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Épidémiologie et prédispositions génétiques
Epidemiology and genetic predisposition
● S. Delaloge*
D
e nombreux arguments, détaillés dans d’autres parties de ce numéro thématique, laissent de plus en
plus à penser que le cancer du sein survenant chez
la femme de moins de 40, voire de 35 ans, est une maladie différente du cancer du sein des femmes plus âgées : phénotype différent (grade nucléaire, récepteurs hormonaux, phase S, etc.),
pronostic et réponses aux traitements différents. Ces cancers se
distinguent aussi partiellement sur le plan étiologique en termes
de facteurs de risque identifiés, prévalence d’anomalies génétiques germinales causales en particulier, comme nous le voyons
dans ce chapitre.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES GÉNÉRALES
Le cancer du sein de la femme de 40 ans ou moins (si l’on s’en
tient à cette définition, variable, de la femme jeune) est une affection relativement rare : 1 % survient avant l’âge de 30 ans et 6,5 %
environ entre 30 et 40 ans (1). La probabilité pour une femme
américaine (légèrement supérieure à une femme française) de
développer un cancer du sein à 39 ans ou moins est de 0,43 %,
pour 4,06 % de 40 à 59 ans, 6,88 % de 60 à 79 ans (probabilité
totale 12,56 %) (2). L’incidence du cancer du sein est en augmentation régulière dans les dernières décennies dans les pays
occidentaux et en France en particulier (Botha 03). Cette augmentation est rapportée, entre autres, dans les dernières années, à
l’extension du dépistage, qui ne touche pas les femmes de 40 ans
ou moins et peu celles entre 40 et 50 ans, mais aussi aux changements de distribution de certains facteurs de risque de cancer du
sein (diminution de fertilité, obésité, consommation d’alcool, traitements hormonaux, etc.). On note en effet une modification des
caractéristiques des cancers du sein diagnostiqués, dans une étude
américaine récente : augmentation de 4 % de la proportion de cancers du sein hormonodépendants ; cependant cette modification
ne concerne pas les femmes de moins de 40 ans (3). De plus, dans
les tranches d’âge jeune, il ne semble pas exister une augmentation mais une légère diminution d’incidence dans les années 1990
dans les données américaines (2). En France, l’augmentation
d’incidence concerne toutes les tranches d’âge à partir de 35 ans
dans une étude récente mais on ne dispose pas de données chez
les femmes de moins de 35 ans (Botha 03).
* Comité de pathologie mammaire, département de médecine, Institut
Gustave-Roussy, Villejuif.
10
La mortalité par cancer du sein est en diminution lente dans les
dix dernières années dans de nombreux pays européens et aux
États-Unis (Botha 03, 4), dans toutes les tranches d’âge. Elle
semble globalement stable en France depuis la fin des années
1980 (5), ce quel que soit l’âge mais toujours avec des données
uniquement au-delà de 35 ans (Botha 03).
FACTEURS DE RISQUE DE CANCER DU SEIN
CHEZ LA FEMME JEUNE
Des études épidémiologiques se sont intéressées, depuis les
années 1990, aux facteurs de risque spécifiques de cancer du
sein chez les femmes de moins de 50, 40 ou 35 ans. Bien évidemment, certains facteurs bien connus comme l’âge de la
ménopause et la prise de traitement hormonal substitutif ne
s’appliquent pas, par définition, aux femmes les plus jeunes.
Certains facteurs, comme la grossesse, semblent avoir des effets
divergents selon l’âge. De plus, les phénotypes de cancer différents observés chez les femmes de moins de 40 ans, en particulier pour ce qui est de la prévalence de récepteurs hormonaux,
laissent à penser que les mécanismes causaux sont distincts entre
ces deux populations. Cependant, des études récentes de cohorte
et cas-témoins comparant les facteurs de risque de cancers hormonodépendants (RH+) à ceux de cancers non hormono-dépendants (RH–) quel que soit l’âge au diagnostic, ne mettent en évidence que de légères différences (6), voire aucune (7). De
nombreux facteurs de risque d’origine “hormonale” sont causaux à la fois de cancers RH+ et RH–, ce phénotype impliquant
potentiellement une cellule souche différente comme cela a été
récemment suggéré (8), sans pour autant exclure le rôle promoteur des estrogènes sur la carcinogenèse. C’est clairement le cas
des cancers survenant en contexte de mutation germinale du
gène BRCA1 (voir plus loin), presque toujours RH– mais contre
lesquels la suppression ovarienne est un facteur protecteur
majeur (9, 10).
Ethnies
Les risques de cancer du sein chez une femme d’ethnie ashkénaze
sont un problème à part, en rapport avec la prévalence élevée dans
cette population de mutations délétères des gènes BRCA1 et
BRCA2 (trois mutations fondatrices) (voir paragraphe sur la génétique). En Europe, aucune autre particularité ethnique n’est distinguée. On rappelle cependant l’incidence très supérieure des
cancers du sein dans les pays nordiques par rapport au pourtour
La Lettre du Sénologue - n° 22 - octobre/novembre/décembre 2003
méditerranéen, différences dont le déterminisme n’est pas clair et
qui n’est pas variable en fonction de l’âge (environnement ? mode
de vie ?) (Botha 03). Aux États-Unis, les femmes de race noire présentent un risque de cancer du sein plus élevé que les caucasiennes ou hispaniques, sans que la cause en soit claire. Cette différence est particulièrement et essentiellement vraie chez les
femmes les plus jeunes et pour les cancers RH– (6).
Âge à la ménarche
L’âge jeune à la ménarche (< 12 ans) est un facteur clairement
reconnu de risque de cancer du sein, quel que soit l’âge, qui
semble plus fort chez les femmes les plus jeunes (11, Velentgas
94, Clavel 95).
Masse corporelle et taille
Facteurs de risque discutés dans la population générale, ils le
sont également chez les femmes jeunes. Si l’obésité apparaît
après la ménopause comme un vraisemblable facteur de
risque, un index de masse corporelle moindre serait, à
l’opposé, associé à un risque plus élevé chez les femmes les
plus jeunes (12, Friedenreich 01). De même, une récente étude
cas-témoin internationale de risque de cancer du sein à un
jeune âge chez 400 paires de jumelles dont l’une a été affectée avant 50 ans, met en évidence un risque plus élevé de cancer du sein chez les jeunes femmes plus minces et plus
grandes à l’âge de 10 ans, ces risques modérés (RR = 1,4)
n’étant apparents qu’en l’absence d’antécédents familiaux
(13). Il paraît logique que les risques chez des femmes de
35 ans ou moins soient liés à des événements ou statuts survenus tôt dans la vie.
Grossesses et allaitement
Alors que les grossesses (nombre et âge plus précoce) sont un
facteur protecteur à long terme de cancer du sein postménopausique, il apparaît dans plusieurs études qu’elles ont un effet
délétère sur le risque à court terme chez des femmes jeunes (6).
Cet effet, modéré dans la population générale, est préoccupant
(quoique non démontré clairement) chez les femmes aux
lourds antécédents familiaux, particulièrement en cas de mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2. L’absence
d’allaitement reste un facteur de risque controversé quel que
soit l’âge.
Contraception orale
Chez les femmes de plus de 35 ans, la contraception orale ne
semble pas associée à une augmentation du risque de cancer du
sein (14). Chez les femmes plus jeunes, plusieurs études de
cohorte ou cas-contrôles ont retrouvé une légère augmentation
du risque, en particulier en cas d’utilisation prolongée de la
contraception orale (11, 15), de début avant 18 ans (11) et d’utilisation récente (6). Il semblerait cependant que l’élévation du
risque soit surtout associée aux contraceptions orales contenant
de fortes doses d’estrogènes puissants et pas aux pilules plus
récentes moins dosées (6).
La Lettre du Sénologue - n° 22 - octobre/novembre/décembre 2003
Mode de vie
De nombreuses discussions existent quant à l’influence du mode
de vie sur le risque de cancer du sein, quel que soit l’âge :
consommation d’alcool, de tabac, régime, consommation de
graisses et leur type, de carotène, de glucides, exercice corporel
et pratique de sports. L’ensemble de ces facteurs sont controversés dans la population générale, de même que chez les
femmes les plus jeunes.
Irradiation
Les antécédents d’irradiation de la région mammaire, qu’elles
soient essentiellement thérapeutiques (maladie de Hodgkin,
irradiation pour hémangiome ou pathologie mammaire
bénigne) ou diagnostiques (tuberculose), sont associés à une
augmentation du risque de cancer du sein, en particulier chez
les femmes jeunes et pour une irradiation survenue tôt dans la
vie (5). Ce risque est assez bien documenté après maladie de
Hodgkin, lié surtout à une irradiation réalisée avant l’âge de
25 ans (16, 17).
Histoire familiale
La présence d’antécédents familiaux de cancer du sein est l’un
des facteurs majeurs de risque de cancer du sein, qui s’applique
à la fois aux femmes jeunes ou plus âgées, l’effet relatif semblant
cependant plus important chez les femmes les plus jeunes (6).
Une partie de ce risque est pris en compte par les prédispositions
héréditaires, qui confèrent à une très faible partie de la population un risque extrêmement élevé de cancer du sein (jusqu’à
80 % au cours de la vie). Cette hérédité est liée à l’anomalie germinale d’un seul gène chez un individu donné, qui dans le cas de
la prédisposition au cancer du sein, peut être, le plus fréquemment, le gène BRCA1 ou BRCA2 (paragraphe suivant), ou beaucoup plus rarement p53, PTEN, ou d’autres gènes encore inconnus. De nombreuses autres formes dites “familiales” de cancer
du sein (15 % environ, plus encore chez les femmes très jeunes)
ne sont cependant pas expliquées par ce type d’hérédité “forte”.
Il existe donc en parallèle une forme de “susceptibilité”, vraisemblablement en rapport avec des variations concomitantes de
plusieurs gènes “faibles” et à l’association de ces variations avec
certaines conditions environnementales.
Les facteurs familiaux sont pris en compte dans le modèle
américain de Gail d’estimation des risques de cancer du sein
chez une femme donnée, ils le sont plus encore dans le modèle
de Claus (6), qui ne tient compte que de l’histoire familiale et
pas des autres facteurs de risque, contrairement au modèle de
Gail. Le modèle de Claus prend en compte l’hérédité autosomique dominante. Le tableau I résume les données les plus
simples utilisées par ce modèle, issues de l’étude “Cancer and
steroid hormones”, pour la prédiction du risque de cancer du
sein selon l’âge de la femme et l’âge de survenue du cancer du
sein chez une apparentée de premier degré atteinte. Le modèle
comprend par ailleurs, de façon plus complexe, la prédiction
en fonction d’antécédents au second degré et du nombre
d’antécédents.
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Tableau I. Probabilité cumulative estimée de cancer du sein chez une
femme qui a un antécédent familial de cancer du sein au premier degré,
selon l’âge de survenue de ce cancer (d’après 16).
Âge
0-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
Âge du cancer chez l’apparentée au 1er degré (ans)
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
0,7 %
0,5 %
0,3 %
0,2 %
0,2 %
2,5 %
1,7 %
1,2 %
0,8 %
0,6 %
6,2 %
4,4 %
3,2 %
2,3 %
1,8 %
11,6 %
8,6 %
6,4 %
4,9 %
4%
17,1 %
13 %
10,1 %
8,2 %
7%
21,1 %
16,5 %
13,2 %
11 %
9,6 %
Tableau II. Prévalence de mutations délétères des gènes BRCA1 et
BRCA2 chez les femmes d’âge jeune au diagnostic de cancer du sein
sans considération de l’histoire familiale.
Étude
70-79
0,1 %
0,5 %
1,5 %
3,5 %
6,2 %
8,8 %
PRÉDISPOSITIONS GÉNÉTIQUES
Les études de liaison génétique entreprises dans des familles
présentant de multiples cas de cancers du sein ou l’association
dans des familles, de cancers du sein et de l’ovaire, ont permis
de localiser deux gènes majeurs de prédisposition, BRCA1 et
BRCA2. Cette prédisposition au cancer répond à une hérédité de
transmission autosomique dominante à pénétrance forte mais
variable. La fréquence de mutations germinales délétères de l’un
ou l’autre gène est de 1/800 dans la population caucasienne, 2 %
environ dans les populations juives ashkénazes pour trois mutations fondatrices. Les femmes présentant une mutation germinale de l’un de ces deux gènes présentent un risque très élevé de
cancer du sein, évalué entre 50 et 80 % au cours de la vie.
Contrairement aux cancers liés à BRCA2, les cancers liés à
BRCA1 présentent un phénotype particulier, fait de croissance
rapide, haut grade, fréquence de l’histologie médullaire, récepteurs hormonaux très fréquemment négatifs, indices de prolifération élevés, rareté de la surexpression du gène Her2/neu.
Enfin, en contexte BRCA1 comme BRCA2, on retrouve une fréquence élevée de cancers bilatéraux et surtout un âge de survenue beaucoup plus jeune que dans la population générale : 42 à
45 ans en médiane.
De nombreux auteurs ont donc pensé expliciter une bonne partie des cancers du sein de la femme jeune par le contexte héréditaire. Le tableau II résume les études publiées ayant estimé la
prévalence de mutations délétères (excluant donc les nombreux
variants de signification indéterminée n’aboutissant pas à une
protéine tronquée) de l’un ou l’autre gène chez des femmes
jeunes ayant développé un cancer du sein. Un certain nombre
d’entre elles ne concernent que les femmes juives ashkénazes et
présentent donc des chiffres beaucoup plus élevés de prévalence, ce qui est en rapport avec la fréquence très élevée d’anomalies constitutionnelles de BRCA1 et BRCA2 dans cette population, comme on l’a vu (2 %). Comme attendu, la prévalence
de mutations est nettement inférieure dans les études de population par rapport à celle obtenue dans les séries hospitalières,
sujettes à des biais. Globalement, la prévalence de mutations
germinales du gène BRCA1 est autour de 5-6 % avant 35-40 ans,
elle s’élève à 12-13 % à moins de 30 ans. La prévalence de
mutations de BRCA2 est moindre, autour de 2-3 % avant 35 ou
40 ans, en dehors de la série espagnole (17) qui trouve un rapport BRCA1/2 inversé.
12
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Type, lieu
Âge (ans) N BRCA1BRCA2 Total
Femmes non ashkénazes
Fitzgerald
Pop, États-Unis
< 30
30 13 %
–
–
Ansquer
Série, France
< 36
123 12 %
–
–
Krainer (24)
Série, États-Unis
≤ 32
73
–
2,7 %
–
Peto (4)
Pop*, Royaume-Uni < 36
254 3,5 % 2,4 % 5,9 %
36-45
363 1,9 % 2,2 % 4,1 %
Malone (20)
Pop*, États-Unis
< 35
203 5,9 % 3,4 % 9,4 %
Yazici (21)
Série, Turquie
< 50
52 3,9 % 1,9 % 5,8 %
Papelard
Série, Dutch
< 40
–
9,5 %
–
–
Loman (18)
Pop*, Suède
< 41
262 6,8 % 2,1 % 8,9 %
Tonin (19)
Série, Québec
≤ 40
61 6,5 % 6,5 % 13 %
De Sanjose (17) Pop*, Espagne
< 46
136 0,8 % 5,8 % 6,6 %
Femmes ashkénazes
Fitzgerald
Pop, États-Unis
< 40
39 21 %**
–
–
Offit
Série, États-Unis
< 42
80 16 %**
–
–
Robson (25)
Série, États-Unis
< 43
91 25,3 % 7,7 % 33 %***
* Étude de population ;
** Mutation de BRCA1 185delAG ;
*** Trois mutations ashkénazes + étude complète des deux gènes.
Cependant, la prévalence de mutations des gènes BRCA1/2 chez
les femmes jeunes, quoique plus basse qu’attendue initialement
(elle n’explique qu’une faible proportion des cancers des
femmes jeunes), augmente beaucoup avec la présence d’antécédents familiaux, comme souligné dans la plupart des séries (4,
18-21). Dans l’étude de Malone et al., la prévalence de mutations de l’un ou l’autre gène augmente à 12 % chez des femmes
de moins de 45 ans en cas de présence d’au moins un antécédent
familial. C’est également le cas dans l’étude, bien documentée,
de Loman et al., dans laquelle la prévalence augmente régulièrement avec le nombre d’antécédents familiaux.
Enfin, dans une étude de population publiée récemment dans le
Lancet, Laloo et al. décrivent une prévalence de mutations de
BRCA1 ou BRCA2 de 36 % chez des femmes de 30 ans ou
moins au diagnostic de cancer du sein et présentant une histoire
familiale quelle qu’elle soit, alors que cette prévalence n’est que
de 4 % en l’absence de tels antécédents (22). Dans cette série ont
également été recherchées des mutations germinales du gène
p53, retrouvées chez 5,5 % des femmes présentant une histoire
familiale de cancer, histoire alors compatible avec le diagnostic
de syndrome de Li et Fraumeni. Un cas de mutation de novo du
gène p53 a également été retrouvé chez une jeune femme sans
antécédents familiaux (1,5 %).
La prévalence de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 augmente également de façon majeure avec la bilatéralité du cancer
(20, 23). Dans la série de Berthorsson et al., chez des femmes
de 46 ans ou moins, elle est de 22 % en cas de cancer bilatéral
et de 18 % en cas de cancer multifocal, ce qui est une notion
intéressante et nouvelle.
La Lettre du Sénologue - n° 22 - octobre/novembre/décembre 2003
La plupart des auteurs considérant aujourd’hui qu’il est nécessaire que la probabilité attendue de mutation de BRCA1 ou
BRCA2 soit d’au moins 10 % pour assurer la rentabilité du test
génétique, la survenue à un âge jeune du cancer du sein à elle
seule ne justifie pas aujourd’hui de façon systématique de
recherche de mutation. Cependant, de nombreuses équipes réalisent cette recherche, en particulier avant 30-35 ans. Le niveau
de cut-off de l’âge n’est pas évident, une fois encore, dans la
définition de la femme jeune : 35 ans ? 40 ans ?
Il paraît évident que l’indication de recherche de mutation
devient formelle en cas d’antécédent familial de cancer du sein
ou de l’ovaire ou de cancer du spectre du syndrome de Li et
Fraumeni pour les femmes très jeunes, en cas d’origine ashkénaze, ou de cancer bilatéral, comme nous l’avons vu.
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Sous le haut patronage
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Monte-Carlo, Sporting d’hiver,
28-31 janvier 2004
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