L Taxol : dix ans après… A

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Taxol® : dix ans après…
● J.F. Morère*
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a dernière décennie a vu un développement ininterrompu de Taxol ® , permettant l’optimisation de la
prise en charge des patients. Il a semblé important à
La Lettre du Cancérologue de présenter une revue générale de
ces avancées.
Raccourcissement
des télomères
Cellule
normale
Sénescence
+ hTERT
EN 1993, TAXOL® INAUGURE UNE NOUVELLE
CLASSE THÉRAPEUTIQUE : LES TAXANES
• Des mécanismes d’action complémentaires expliquent
l’efficacité d’administrations tri-hebdomadaire et hebdomadaire.
Taxol® (paclitaxel), première molécule à avoir inauguré la nouvelle classe thérapeutique des taxanes, a été identifié par le
National Cancer Institute (NCI) en 1962 dans le cadre d’un
programme de ciblage de molécules cytotoxiques à partir de
produits naturels. Ce cytotoxique a été isolé à partir de l’écorce
du Taxus brevifolia (if du Pacifique) et sa structure décrite par
Wani et al., en 1971. Huit ans plus tard, le principal mécanisme d’action de cette molécule a été déterminé par Schiff et
al. comme étant original, définissant ainsi une nouvelle classe
thérapeutique, les taxanes (1). Cette molécule ne possède pas
d’action directe sur l’ADN, mais agit au niveau des microtubules, dont la désorganisation empêche la mitose. Taxol® stimule l’assemblage des dimères de tubuline, stabilise les microtubules, empêchant ainsi leur dépolymérisation et donc leur
désassemblage, ce qui bloque la mitose en phase G2/M, et
entraîne rapidement la mort de la cellule (2, 3).
Les caractéristiques d’une mort cellulaire par apoptose ont été
décrites plus récemment pour des concentrations et des durées
variables d’exposition des cellules tumorales mises en contact
avec Taxol®. L’apoptose a été observée à des concentrations
faibles et pendant une durée d’exposition prolongée (4). Ces
résultats ont été à la base de l’évaluation des concepts de doseintensité et de dose-densité lors de l’administration de Taxol®
selon un schéma hebdomadaire.
Une autre propriété intéressante de Taxol® est son activité antinéoangiogénique, qui apparaît à des concentrations infracytotoxiques et qui pourrait ainsi contribuer à limiter la dissémination des cellules tumorales. Les figures 1, 2 et 3 schématisent
les mécanismes d’action du paclitaxel (5).
La taille
des télomères
est maintenue
La génovigilance
n’est pas altérée
Paclitaxel
Apoptose
– p53
Immortalisation
Paclitaxel
+ Ras
Cancérisation
Paclitaxel
Figure 1. Oncogenèse, étapes précoces cellulaires. La cancérisation est
obtenue en plusieurs étapes : l’addition de la sous-unité catalytique
hTERT de la télomérase empêche le raccourcissement des télomères ;
l’addition d’un antigène spécifique inactive le gène suppresseur de
tumeur p53 (étape “p53”) ; enfin, l’addition d’un oncogène Ras activé
permet aux cellules de croître indéfiniment en l’absence de facteurs de
croissance. Les différents niveaux d’action du paclitaxel : flèche continue,
certain ; flèche discontinue : fortes concentrations, peu probable (5).
Prolifération
cellulaire
Paclitaxel
+
Néoangiogenèse
Invasion
* Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny.
154
Figure 2. Oncogenèse, étapes tardives extracellulaires. Le paclitaxel agit
en diminuant la prolifération et en inhibant la néoangiogenèse (5).
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 4 - juillet-août 2002
Hyperpolymérisation
des microtubules
Suppression
de la dynamique
des microtubules
Bêtatubuline
Membrane
cellulaire
Sortie
aberrante
Paclitaxel
Paclitaxel
cytosolique
Arrêt
en phase G2/M
(phosphorylation de bcl-2
balance bcl-2/bax)
Multinucléation
Rapide
(heures)
Lent
(jours)
MDR1
Interaction
avec effecteurs
cellulaires
Apoptose
Figure 3. Mécanismes d’action intracellulaires du paclitaxel. Les flèches en trait plein indiquent les mécanismes d’action validés observés à faible
concentration. Les traits pointillés indiquent les voies mises en jeu à forte concentration, moins probables. La concentration intracellulaire de paclitaxel
dépend du niveau d’expression de la P-glycoprotéine mdr1, qui, s’il est élevé, entraîne une résistance. L’interaction avec la tubuline est une étape essentielle pour l’activité du paclitaxel à faible concentration. Une mutation de la tubuline peut être une cause de résistance au paclitaxel (5).
1993-1996 : TAXOL® DANS LE CANCER DE L’OVAIRE,
LA DEUXIÈME RÉVOLUTION APRÈS LE CISPLATINE
• Taxol®-carboplatine : le protocole de référence
Après la mise à disposition du cisplatine à la fin des années 70,
permettant aux patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
d’être traitées par un médicament efficace, il a fallu attendre
15 ans, jusqu’en 1993, pour voir la deuxième grande avancée
dans la prise en charge de cette maladie, avec l’apparition sur
le marché de Taxol®. Il a d’abord été autorisé dans le “traitement des carcinomes métastatiques de l’ovaire après échec du
traitement classique à base de sels de platine”. La survie à
5 ans des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire est alors
passée de 36 %, en 1970, à 50 %, en 1994, grâce à l’avènement de ces médicaments et à l’amélioration des techniques
chirurgicales (6). Jusqu’à la mise à disposition de Taxol®, le
traitement après rechute n’était pas codifié. Dans un premier
temps, Taxol® a été évalué avec un schéma de perfusion de 24
heures se basant sur la théorie de cycle-dépendance de ce cytotoxique, théorie selon laquelle sa cytotoxicité serait augmentée
et les phénomènes d’hypersensibilité seraient réduits lors
d’une durée d’exposition prolongée (7). Taxol® a d’abord été
évalué chez des patientes en rechute après un traitement à base
de platine, avec des résultats très satisfaisants pour cette population : 37 % de réponses objectives et une médiane de survie à
16 mois chez 43 patientes évaluables (8). Son développement
s’est ensuite rapidement orienté vers un traitement de première
ligne en association au cisplatine, puis au carboplatine.
L’étude du Gynecologic Oncology Group (GOG) n° 111 établit l’association Taxol® 135 mg/m2 en 24 heures et cisplatine
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 4 - juillet-août 2002
75 mg/m2 toutes les 3 semaines comme le traitement standard
en première ligne du cancer de l’ovaire avancé. Cette étude a
montré une augmentation significative du taux de réponse, du
temps médian jusqu’à progression et de la médiane de survie
(38 mois versus 24 mois, p < 0,001) avec l’association Taxol®
et cisplatine comparativement à l’association cyclophosphamide-cisplatine (9). En 1996, sur la base de cette étude, Taxol®
est autorisé en France, “en traitement de première intention du
cancer de l’ovaire chez les patientes présentant une maladie
avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en
association avec le cisplatine”. Les désavantages liés à l’administration de Taxol® sur 24 heures, comme l’hospitalisation
obligatoire et la neutropénie marquée (10), ont orienté le développement vers une administration de Taxol® sur 3 heures. Les
résultats à 3 ans de l’étude européenne et canadienne chez
680 patientes ont ainsi confirmé la suprématie de l’association
de Taxol ® (175 à 200 mg/m 2 en 3 heures) et de cisplatine
(75 mg/m2) toutes les 3 semaines (11). Afin d’améliorer le profil de tolérance de l’association et, en particulier, pour diminuer sa neurotoxicité, le cisplatine a été remplacé par le carboplatine. Une étude de phase III comparant l’association
Taxol ® -cisplatine versus Taxol ® -carboplatine chez
208 patientes a montré un meilleur profil de tolérance pour
l’association Taxol®-carboplatine, avec une efficacité et une
survie comparables (12). Parallèlement, ce qui a été validé en
première ligne de traitement a été utilisé en deuxième ligne, et
une étude rétrospective sur 89 patientes en rechute plus de
6 mois après un traitement de première ligne à base de platine
a montré un taux de réponse de 70 % et un taux de survie à
3 ans de 72 % pour l’association Taxol®-carboplatine (13). À
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ce jour, cette association est toujours le protocole de référence
pour l’initiation de nouvelles études de phase III dans le cancer
de l’ovaire, en particulier en ajoutant à ce doublet une autre
drogue (14) ou en maintenance. Une étude du SWOG présentée par Markman et al. à l’ASCO cette année a montré une
amélioration significative de la survie sans progression
(28 mois versus 21 mois : +33 %) lorsque l’on prolonge
l’administration de Taxol® en monothérapie (12 cycles versus
3 cycles) après une réponse complète sous un schéma standard
Taxol®-carboplatine (15).
EN 1995, TAXOL® EST AUTORISÉ EN FRANCE
DANS LE CANCER DU SEIN
• En première et deuxième lignes métastatiques, en adjuvant et en néoadjuvant, Taxol® a sa place à chaque étape du
traitement
Taxol® a été autorisé dans le cancer du sein métastatique avec
le schéma classique toutes les 3 semaines à la dose de
175 mg/m2 en monothérapie. Les taux de réponse intéressants
observés chez ces patientes déjà traitées pour leur maladie
métastatique en monothérapie (de 10 % à 42 %) (16) ont
incité très rapidement les équipes à évaluer parallèlement
Taxol® en première ligne de traitement (17), en association et
selon un schéma hebdomadaire. Des résultats encourageants
ont été décrits avec les associations Taxol®-vinorelbine (18,
19) et Taxol ® -5-FU/leucovorine (20) au cours d’études de
phase II selon un schéma d’administration toutes les
3 semaines (taux de réponse de 60 % en première et deuxième
lignes métastatiques). Parallèlement, des associations Taxol®anthracyclines ont été explorées par de nombreuses équipes.
Jassem et al. ont montré, au cours d’une étude en première
ligne métastatique comparant l’association Taxol®-doxorubicine au FAC (5-fluoro-uracile-doxorubicine-cyclophosphamide), une augmentation du taux de réponse (68 % versus
55 %, p = 0,032), du temps médian jusqu’à progression
(8,3 mois versus 6,2 mois, p = 0,034) et de la médiane de survie globale (23,3 mois versus 18,3 mois, p = 0,013) pour le
doublet Taxol®-doxorubicine, avec également une bonne tolérance (21). L’autre association phare de ces derniers mois est
le doublet Taxol®-trastuzumab chez les patientes présentant
une surexpression de HER2. La démonstration de la supériorité d’une association de chimiothérapie-trastuzumab a été
faite par Salmon et al. dans une étude ayant randomisé
469 patientes (22). Chez les patientes surexprimant HER2 (3+
en analyse par immunohistochimie), l’ajout du trastuzumab à
Taxol® a permis un plus long délai médian avant progression
(7,1 mois versus 3,0 mois), induit un taux de réponse augmenté (49 % versus 17 %) et apporté un bénéfice en termes de
survie globale (médiane : 24,8 mois versus 17,9 mois). La
tolérance cardiaque a été équivalente dans les deux groupes :
respectivement 1 % et 2 % d’événements cardiaques de
grades 3-4 (classification de la New York Heart Association)
pour Taxol® et Taxol®-trastuzumab (23). Sur les résultats de
cette étude, Taxol®-trastuzumab a obtenu une autorisation de
mise sur le marché en première ligne métastatique chez les
patientes HER3+ (24).
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EN 1998, TAXOL® EST AUTORISÉ
DANS LE CANCER DU POUMON
NON À PETITES CELLULES
EN PREMIÈRE LIGNE DE TRAITEMENT
• Taxol®-carboplatine, le bras de référence des études à
visée d’enregistrement pour la majorité des nouvelles
molécules
Parallèlement à son développement dans le cancer de
l’ovaire et du sein, l’efficacité et la tolérance de Taxol ®
ont été explorées dans le cancer du poumon non à petites
cellules avec une administration sur 24 heures et une
administration en 3 heures. Les taux de réponse étaient
comparables, mais une meilleure tolérance hématologique
(neutropénie) était mise en évidence avec le schéma de 3
heures, malgré un taux de neuropathie plus important (25).
Très rapidement, Taxol® a été utilisé en association au cisplatine ou au carboplatine et comparé aux standards de
l’époque, soit l’association teniposide-cisplatine (26) soit
le cisplatine à haute dose (27). D’autres travaux ont porté
sur la comparaison Taxol®-cisplatine versus Taxol®-carboplatine (28) et sur celle de deux doses de Taxol ®
(175 mg/m 2 et 225 mg/m 2 ) associé au carboplatine (29).
Ces études ont constamment montré un meilleur taux de
réponse dans le bras Taxol ® , une meilleure tolérance de
l’association Taxol®-carboplatine et une équivalence entre
les doses de paclitaxel. Une étude ayant comparé l’association Taxol®-carboplatine versus vinorelbine-cisplatine a
montré une équivalence entre les deux bras de traitement
en termes de taux de réponse et de survie globale, mais
une tolérance significativement supérieure pour le bras
Taxol ® -carboplatine (30). Enfin, l’étude de Schiller et al.
ayant comparé quatre bras (cisplatine-Taxol ® , cisplatinegemcitabine, cisplatine-docétaxel et carboplatine-Taxol ® )
ne montre pas de différence en termes de survie. En
revanche, le bras Taxol®-carboplatine a obtenu le meilleur
profil de tolérance avec le plus bas taux d’effets secondaires. Sur la base de ces résultats, l’Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) a choisi l’association carboplatine-Taxol® comme traitement de référence pour ses études
à venir (31). Hainsworth et al. ont analysé les résultats à
long terme d’une étude de phase III comparant trois bras à
base de carboplatine-Taxol®. L’ajout de gemcitabine ou de
vinorelbine au doublet n’apporte rien en termes de taux de
réponse, de survie sans progression et de survie globale
après un suivi médian de 58 mois. Seule la toxicité a été
plus importante avec les triplets (32). À ce jour, 31 études
de traitements à base de Taxol® dans le cancer du poumon
non à petites cellules sont en cours et répertoriées par le
National Cancer Institute, dont 5 études de phase I ou I-II,
6 études de phase II et une étude de phase III de radio-chimiothérapie concomitante à base de Taxol®, soit en néoadjuvant, soit en adjuvant, soit en traitement principal chez
les patients inopérables. La recherche s’élargit aussi en
utilisant les propriétés radiosensibilisantes de Taxol ® , la
radiothérapie étant utilisée selon un schéma classique ou
en hyperfractionnement (33).
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 4 - juillet-août 2002
DEPUIS 1997, TAXOL® EN ADMINISTRATION
HEBDOMADAIRE : UN AUTRE MÉDICAMENT ?
• L’administration hebdomadaire est efficace chez des
patients en rechute et améliore la tolérance
Afin d’augmenter le contact des cellules cancéreuses avec le
médicament sans prolonger la durée de perfusion, comme ce
fut le cas lors de l’administration de Taxol® pendant 24 heures,
certains auteurs ont préféré augmenter la fréquence de l’administration en adoptant un schéma hebdomadaire selon
l’approche de la dose-densité et de la dose-intensité (34). En
complément de l’effet cytotoxique, les propriétés antinéoangiogéniques et proapoptotiques de Taxol® sont aussi favorisées
par l’exposition hebdomadaire. D’autres arguments plaident en
faveur d’une administration hebdomadaire : la sévérité de la
neutropénie est liée à la durée pendant laquelle la concentration de Taxol® dépasse 0,05 µmol/l, et une diminution de la
dose pourra être bénéfique en permettant de limiter le dépassement de ce seuil et de contrôler ainsi la toxicité ; les concentrations tissulaires restent supérieures aux concentrations plasmatiques, même au cours d’une perfusion d’une heure (5).
Dans le cancer de l’ovaire en rechute, Taxol ® à la dose de
80 mg/m2/semaine administré en une heure permet d’obtenir
des taux de réponse allant de 25 % à 30 % chez des patientes
antérieurement traitées par platine et Taxol®, avec une tolérance améliorée par rapport à l’administration toutes les
3 semaines (35-37).
L’administration hebdomadaire a également été utilisée, dès
1997, dans le cancer du sein et, dès 1999, dans le cancer du
poumon non à petites cellules.
Dans le cancer du sein, l’administration hebdomadaire du trastuzumab a incité plusieurs équipes à mettre en place des études
associant Taxol® à cette administration hebdomadaire (14).
L’utilisation de Taxol ® selon un schéma hebdomadaire est
actuellement intensivement évaluée. En monothérapie, la faisabilité d’un traitement à long terme (médiane 27 semaines,
extrêmes : 4-78), avec un profil de tolérance très favorable, un
taux de réponse et une survie intéressants (taux de réponse de
53 %, contrôle de la maladie de 79 %, médiane de survie de
14 mois) pour une population majoritairement métastatique, a
été démontrée par Breier et al. (Taxol® à la dose de 80 mg/m2
par semaine) (38). Green et al. ont démontré, au cours d’une
étude randomisée, que l’administration hebdomadaire de
Taxol® suivi de FAC en néoadjuvant améliore significativement le taux de réponse pathologique complète comparativement à une administration toutes les 3 semaines (39). C’est la
première démonstration significative de la supériorité du
schéma hebdomadaire sur le schéma conventionnel. Un traitement adjuvant par doxorubicine-cyclophosphamide (AC) suivi
de Taxol® a amélioré la survie sans progression et la survie
globale versus AC dans une étude ayant randomisé
3 121 patientes (40).
Dans le cancer du poumon non à petites cellules, Taxol® hebdomadaire (80 mg/m2/semaine) en seconde ligne de traitement
a permis de contrôler la maladie chez 37,1 % des 41 patients
ayant progressé après Taxol ® -carboplatine toutes les
3 semaines dans l’étude de Kies et al. (41) et chez 76,1 % des
La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 4 - juillet-août 2002
38 patients en rechute après une première ligne à base de platine dans l’étude de Vidal et al. (42), avec une bonne tolérance,
en particulier hématologique, dans les deux études. Chang et
al. ont obtenu un taux de réponse de 30 % et un contrôle de la
maladie chez 53 % des 47 patients inclus au cours d’une étude
de phase I-II avec une administration de Taxol ® 50 à
100 mg/m2/semaine, 3 semaines sur 4 (43). Dans cette étude,
les patients étaient âgés, métastatiques, avec une forte masse
tumorale. Dans cette indication également, Taxol® en hebdomadaire se prête particulièrement à une administration concomitante avec la radiothérapie (44). Les premiers résultats disponibles des études de phase II Taxol ® -radiothérapie et
Taxol ® -carboplatine-radiothérapie ont montré des taux de
réponse de 68 % (45) à 86 % (46), avec des taux de survie
pouvant aller jusqu’à 54 % à 3 ans avec l’administration hebdomadaire de Taxol ® 45 mg/m 2 associé au carboplatine
100 mg/m2 et à une irradiation thoracique concomitante de 6065 Gy (45).
À ce jour, 7 330 articles et publications se sont intéressés à
Taxol ® , dont plus de 470 entre janvier et juin 2002. Après
avoir été le premier médicament disponible de la classe des
taxanes il y a 10 ans, il est devenu le pilier des combinaisons
de chimiothérapie dans le cancer de l’ovaire, dans le cancer du
sein et dans le cancer du poumon non à petites cellules. La
recherche, inventive à son égard, a permis d’améliorer sa tolérance (par l’administration en 3 heures), son efficacité (en particulier avec le carboplatine et par son association à la radiothérapie), sa tolérance et son efficacité (par l’administration
hebdomadaire). D’autres indications sont explorées, et Taxol®
s’est montré efficace dans le cancer de la prostate hormonorésistant, dans le cancer de la tête et du cou, de la vessie, du col
de l’utérus et du poumon à petites cellules en association au
cisplatine et à l’étoposide (47). Dix ans après l’arrivée de
Taxol®, la recherche est toujours très active, comme en témoignent les protocoles en cours, dont les résultats aboutissent
souvent à améliorer le but final recherché, qui est la survie,
quelle que soit la pathologie.
■
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La Lettre du Cancérologue - volume XI - n° 4 - juillet-août 2002