Lire l'article complet

R evue
de presse
Ostéoporose
post-transplantation :
un espoir donné
par l’ibandronate
’ostéoporose reste une des complications importantes de la transplantation
dont le traitement préventif n’a pas encore
été codifié en transplantation rénale. Ses
causes sont multiples et comprennent,
entre autres, le traitement par les corticostéroïdes, la ciclosporine, l’immobilisation, l’hypogonadisme et l’hyperparathyroïdie. Le traitement préventif de
l’ostéoporose par les diphosphonates est
efficace dans l’ostéoporose induite par les
corticoïdes, mais n’avait pas été étudié en
transplantation rénale. C’est maintenant
chose faite. Une étude prospective randomisée comprenant 80 patients a évalué
l’effet de l’ibandronate dans la prévention
de l’ostéoporose en transplantation rénale.
Les patients traités (n = 40) recevaient une
injection d’ibandronate avant greffe, puis
à 3, 6 et 9 mois après la transplantation.
Le critère principal d’efficacité était la
modification de la densité osseuse, les critères secondaires étant le nombre de fractures, le devenir des greffons, la taille des
patients et des données hormonales et
métaboliques. L’étude de la densitométrie
osseuse chez les patients traités montre
que l’ibandronate prévient la déminéralisation de l’os spongieux et cortical. De
plus, il y a une moindre déformation du
rachis et une moindre diminution de la
taille des patients dans le groupe traité. De
façon surprenante, l’incidence des rejets
aigus est significativement plus basse dans
le groupe traité par ibandronate (11 versus
22, p = 0,009). Cet effet immunosuppresseur, qui reste à confirmer dans des études
à plus grande échelle, pourrait être lié à un
effet sur les cellules présentant l’antigène.
Si ces résultats sont confirmés, l’ibandronate, qui prévient l’ostéoporose post-transplantation et diminue le nombre de rejets,
devrait être un médicament de choix chez
les transplantés rénaux.
L
Infection disséminée
par le virus BK
chez un transplanté rénal
L’hypertension artérielle
pulmonaire modérée
est-elle prédictive
de mortalité précoce ?
et présentation du cas.
Idesntroduction
Le polyomavirus BK est à l’origine
’il est facile de définir des valeurs
néphrites interstitielles chez les grefS
de résistance artérielle pulmonaire
fés de rein, les infections disséminées
au-delà desquelles la transplantation
avec atteintes d’organes restant néanmoins rares. Les auteurs rapportent un
cas d’infection disséminée chez un transplanté rénal. Le malade a développé un
rejet aigu inexpliqué deux semaines
après la greffe rénale. Une atteinte musculaire s’est ensuite progressivement installée, avec développement rapide d’un
anasarque et d’un infarctus du myocarde ; le décès est survenu sept mois
après la greffe. Les examens anatomobiologiques réalisés à l’autopsie ont
montré :
! La présence de cellules endothéliales
hypertrophiées avec nécrose et apoptose
et de particules virales dont la taille
évoque une infection par polyomavirus,
visualisées en microscopie électronique.
! La présence de virus BK dans le
muscle, le rein et le myocarde, les
génomes viraux étant détectés par dotblot et par PCR. Le séquençage des produits de PCR a montré une très forte
homologie avec la souche BKV Dunlop
(BKVDUN).
! Un profil sérologique de réactivation à
virus BK.
Enfin, les auteurs n’ont pas réussi à
analyser la région régulatrice du virus
incriminée dans le déterminisme du
tropisme viral, ce qui laisse supposer
que cette souche virale présente probablement un réarrangement génomique
atypique. Cette observation pose la
question de la nécessité d’étudier
plus
largement
l’épidémiologie
moléculaire du virus BK chez les
malades à risque, afin de mieux cerner
la relation entre le génotype viral et la
symptomatologie clinique.
E. Morelon
L. Belec
Grotz W, Nagel C, Poeschel D et al. Effect of ibandronate on bone loss and renal function after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2001 ; 12 : 1530-7.
Petrogiannis-Haliotis T, Sakoulas G, Kirby J et al.
BK-related polyomavirus vasculopathy in a renaltransplant recipient. N Engl J Med 2001 ; 345 :
1250-5.
130
cardiaque orthotopique devient une
contre-indication, il est plus difficile
pour des valeurs moindres de définir
un seuil au-delà duquel un risque accru
de mortalité précoce devient prévisible.
Pour répondre à cette question, nos
collègues de Madrid ont réalisé
112 transplantations cardiaques orthotopiques. Selon un cathétérisme prétransplantation, leurs patients ont été divisés
en deux groupes :
! Groupe A (41 patients), caractérisé par
un gradient transpulmonaire ou TGP >
12 mmHg (différence entre la pression
artérielle pulmonaire moyenne et la pression capillaire pulmonaire moyenne)
et/ou des résistances artérielles pulmonaires (PVR) > 2,5 unités Wood. La
valeur moyenne des PVR était de 3,3
± 0,9 unités Wood.
! Groupe B (71 patients), sans hypertension artérielle pulmonaire : TGP
≤ 12 mmHg et PVR ≤ 2,5 unités Wood.
De plus, un index de résistance artérielle
pulmonaire (PVRI) a été défini en unités
Wood par mètre carré de surface corporelle. Ce PVRI était, dans le groupe A,
de 5,7 ± 1,6 et, dans le groupe B, de
2,9 ± 0,9 unités wood/m2.
Les patients ayant des PVR > 6 unités
Wood ou un TGP > 19 mmHg après tests
pharmacodynamiques n’ont pas été
transplantés.
Les deux groupes étaient comparables,
notamment en ce qui concerne l’âge des
donneurs et des receveurs, la nature de
la cardiopathie, la durée d’ischémie
froide, le protocole immunosuppresseur
prescrit.
Une nouvelle évaluation hémodynamique a été réalisée à 1, 2, 3, 6 et 9 mois
et 1, 2 et 3 ans après transplantation. Les
résultats de cette étude sont les suivants :
Le Courrier de la Transplantation - Volume I - n o 3 - oct.-nov.-déc. 2001
R evue
de presse
" La mortalité précoce à 30 jours est statistiquement supérieure dans le groupe A
(24,4 %) par rapport au groupe B (5,6 %)
(p = 0,009).
# Une étude univariée montre que cette
mortalité précoce est significativement
corrélée au TGP, aux PVR et au PVRI
(p = 0,0304 ; p = 0,0260 ; p = 0,088
respectivement).
En revanche, en étude multivariée, le
PVRI devient le seul facteur indépendant
prédictif de mortalité précoce, avec un
odds-ratio de 1,459.
$ Il faut attendre plus d’un an pour que les
valeurs de TGP et de PVR deviennent
comparables entre les deux groupes, alors
que, pendant la première année, 28 % des
patients du groupe A gardent un TGP
> 12 mmHg et des PVR > 2,5 unités
Wood.
P. Chevalier
Delgado JF, Gomez-Sanchez MA, Saenz de la Calzada C et al. Impact of mild pulmonary hypertension
on mortality and pulmonary artery pressure profile
after heart transplantation. J Heart Lung Transplant
2001 ; 20 : 942-8.
Cellules Natural Killer
et co-signaux
d’activation :
rôle de l’immunité innée
et de l’immunité adaptative
dans le rejet d’allogreffe
es cellules Natural Killer (NK) ont
un rôle important dans la réaction
immunitaire anti-infectieuse et antitumorale, mais leur implication dans le
rejet d’allogreffe est encore mal connue.
Ces cellules sont inactivées en permanence par des récepteurs inhibiteurs
(KIR), qui reconnaissent les molécules
du complexe majeur d’histocompatibilité
de classe I autologue. Dans la mesure où
ces récepteurs inhibiteurs ne reconnaissent pas les complexes HLA allogéniques, les cellules NK (qui appartiennent au système immunitaire inné)
devraient être activées par la reconnaissance d’un greffon allogénique. Par
ailleurs, les molécules de co-activation
L
lymphocytaire CD28 (qui appartiennent
au système immunitaire adaptatif) sont
impliquées dans le rejet d’allogreffe, et
leur blocage permet, dans certaines circonstances, l’obtention d’un état de tolérance. Pour explorer le rôle mutuel de
l’immunité innée et de l’immunité adaptative dans le rejet d’allogreffe, S. Maier
et al. ont inactivé les cellules NK chez
des souris rendues déficientes pour le
CD28 (CD28-/-) et réalisé des greffes de
cœur allogéniques. L’inactivation des cellules NK est obtenue soit par l’injection
d’un anticorps monoclonal spécifique de
ces cellules, soit par une greffe haploidentique, le complexe HLA commun au
donneur et au receveur inhibant les cellules NK. Les résultats montrent que
seule la double inhibition des cellules NK
et du système CD28 permet l’obtention
d’une tolérance. Les greffes de cœur sont
rejetées chez les souris CD28 +/+ dont les
cellules NK ont été inactivées, et chez les
souris CD28-/- dont les cellules NK sont
fonctionnelles. De plus, de nombreuses
cellules NK sont présentes dans les infiltrats cellulaires du transplant rejeté chez
les souris CD28-/- et CD28+/+ dont les
cellules NK n’ont pas été inactivées. Ces
résultats montrent une coopération entre
les systèmes immunitaires inné et adaptatif par l’intermédiaire des cellules NK.
Ils suggèrent aussi que l’inactivation de
ces cellules pourrait être une nouvelle
stratégie dans les protocoles d’immunosuppression et d’induction de tolérance
immunitaire.
E. Morelon
Maier S, Tertilt C, Chambron N et al. Inhibition of
natural killer cells results in acceptance of cardiac
allografts in CD28-/- mice. Nature Medicine 2001 ;
7, 5 : 557-62.
Transplantation cardiaque :
infection virale
du greffon
et risque de rejet
es risques à court terme et long terme
L
associés à la transplantation cardiaque sont les pathologies des coronaires, le rejet du greffon et les maladies
lymphoprolifératives, mais leurs causes
131
restent mal expliquées. Les auteurs de
cette étude ont émis l’hypothèse d’un lien
entre le rejet de greffe et une infection
virale. Ils ont réalisé un suivi des transplantations cardiaques chez des enfants
en effectuant sur des biopsies endomyocardiques des amplifications géniques
(PCR) de différents virus : adénovirus,
cytomégalovirus (CMV), entérovirus,
herpès simplex virus, parvovirus et virus
Epstein-Barr. Cent quarante-neuf patients
d’âge compris entre un jour et 18 ans ont
été inclus entre 1993 et 1998 et 553 biopsies ont été réalisées.
Un fragment viral a été amplifié
dans 48 prélèvements (8,7 %) de
34 patients (23 %). L’adénovirus a été
trouvé dans 30 échantillons, l’entérovirus dans 9, le parvovirus dans 5, le
CMV dans 2, le virus herpès simplex et
le virus Epstein-Barr dans un seul cas
chacun.
La majorité des prélèvements (518
sur 553) ne montraient pas de signe de
rejet selon les critères de l’ISHLT (International Society for Heart and Lung
Transplantation). Cependant, sur les
35 prélèvements présentant des signes
histopathologiques évidents de rejet, 27
étaient associés (77 %) à une PCR positive. Les proportions de patients présentant un rejet ou un incident cardiaque
(dysfonction ventriculaire, coronaropathie, perte du greffon) étaient significativement plus élevées chez les patients
avec une PCR positive (47 % et 85 %)
que chez ceux avec une PCR négative
(7 % et 34 %) (p < 0,001 dans les deux
cas).
La survie du greffon était significativement raccourcie chez les patients avec
une PCR positive, la survie à cinq ans
étant de 96,1 % chez les patients avec une
PCR négative contre 64,7 % chez ceux
avec une PCR positive (p = 0,003). Un
nombre plus élevé d’épisodes était associé à un risque plus élevé de perte du greffon, et chaque épisode augmentait ce
risque 57 fois. Le nombre moyen de
rejets était 2,1 fois plus élevé chez les
patients avec une PCR positive
(p < 0,001).
Le Courrier de la Transplantation - Volume I - n o 3 - oct.-nov.-déc. 2001
R evue
de presse
Conclusion. Une amplification génique
virale positive, pour l’adénovirus en
particulier, est prédictive de complications cardiaques et de perte du greffon
dans les transplantations cardiaques chez
les enfants.
N.B. Sur les 48 PCR positives, les biopsies avaient été prescrites dans 22 cas
pour suspicion clinique de rejet de greffe
ou dans le cadre du suivi après un épisode de rejet, et dans 26 cas au cours de
la surveillance de rejet confirmé.
L. Belec
Shirali GS, Ni J, Chinnock RE et al. Association
of viral genome with graft loss in children after
cardiac transplantation. N Engl J Med 2001 ; 344,
20 : 1545-7.
Récepteurs
de chimiokines et rejet
aigu d’allogreffe*
es perspectives thérapeutiques
L
ouvertes par les agents bloquant les
récepteurs de chimiokines nécessitent
dorénavant d’identifier précisément les
chimiokines et les récepteurs impliqués
dans les rejets d’allogreffe chez l’homme.
Le grand nombre de chimiokines et leurs
effets particulièrement pléiotropes (une
chimiokine agissant sur plusieurs récepteurs) et redondants (un récepteur ayant
plusieurs ligands) constituent cependant
un frein important à cette entreprise. Des
études chez l’homme suffisamment
exhaustives comme celle de M. Melter et
al. (1), surtout lorsqu’elles permettent
d’identifier clairement des systèmes chimiokines-récepteurs étroitement associés
à la survenue des rejets aigus d’allogreffe
de cœur, sont donc très attendues. Cette
étude est centrée sur 4 récepteurs (CCR1,
CCR3, CCR5 et CXCR3) et 7 ligands
(éotaxine, IP-10, lymphotactine, MCP-1,
Mig, RANTES, SDF-1) impliqués dans
*Suite de la revue de presse parue dans le n° 2
du Courrier de la Transplantation.
le recrutement des lymphocytes T. L’analyse immunohistochimique de biopsies
endomyocardiques de 162 patients
(105 normales, 57 avec rejet) a montré
que l’infiltrat lymphocytaire T est statistiquement lié, dans l’ordre décroissant de
leur odds-ratio (OR), à l’expression des
récepteurs CXCR3, CCR1, CCR5 et
CCR3 sur les cellules infiltrant le greffon, mais que seule l’expression de
CXCR3 (récepteur de Mig et IP-10) est
associée au rejet (OR 4,05). L’étude longitudinale des biopsies de 7 patients
montre la contemporanéité entre infiltrat
et cellules exprimant CXCR3, et suggère
une association très étroite entre infiltrat
de cellules CXCR3+ dans les 6 mois qui
suivent la greffe et artériopathie du transplant. L’analyse par RT-PCR (malheureusement non quantitative) des chimiokines produites dans la biopsie (24
normales et 9 avec rejet) a montré que
seuls les transcrits de RANTES (ligand
de CCR1, de CCR3 et de CCR5) et ceux
d’IP-10 (ligand de CXCR3) sont associés
au rejet (OR respectivement de 7,88 et
19,43). Le transcrit de Mig (l’autre ligand
de CXCR3) n’a pratiquement pas été
détecté. Il ressort donc de cette étude que
le couple IP-10/CXCR3 pourrait constituer une très bonne cible thérapeutique,
ce qui est conforté par les résultats expérimentaux utilisant des souris receveuses
déficientes en CXCR3 (2) et des souris
donneuses déficientes en IP-10 (3). Les
résultats suggèrent que le blocage de
RANTES pourrait également s’avérer
utile, même si l’approche thérapeutique
se trouve limitée par le fait qu’aucun de
ses trois principaux récepteurs ne paraît
jouer ici un rôle prédominant dans le rejet
aigu d’allogreffe cardiaque.
H. Watier
1.
Melter M, Exeni A, Reinders ME et al.
Expression of the chemokine receptor CXCR3 and
its ligand IP-10 during human cardiac allograft
rejection. Circulation 2001 ; 104 : 2558-64.
2. Hancock WW, Lu B, Gao W et al. Requirement of
the chemokine receptor CXCR3 for acute allograft
rejection. J Exp Med 2000 ; 192 : 1515-20.
3. Hancock WW, Gao W, Csizmadia V, Faia KL,
Shemmeri N, Luster AD. Donor-derived IP-10
initiates development of acute allograft rejection.
J Exp Med 2001 ; 193 : 975-80.
132
L’ischémie-reperfusion
provoque la fixation
endothéliale
de mannose-binding
lectin (MBL) et l’activation
du complément : nouvelles
pistes thérapeutiques
eux publications de la même équipe
D
viennent de montrer que le stress
oxydatif endothélial induit par l’ischémie-reperfusion provoque l’activation
du complément par une voie encore peu
connue, dite voie des lectines (1), et que
cette activation est due à l’expression
membranaire de cytokératine (2). L’initiateur de la voie des lectines est une
collectine circulante, la mannose-binding lectin (MBL), qui se fixe très
bien sur des résidus polymannosyles
appelés mannanes que l’on trouve sur
les levures, d’où le nom qu’elle porte
parfois de mannan-binding protein (3).
Une fois fixée, cette lectine active les
protéases à sérine MASP1 puis MASP2,
qui à son tour clive C4 puis C2 pour former le complexe C4b2a, ou C3 convertase classique. La voie des lectines est
parallèle à la voie classique d’activation
du complément, MBL étant l’équivalent
de C1q, et MASP1 et MASP2 les équivalents de C1r et C1s. À partir du C4b2a,
la voie classique et la voie des lectines
se confondent (3). Partant de l’observation que des cellules endothéliales
ombilicales soumises à l’hypoxie pendant 24 heures (1 % O2) puis réoxygénées pendant 3 heures (21 % O2) en
présence de 30 % de sérum humain
activent le complément par une voie
dépendante de C2, sans qu’il y ait fixation d’IgM, d’IgG ou de C1q, l’implication de la voie des lectines a été suspectée. La preuve en a été apportée
en montrant l’inhibition in vitro de
cette activation par de fortes concentrations de N-acétylglucosamine ou de
mannose, ou par des anticorps bloquant
la MBL (1). La MBL et le C3 se fixent
également in vivo sur l’endothélium
coronarien lorsque les cœurs de rats
sont soumis à une ischémie-reperfusion,
mais pas à une simple ischémie (1).
Restait à identifier ce qui induisait la
fixation de MBL sur l’endothélium
Le Courrier de la Transplantation - Volume I - n o 3 - oct.-nov.-déc. 2001
R evue
de presse
soumis à un stress oxydatif. L’un des
candidats pouvait être un microfilament
intermédiaire des cellules endothéliales,
la cytokératine 1 (CK1), dont une
séquence peptidique (SFGSGFGGGY)
et non glycannique fixe la MBL (4). De
fait, les cellules endothéliales soumises
à l’hypoxie et réoxygénées expriment
de fortes quantités de CK1 (transcrit et
protéine) qui se trouve exposée au
niveau de la surface cellulaire (2).
Enfin et surtout, des fragments Fab antiCK1 (2) et le peptide SFGSGFGGGY
(4) inhibent la fixation de MBL et de C3
sur des cellules endothéliales réoxygénées. On attend évidemment avec impatience les résultats in vivo, car ces impor-
tantes découvertes pourraient déboucher
sur l’utilisation de médicaments
anticomplémentaires pendant la période
d’ischémie-reperfusion. Les scFv
anti-C5 humanisés actuellement en
développement (pexelizumab) semblent
agir un peu tard sur la cascade complémentaire, mais des molécules telles
que le CR1 soluble (TP-10) qui se lie à
MBL (5) pourraient s’avérer plus
utiles. Des traitements plus ciblés
dérivés des travaux de C.D. Collard
et al. (Fab anti-cytokératine, peptide
SFGSGFGGGY…) présenteraient également un intérêt indéniable !
H. Watier
133
1. Collard CD, Vakeva A, Morrissey MA et al.
Complement activation after oxidative stress : role of
the lectin complement pathway. Am J Pathol 2000 ;
156 : 1549-56.
2. Collard CD, Montalto MC, Reenstra WR, Buras
JA, Stahl GL. Endothelial oxidative stress activates
the lectin complement pathway : role of cytokeratin
1. Am J Pathol 2001 ; 159 : 1045-54.
3. Vang Petersen S, Thiel S, Jensenius JC. The mannan-binding lectin pathway of complement activation : biology and disease association. Mol Immunol
2001 ; 38 : 133-49.
4. Montalto MC, Collard CD, Buras JA et al. A
keratin peptide inhibits mannose-binding lectin.
J Immunol 2001 ; 166 : 4148-53.
5. Ghiran I, Barbashov SF, Klickstein LB, Tas SW,
Jensenius JC, Nicholson-Weller A. Complement
receptor 1/CD35 is a receptor for mannan-binding
lectin. J Exp Med 2000 ; 192 : 1797-808.
Le Courrier de la Transplantation - Volume I - n o 3 - oct.-nov.-déc. 2001