DOPA)-mélanine et la dihydroxynaphtalène (DHN)mélanine. L’analyse biochimique et génétique de ces 2 voies de synthèse a permis de caractériser les enzymes et gènes impliqués. Chez certains champignons pathogènes pour l’homme ou phytopathogènes, une relation entre ces 2 types de mélanine et la virulence du champignon a été plus ou moins bien établie. Son rôle protecteur vis-à-vis de la cellule fongique est cependant indéniable. Elle protège certains champignons de l’action d’agents extérieurs (radiations, dégradations enzymatiques, températures extrêmes…) et de l’action des défenses de l’hôte infecté (phagocytose, agents oxydants…). La connaissance du rôle de la mélanine et des inhibiteurs de synthèse de mélanine chez les champignons a des applications multiples et variées, allant du domaine de l’agroalimentaire, à celui de la médecine, en passant par celui de l’astronautique. - Nosanchuk JD, Casadevall A. The contribution of melanin to microbial pathogenesis. Cellular Microbiology, 2003;5:203-223. - Nosanchuk JD, Casadevall A. Impact of melanin on microbial virulence and clinical resistance to antimicrobial compounds. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2006;50:3519-3528. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Mécanismes d’action des antipaludiques et résistances Jacques LEBRAS La chloroquine et les antifoliniques (pyriméthamine et cycloguanil, métabolite actif du proguanil) sont en première ligne du traitement du paludisme et la résistance de Plasmodium falciparum est fréquente. La résistance aux antifoliniques est due à une mutation ponctuelle S108N du gène de la dihydrofolate réductase, pfdhfr. L’addition de trois ou quatre mutations de pfDHFR (C59R, N51I ou I164L) et d’une ou deux mutations du gène de la dihydroptéroate synthétase, pfdhps, cible des sulfamides, élève le niveau de résistance, rendant inefficace leur action potentialisatrice (résistance à la sulfadoxine–pyriméthamine). Ces mutations cumulées diminuent l’affinité des enzymes pour leur substrat, entraînant un moindre potentiel reproducteur pour les parasites qui les possèdent en l’absence de médicaments. L’accumulation de la chloroquine dans la vacuole digestive est altérée chez les isolats de P. falciparum chloroquinorésistants. Une combinaison de mutations ponctuelles sur le gène pfcrt est associée à tous les échecs thérapeutiques de la chloroquine. Des mutations ponctuelles du gène du canal membranaire associé à la multirésistance aux médicaments, pfmdr1, qui code un analogue des P-glycoprotéines qui expulsent les composés cytotoxiques hors des cellules de mammifères, pourraient moduler le degré de chloroquinorésistance. Une surexpression de pfmdr1 est le seul mécanisme actuellement identifié de résistance à la méfloquine, prévalente surtout en Thaïlande. La résistance de P. falciparum à l’atovaquone–proguanil est encore rare. Elle est sélectionnée chez les patients traités et est associée à une mutation du codon 268 du gène du cytochrome b, pfcytb, empêchant la fixation de l’atovaquone en place de l’ubiquinone, son substrat naturel. Le Bras J, Musset L, Clain J. Les résistances aux médicaments antipaludiques Med Mal Infect. 2006 Aug;36(8):401-5. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Mécanismes d'action des antifongiques et résistances Martine FEUILHADE DE CHAUVIN Dans ce cours nous développerons l’historique et les différents mécanismes d’action des familles d’antifongiques systémiques et topiques : polyènes (nystatine, amphotéricine B), griséofulvine, azolés et triazolés, analogues pyrimidiniques (5 fluorocytosine), allylamines, hydroxypiridones, morpholines, échinochandines et autres à venir. Nous rappellerons que l’échec thérapeutique est le plus souvent du à un mauvais diagnostic ou à une mauvaise utilisation des antifongiques et que le choix d’une association des antifongiques dans les mycoses profondes est basée sur des mécanismes d’action additifs et non sur la prévention de résistance aux antifongiques. L’acquisitions de résistance reste un phénomène très rare en mycologie. Cependant la possibilité de mécanismes de résistances acquis aux antifongiques est désormais connue et génétiquement déterminée et la vigilance est nécessaire Accoceberry I, Noël T.Antifongiques : cibles cellulaires et mécanismes de résistance, Therapie. 2006 May-Jun;61(3):195-9. Universités Paris 5, Paris 7 Année universitaire 2010-2011 Facteurs de virulence des Candida Marie Elizabeth BOUGNOUX “The physiological status of the host is the primary factor governing the etiology of candidiasis. However, the observation that only slight alterations in the host can turn normally harmless commensal yeasts into agents able to inflict severely debilitating illness points to the pathogenic potential of Candida species. Indeed, it appears that the transition from harmless commensal to unrelenting pathogen is a fine line and one that is attributable to an extensive repertoire of virulence determinants selectively expressed under suitable predisposing conditions. All pathogenic microorganisms have developed mechanisms that allow successful colonization or infection of the host . As a result, most pathogens, including Candida species, have developed an effective battery of putative virulence factors and specific strategies to assist in their ability to colonize host tissues, cause disease, and overcome host defenses. The virulence factors expressed or required by Candida species, and in particular C. albicans, to cause infections may well vary depending on the type of infection (i.e., mucosal or systemic), the site and stage of infection, and the nature of the host response. It seems apparent that a panel of virulence attributes are involved in the infective process, but no single factor accounts for Candida virulence and not all expressed virulence attributes may be necessary for a particular stage of infection. Although many factors have been suggested to be virulence attributes for C. albicans, hyphal formation, surface recognition molecules, phenotypic switching, and extracellular hydrolytic enzyme production have been the most widely studied in recent years “ Candida albicans Secreted Aspartyl Proteinases in Virulence and Pathogenesis Julian R. Naglik, Stephen J. Challacombe and Bernhard Hube, Microbiology and Molecular Biology Reviews, September 2003, p. 400-428, Vol. 67, No. 3 Lire les 3-4 premières pages