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DOSSIER
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La Lettre du Gynécologue - n° 255 - octobre 2000
u 14 au 17 mai 2000 s’est tenu à Londres le
7eCongrès mondial sur l’endométriose.
Malgré un soleil printanier, un nombre important
de sessions était proposé. Les thèmes principaux étaient cen-
trés sur la biologie, avec de nombreuses séances sur le rôle de
l’environnement, des enzymes de détoxification, de la géné-
tique, de l’angiogenèse, de l’inflammation, de l’immunologie,
etc., dans la survenue ou l’évolution de l’endométriose.
D’autres sessions avaient des thèmes plus cliniques, sur la
douleur ou le traitement chirurgical.
TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE DE L’ENDOMÉTRIOSE
(Société germanique d’endoscopie)
Cette session faisait le point sur le diagnostic et la prise en
charge des lésions péritonéales. U. Füllers a rapporté une série
de plus de 1 100 cœlioscopies au cours desquelles toute ano-
malie péritonéale était biopsiée et examinée. Presque 45 % des
patientes opérées présentaient une anomalie péritonéale.
L’endométriose constituait le diagnostic le plus fréquent, avec
17 % des anomalies. L’endosalpingiose était le deuxième dia-
gnostic (7 %). Les autres causes étaient beaucoup plus rares.
Plusieurs méthodes d’observation et de caractérisation des
lésions ont été comparées, sans qu’aucune ne montre de valeur
prédictive suffisamment importante pour être utilisée en rou-
tine. Au total, Füllers a insisté sur la nécessité de réaliser des
biopsies au cours des cœlioscopies. K.J. Neis a comparé les
résultats de la vaporisation, de la coagulation ou de la résection
des lésions endométriales. Les deux premières techniques limi-
tent le trauma tissulaire et les pertes sanguines, et autorisent la
destruction de surfaces très importantes. Cependant, la profon-
deur de la destruction est difficile à maîtriser, avec un risque
de blessure d’organes nobles comme l’uretère. Il n’existe pas
d’anatomopathologie pour confirmer le diagnostic. Inverse-
ment, la résection entraîne un traumatisme plus important et
des pertes sanguines plus élevées, mais elle est a priori mieux
contrôlée vis-à-vis des organes nobles à respecter. Elle appa-
raît particulièrement adaptée aux lésions situées sur le liga-
ment utéro-sacré ou sur le cul-de-sac de Douglas. Finalement,
le traitement adéquat des lésions péritonéales requiert souvent
la combinaison de plusieurs méthodes. R.L. De Wilde a rap-
porté une série prospective d’endométriomes traités entre 1995
et 1996. Ces lésions constituaient 20 % des kystes de l’ovaire
opérés avant la ménopause et seulement 2 % après la méno-
pause. Bien que la valeur prédictive positive de l’échographie
préopératoire soit médiocre, les deux tiers des extractions
étaient faites sans protection chez les femmes ménopausées.
L’ensachage était par contre effectué pour les deux tiers des
patientes après la ménopause. Les auteurs se fondaient sur le
risque faible de cancer (voisin de 1 %), avant comme après la
ménopause, ce qui, pour eux, limitait le risque de dissémina-
tion péritonéale ou pariétale. Cette attitude, qui rejoint celle
observée pour les kystes ovariens non endométriosiques opérés
en Allemagne, est assez différente de celle prônée en France.
J. Keckstein présentait une série de 58 résections digestives
cœlioscopiques ou cœlio-assistées. Les interventions concer-
naient des endométrioses profondes, infiltrant la paroi sigmoï-
dienne ou rectale. Les interventions consistaient en une résec-
tion segmentaire à la pince automatique, par cœlioscopie, ou
en une résection digestive transpariétale à travers une mini-
laparotomie. Ces interventions ont été efficaces sur les symp-
tômes gynécologiques et digestifs, avec une morbidité limitée :
2 fistules sur 58, 2 colostomies de protection sur 58.
E.H. Schmitt présentait une série d’endométrioses urologiques.
La plupart concernaient la vessie (50 sur 192), avec une infil-
tration de l’ensemble de la paroi dans 4 cas sur 50. Toutes ont
été traitées par une excision complète avec une suture vésicale
en un plan. Toutes ont eu des suites simples. Dans 62 cas, il
s’agissait d’une infiltration de la fossette ovarienne, mais
aucun cas d’endométriose urétérale n’a été observé. L’urétéro-
lyse et la résection des lésions ont suffi à préserver la fonction
rénale et à supprimer les symptômes. K.W. Schweppe s’est
intéressé aux récidives après traitement cœlioscopique et médi-
cal. Sur une série de 162 patientes, le taux cumulatif de réci-
dives à 60 mois est de 58 %. Le risque de récidive et le délai
de récurrence sont liés au stade initial de la maladie et au
caractère actif des lésions lors de la cœlioscopie. Pour les
patientes qui ont bénéficié d’un traitement médical préopéra-
toire, les “zones fibreuses cicatricielles” ont un taux de réci-
dive d’environ 45 % à 60 mois, ce qui motive leur excision
lors des cœlioscopies. Enfin, L. Mettler a fait une revue com-
plète des différents traitements médicaux proposables dans
l’endométriose. Les analogues de la GnRH apparaissent
comme le traitement le plus efficace, avec cependant un taux
de récidives important à l’arrêt du traitement.
D
* Service de gynécologie, Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181
Paris Cedex 04.
** Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Boucicaut, 78, rue de la
Convention, 75730 Paris Cedex 15.
7eCongrès mondial sur l’endométriose
Londres, 14-17 mai 2000
●E. Daraï*, F. Lécuru**

En conclusion, le diagnostic de l’endométriose reste chirurgi-
cal et anatomopathologique. Aucune technique de sensibilisa-
tion n’a pour le moment montré sa valeur en routine. La néces-
sité de la résection et de la destruction des lésions péritonéales
n’est plus discutée. Les localisations digestives et/ou urinaires
bénéficient également d’un traitement radical. Cependant, le
taux de récidives reste élevé, ce qui pose le problème du traite-
ment au long cours de la maladie.
DIOXINE ET ENDOMÉTRIOSE
G.R. Yeaman a étudié le récepteur aux dioxines des leucocytes,
des trompes, de l’endomètre normal et ectopique, du col, du
vagin et du fluide péritonéal. Il utilisait une technique d’immu-
nohistochimie. Dans le fluide péritonéal, la majorité des macro-
phages exprimait ce récepteur. L’endomètre eutopique comme
ectopique l’exprimait également, alors que le col et le vagin en
étaient dépourvus. Le type de leucocytes qu’exprimait ce récep-
teur interagit avec l’IFNγ. Cependant, les relations entre
l’expression et le niveau d’expression de ces récepteurs et la sur-
venue d’une endométriose restent encore à éclaircir. A. Pauwels
a comparé le taux sérique de dioxines et de PCB dans le sérum
de patientes stériles présentant une endométriose, et dans celui
de patientes présentant une stérilité tubaire. Il n’a pu démontrer
de relation significative entre le taux circulant de dioxines ou de
PCB et la survenue d’une endométriose. Cependant, cette étude
est critiquable en raison des effectifs faibles et d’une méthode de
dosage pas forcément représentative de l’exposition chronique
aux dioxines. L. Demco rapportait son expérience à propos du
pain mapping et de la corrélation entre localisation lésionnelle et
localisation douloureuse. Quatre-vingt-trois pour cent des
patientes avaient une corrélation correcte, mais, pour 17 %
d’entre elles, il existait une discordance entre le côté de la lésion
et le côté douloureux. Il apparaît donc important de réaliser un
pain mapping le plus souvent possible, plutôt que de faire
des cœlioscopies diagnostiques sous anesthésie générale.
T.W. Reginald rapportait une série de 43 pain mapping sous
anesthésie locale. Une cœlioscopie a dû être arrêtée et 3 étaient
non contributives. Sur les 39 interventions restantes, la lésion en
cause a pu être retrouvée dans 35 cas. Comme dans le travail de
Demco, il existait parfois une discordance entre site lésionnel et
site douloureux. Enfin, un certain nombre de patientes présen-
taient des adhérences asymptomatiques.
Demco fit ensuite une communication centrée sur le pain map-
ping des adhérences. Sa série montrait de façon claire que les
adhérences denses, fixant les organes les uns aux autres, sont
rarement responsables de douleurs. Inversement, les adhé-
rences plus lâches autorisant des mouvements relatifs entraî-
nent des douleurs et doivent donc être levées.
En conclusion, cette session abordait deux thèmes assez diffé-
rents : la biologie et le pain mapping. Comme pour beaucoup
d’autres séances “biologiques”, les résultats publiés étaient
divergents. L’effet des dioxines ou des PCB a souvent été évo-
qué dans des travaux antérieurs, mais a rarement été confirmé
au cours de ce congrès. L’autre partie de la session analysait et
démontrait l’intérêt du pain mapping pour l’explication de
douleurs en apparence non reliées à une lésion anatomique.
UNE SESSION ÉTAIT ENTIÈREMENT DÉDIÉE
À LA GÉNÉTIQUE DE L’ENDOMÉTRIOSE
S. Nakago a recherché une association entre le polymorphisme
de NAT2 et la survenue d’une endométriose. Une étude précé-
dente, publiée par Baranova, avait suspecté cette relation.
Nakago a observé des résultats discordants, avec une augmenta-
tion de la prévalence des acétyleurs rapides en cas d’endomé-
triose. De la même façon, l’allèle 4 était significativement plus
fréquent chez les femmes atteintes d’endométriose, notamment
dans les stades élevés. Cette étude confirme que le profil d’acti-
vité enzymatique pourrait être une prédisposition à l’endomé-
triose. J.H. Jun a étudié plusieurs gènes et enzymes dans le flux
menstruel des femmes présentant une endométriose ou dans
celui de femmes témoins. Il a étudié la protéine endométriosique
1, le SLPI, le p450, des récepteurs aux œstrogènes, les gènes de
l’apoptose, quelques facteurs de croissance. Ses résultats mon-
trent que les profils observés ne sont pas différents chez les
femmes atteintes ou non d’endométriose. Les facteurs périto-
néaux pourraient être plus importants que les facteurs endomé-
triaux. J. Gogusev a utilisé une technique “d’hybridation géno-
mique comparative” qui permet de visualiser des zones
chromosomiques délétées ou ajoutées, par rapport aux témoins.
Il a observé des pertes de 1p, 22q, 5p, 6q, 7p, 9q, 17q. Il a
observé des gains de 6q, 7q et 17q dans des cas plus rares. Ce
résultat suggère que des gènes localisés sur ces sites chromoso-
miques pourraient jouer un rôle dans le développement et la pro-
gression de l’endométriose. I.J. Campbell a étudié le polymor-
phisme de GSTM1 et CYP19 comme facteur de risque
d’endométriose dans une population anglo-saxonne. Il a observé
que le phénotype GSTM nul était représenté de façon équiva-
lente en cas d’endométriose et chez les témoins, mais que sa
prévalence était augmentée de façon significative en cas de can-
cer endométrioïde. Pour le CYP19 (c’est-à-dire l’aromatase),
l’allèle 5 est augmenté de façon significative chez les femmes
présentant une endométriose ou un cancer endométrioïde. La
relation entre enzyme de détoxification et survenue d’une endo-
métriose reste donc à éclaircir. Par contre, ces polymorphismes
restent à étudier pour le cancer de l’ovaire. R.T. Geirsson a étu-
dié le gène Galt situé sur le chromosome 17 dans des familles
islandaises. Dix-huit familles ont été surveillées pendant une
période de 13 ans. Chaque patiente était explorée et chaque
maladie était stadée. Malheureusement, Geirsson n’a pas pu
mettre en évidence de discordance phénotypique ou génotypique
entre les patientes atteintes d’endométriose ou indemnes dans
ces différentes familles. Il conclut que le gène Galt n’est peut-
être pas un bon candidat pour la prédisposition à l’endométriose.
Finalement, F.H. Kennedy a étudié la relation entre le polymor-
phisme de GSTM1, GSTT1 et CYP1 à 1 et la survenue d’une
endométriose. Il a utilisé une population de 148 patientes pré-
sentant une endométriose, dont 57 dans un contexte familial,
comparée à une population témoin de 95 hommes et à un autre
groupe témoin de 53 femmes ayant un pelvis normal. Il n’a pas
trouvé de rapport entre le phénotype GSTM1 nul, le phénotype
GSTT1 nul et la survenue d’une endométriose. De la même
façon, il n’a pu mettre en évidence de phénotype CYP 1 à 1 plus
fréquent en cas d’endométriose. La seule piste semble être
l’association d’un génotype GSTM1, et CYP 1 à 1 Msbl.
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Cette session était légèrement décevante, puisqu’elle infirmait
les résultats publiés depuis quelques mois. On peut cependant
objecter que la plupart des études présentées ici posaient des
problèmes méthodologiques importants pour les effectifs ou
pour les populations étudiées (le polymorphisme génétique de
ces enzymes varie avec l’ethnie). En fait, ces résultats soulè-
vent plus de questions qu’ils n’en résolvent. Beaucoup de tra-
vaux sont en cours et devraient être présentés dans les mois à
venir.
TRAITEMENT CHIRURGICAL DE L’ENDOMÉTRIOSE
RECTO-VAGINALE ET DES KYSTES OVARIENS
Le premier thème concernait l’endométriose recto-vaginale,
traitée par P. Koninckx et D. Martin. Ils proposent une théorie
reposant sur l’invagination et l’enfouissement de lésions d’ori-
gine péritonéale. Ils s’opposent en cela à J. Donnez, pour qui
ces lésions sont constituées d’adénomyose. En fait, Koninckx
et Martin pensent que l’endométriose péritonéale et l’endomé-
triose sous-péritonéale dérivent de la même lésion d’origine,
mais se différencient ensuite. Koninckx a insisté sur la valeur
de l’examen clinique réalisé en période de règles afin de mieux
mettre en évidence les éventuels nodules de la cloison recto-
vaginale. Les autres examens restent l’échographie pelvienne
et éventuellement l’IRM. Chacun des deux auteurs avait une
technique propre pour traiter ce genre de lésions. Martin pro-
pose une résection sigmoïdienne ou rectale segmentaire à la
pince automatique, alors que Koninckx préconise l’excision
des nodules. Cependant, les deux auteurs s’accordent pour exi-
ger une exérèse complète des lésions sous peine de récidive
précoce. Pour Martin, l’instrumentation importe peu, alors que
pour Koninckx, le laser CO2représente l’instrument de choix.
En effet, il se trouve dans l’axe de l’optique, et donc du cul-de-
sac de Douglas, alors que les instruments introduits par un tro-
cart opérateur sus-pubien ont un accès au Douglas plus diffi-
cile. Les deux auteurs insistent sur la nécessité de confier ce
type de patientes à des centres entraînés, puisque ces interven-
tions nécessitent une bonne connaissance de l’anatomie de la
cloison recto-vaginale, une bonne habitude des dissections
sous-péritonéales, la capacité à faire des sutures digestives, etc.
Pour les endométriomes, J. Donnez et C. Sutton ont proposé
des conduites à tenir différentes. Donnez reste fidèle à une tech-
nique en deux ou trois temps : ponction et aspiration cœliosco-
pique de l’endométriome, suivies par trois mois d’analogues,
puis une vaporisation de la face interne de la lésion. Il propose
même parfois un schéma en trois temps : aspiration cœliosco-
pique, trois mois d’analogues, ponction échoguidée, deux mois
d’analogues, vaporisation laser de la coque. Pour Donnez, la
vaporisation est préférable à la kystectomie, car elle respecte
mieux la corticale ovarienne, qui se trouve au contact même du
kyste. Sutton propose également l’utilisation du laser pour le
traitement des endométriomes. Sa technique est proche de celle
de Donnez, mais se réalise en un seul temps opératoire.
En conclusion, le traitement des lésions du cul-de-sac de
Douglas et de la cloison recto-vaginale peut être abordé par
plusieurs techniques. À ce jour, il est impossible de définir une
supériorité, puisque aucune des deux n’a jamais été comparée
dans un essai contrôlé. Les seuls éléments indiscutables sont la
nécessité d’une résection complète et d’un opérateur (et même
d’un centre) entraîné. Le traitement des endométriomes subit
les mêmes remarques. Aucun travail contrôlé ne permet de
comparer réellement les différentes techniques. Cependant, la
logique veut que, chez les femmes qui désirent une fertilité, le
respect de l’intégrité ovarienne et la prévention des adhérences
soient un des objectif du traitement.
La première session a été consacrée à la douleur chez les
patientes porteuses d’une endométriose. Après un exposé
général sur les médiateurs biologiques impliqués dans la dou-
leur (D. Olive), R. Garey a souligné les discordances existant
entre les lésions identifiées à la cœlioscopie et l’importance du
syndrome douloureux. Les résultats présentés étaient concor-
dants avec ceux rapportés par Tulandi et al. (Obstet Gynecol,
1998), qui notaient qu’à lésions macroscopiques équivalentes
il existait une variabilité interindividuelle importante du syn-
drome douloureux.
Cette absence de parallélisme entre la douleur et l’importance
des lésions endométriosiques ne semble pas s’expliquer par
une différence du nombre des fibres nerveuses identifiées en
immunohistochimie dans les adhérences ou les lésions endo-
métriosiques.
En fait, les mécanismes intimes de la douleur associée à
l’endométriose restent une énigme. En effet, plusieurs travaux
présentés au cours de ce congrès ont tenté d’effectuer une car-
tographie des zones douloureuses chez des patientes bénéfi-
ciant d’une cœlioscopie sous anesthésie locale. Demco
retrouve une bonne corrélation entre la présence d’adhérences
vélamenteuses et l’existence de douleurs provoquées.
Toutefois, Tinelli et al. ne retrouvent pas de corrélation entre
la douleur et l’importance ou la localisation des lésions endo-
métriosiques.
Vercillini a fait une étude critique du traitement chirurgical de
la douleur chez les patientes endométriosiques. Dans son expé-
rience, il n’y a pas de place pour la neurectomie présacrée. De
même, la section endoscopique des ligaments utérosacrés
(LUNA) n’est pas efficace. Cette absence d’efficacité est éga-
lement notée par Pooley et al., qui retrouvent dans leur essai
prospectif randomisé un effet aggravant sur la douleur de la
LUNA.
L’association d’analogues de la GnRH en postopératoire ne
semble pas diminuer la symptomatologie douloureuse, elle ne
fait que retarder son apparition. Dès lors, Vercillini pose le
problème des alternatives thérapeutiques utilisables. L’acétate
de cyprotérone, malgré les nombreux effets secondaires, dimi-
nue significativement la dysménorrhée. L’utilisation de stéri-
lets à la progestérone, de type Mirena®, a une efficacité simi-
laire sur la dysménorrhée.
Une deuxième session a été consacrée aux preuves établissant
une relation entre l’infertilité et l’endométriose.
Malgré le talent et l’humour des orateurs (O. Healy, J. Evers
et I. Cooke), peu de notions nouvelles ont été apportées.
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Le traitement médical quel qu’il soit ne semble pas améliorer
la fertilité des patientes présentant une endométriose légère ou
modérée.
Par ailleurs, le travail de Marcoux et al. (N Engl J Med, 1997)
a été discuté. En effet, les auteurs rapportaient, après traite-
ment endoscopique des foyers endométriosiques, une amélio-
ration de la fertilité chez les patientes présentant une endomé-
triose de stade léger ou modéré.
Toutefois, la publication récente de ses observations par le
Groupe italien pour l’étude de l’endométriose (Hum Reprod,
1999) a infirmé ces résultats. Dans ce travail, il n’existait pas de
différence dans les taux de grossesses à un an entre les patientes
infertiles porteuses d’une endométriose légère ou modérée
ayant bénéficié d’une résection des lésions macroscopiquement
décelables et celles n’ayant eu aucun traitement chirurgical.
Enfin, J.L. Pouly a rapporté la fertilité après FIV d’une série
continue de patientes endométriosiques. Pour sa part, les résul-
tats en termes de recueil d’ovocytes, de qualité embryonnaire
et de taux de grossesses chez les femmes endométriosiques
sont équivalents à ceux des stérilités tubaires.
Cependant, il est à noter qu’au cours de ce congrès, Bergendall
et al. rapportaient une altération ovocytaire chez les patientes
endométriosiques. Pour expliquer ces atteintes ovocytaires,
Bergquist et al. évoquaient une surexpression par les cellules
de la granulosa des interleukines (IL1ß, IL6 et IL8) ainsi que
du TNFα. Pour Suzuki et al., la présence d’un endométriome
n’influe pas sur la qualité ovocytaire ni sur le taux de gros-
sesses.
L’intérêt de la kystectomie pour endométriome avant FIV a été
particulièrement discuté. Hippelainen et al. suggéraient un
effet délétère de la kystectomie. Inversement, Canis et al. ne
retrouvaient pas d’effet négatif de la kystectomie sur le
nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus.
Diagnostic positif de l’endométriose
Le diagnostic n’est souvent affirmé que lors d’une cœliosco-
pie avec biopsie. Toutefois, Pittino et al. ont confirmé l’inté-
rêt de l’IRM dans le diagnostic positif d’endométriose, mais
surtout dans la surveillance post-thérapeutique, permettant
ainsi de limiter le recours à la cœlioscopie de second regard.
L’intérêt de l’écho-endoscopie a été également confirmé lors
des deux présentations de Abrao et al. et de Wright. Pour ce
dernier, la sensibilité de cette exploration atteignait 80 %, avec
une spécificité de 95 %.
L’intérêt principal de ce congrès a résidé dans le nombre
important de communications et de posters présentés abordant
les aspects fondamentaux et cliniques de la pathologie endo-
métriosique.
Une part importante a été consacrée aux travaux relatifs à
l’angiogenèse.
À l’inverse des données déjà publiées, Malik et al. retrouvaient
une diminution du taux de VEGF dans le sang des menstrues
de femmes endométriosiques.
Charnock-Jones et al. ont démontré in vivo que l’utilisation
d’anticorps anti-VEGF et l’administration de la forme soluble
du récepteur au VEGF bloquaient le développement de l’endo-
métriose.
Par ailleurs, Akoun et al. ont prouvé le pouvoir mitogène sur
les cellules endothéliales du tissu endométrial ectopique du
MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor).
L’implication des métalloprotéases (MMP) dans la physiopa-
thologie de l’endométriose a été suggérée par plusieurs
équipes. Lin et Nah ont retrouvé une surexpression des MMP1,
MMP2 et 3. O’Neil n’a pas retrouvé de relation entre l’expres-
sion des MMP1, 2, 3, 7, 8 et 9 et les récepteurs aux estrogènes.
Par contre, une relation inverse a été observée entre les récep-
teurs à la progestérone et l’expression des MMP7 et 9.
De nombreuses présentations orales ont été dévolues à l’étude
de l’expression des cytokines dans l’endométriose. Iwabe et al.
ont noté que le TNFαinduisait une surexpression du gène de
l’IL8. Par ailleurs, Gazvani confirmait le rôle de l’IL8 dans le
développement de l’endométriose. En revanche, l’IL11
(Ciavattini) et l’IL4 (Gazvani) ne semblent pas être impliquées
dans l’histoire naturelle de l’endométriose.
Nakago et al. ont confirmé les données présentées il y a deux
ans au congrès de Québec par Baranova et al., retrouvant une
association entre le polymorphisme des enzymes de détoxifica-
tion (NAT2) et l’incidence de l’endométriose. Cependant, il
convient de souligner que Campbell ainsi que l’équipe du
groupe collaborateur Oxegene n’ont pas confirmé l’existence
d’une relation entre le polymorphisme du gène GSTM1 codant
pour la glutathion-S-transférase et la survenue d’une endomé-
triose. De même, à l’inverse des publications antérieures,
l’équipe de Geirsson n’a pas observé, chez les femmes por-
teuses d’une endométriose, une augmentation des anomalies
du gène Galt codant pour l’enzyme galactose-1-phosphate uri-
dylyl transférase. ■
ANNONCEURS
ORGANON (Cerazette), p. 2 ; SANOFI~SYNTHELABO (Magné-B6), p. 4 ; NOVO NORDISK (Kliogest), p. 7 ;
SCHERING AG (Gamme Gynéco), p. 11-12, 49-50 ; GLAXO WELLCOME (Zelitrex), p. 20 ; THERAMEX (Lutenyl), p. 23-25, p. 45 ;
LABORATOIRES YVES PONROY (MénoConfort), p. 31 ; SOLVAY PHARMA (Climaston, Duphaston, Oromone), p. 32-33, 35, 37 ;
SERVIER (Daflon), p. 41 ; ZAMBON FRANCE (Monuril), p. 59 ; BESINS ISCOVESCO (Œstrodose), p. 60.