R E V U E D E P R E S S E Revue de presse ● A. Travade* CANCER DE L’OVAIRE LIÉ À BRCA1 OU BRCA2 Il n’est pas facile de savoir ce qu’il faut proposer, et comment l’expliquer, aux femmes porteuses d’un gène de prédisposition favorisant l’apparition d’un cancer du sein ou de l’ovaire. Il n’y a pas de consensus et les implications psychologiques sont majeures. Narod SA et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations : a case control study. Lancet 2001 ; 357 : 1467. Dans la population générale, certaines études ont montré que la ligature des trompes réduit le risque de cancer de l’ovaire. Cette étude cas-témoin est réalisée chez des femmes porteuses d’une mutation pathologique sur le gène BRCA1 ou BRCA2 et montre que la ligature des trompes diminue effectivement le risque de cancer de l’ovaire, mais uniquement chez les femmes porteuses de la mutation BRCA1. Modan B et al. Parity, oral contraceptives and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001 ; 345 : 235. Dans la population générale, la multiparité et la contraception orale réduisent le risque de cancer de l’ovaire. Chez les femmes porteuses de BRCA1 ou BRCA2 (étude chez des femmes juives en Israël), le risque de cancer de l’ovaire diminue avec chaque naissance mais n’est pas lié à la durée de la contraception orale. On ne peut donc pas proposer ce type de contraception comme facteur préventif. Kauff ND et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1609. Étude prospective chez des patientes porteuses de BRCA1 et BRCA2 comparant ovariectomie avec salpingectomie bilatérale et surveillance. Chez les 98 femmes qui ont choisi une intervention ovarienne prophylactique, on dénombre 3 cancers du sein et 1 cancer péritonéal. Chez les 72 femmes qui ont préféré la surveillance, il est apparu 8 cancers du sein, 4 cancers de l’ovaire et 1 cancer péritonéal. L’ovariectomie prophylactique diminue donc non seulement le risque de cancer gynécologique mais aussi le risque de cancer du sein. Rebbeck TR et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRAC1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1616. Cet article retrouve les mêmes conclusions que le précédent. Cinq cent cinquante et une femmes porteuses de BRCA1 ou BRCA2 sont incluses dans cette étude, 259 d’entre elles ont une ovariectomie prophylactique. (À noter que 6 patientes ont eu un * Centre de sénologie République, 63100 Clermont-Ferrand. La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 cancer diagnostiqué par l’intervention prophylactique). Dans les suites se sont déclarés 2 cancers péritonéaux. Dans le groupe témoin surveillé, 58 patientes, soit 19,9 %, ont vu se développer un cancer de l’ovaire. De plus, le risque de cancer du sein est nettement diminué dans le groupe qui a subi une ovariectomie bilatérale : 21,2 % au lieu de 42,3 %. Narod S. What options for treatment of hereditary breast cancer ? Commentaire. Lancet 2002 ; 359 : 1541. Les patientes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 et atteintes d’un cancer du sein traité de façon conservatrice ont un risque accru, de 40 à 50 % à 10 ans, de développer un second cancer mammaire primitif aussi bien du même côté que du côté controlatéral. Une alternative est de proposer une mastectomie prophylactique bilatérale. Les autres possibilités sont à discuter. Il faut savoir que la mammographie de dépistage n’est pas suffisante pour détecter tous les cancers, comme l’ont montré les études de cancers de l’intervalle ou les études systématiques par IRM. Le tamoxifène réduit le risque de second cancer de 50 % tandis que l’ovariectomie le réduit de 58 %. Cela peut paraître étonnant car la plupart des cancers du sein liés à BRCA sont récepteurs négatifs. Il est donc probable que l’hormonothérapie réduit aussi le risque des cancers récepteurs négatifs : d’autres stratégies seraient alors à tester, agonistes de la LH-RH, SERM ou inhibiteurs de l’aromatase, par exemple. MONOGRAPHIES J Radiol 2002 ; 4. Ce numéro est consacré à l’imagerie du sein. Les particularités de la lecture en dépistage mammographique sont soulignées avec analyse des images et leur classification en conformité avec le système BI-RADS de l’ACR. Signalons dans l’article de A. Tardivon et al., une très belle iconographie illustrant les corrélations entre aspects mammographiques et résultats histologiques et dans celui de J. Stinès et al., le point sur la mammographie numérique et les CAD, logiciels d’aide à la détection. Oncologie 2002 ; 1. Ce numéro est trop complet pour être détaillé ici mais fait de façon claire et didactique le point sur les données actuelles permettant d’apporter une réponse au moins partielle aux différentes questions soulevées par des sujets divers mais concernant tous la pathologie mammaire : histoire naturelle des cancers du sein, chirurgie localisée et ganglion sentinelle, thérapeutique locorégionale ou systémique, comme aussi la sexualité et l’activité professionnelle après cancer du sein. L’originalité de cette revue est la brièveté et la concision de chaque article, permettant ainsi aux lecteurs déjà avertis d’appréhender rapidement les points nouveaux concernant le sujet traité. 27 R E V U E D CLASSIFICATION MAMMOGRAPHIQUE BI-RADS L’ANAES a demandé aux radiologues français d’utiliser, pour rédiger leurs comptes-rendus ou pour interpréter les tests de dépistage, une classification américaine qui est encore mal connue et qui, même aux États-Unis, est source de difficultés. Geller BM et al. Use of the American College of Radiology BI-RADS to report on the mammographic evaluation of women with signs and symptoms of breast disease. Radiology 2002 ; 222 : 536. L’American College of Radiology a publié trois éditions du BIRADS, Breast Imaging Reporting and Data System, depuis 1993, chaque édition ayant été améliorée par rapport à la précédente. (La dernière date de 1998 et a d’ailleurs été traduite en français en 2001). Cette classification a été réalisée dans le but d’uniformiser les comptes-rendus mammographiques, de standardiser les conduites à tenir et de faciliter les comparaisons entre différentes structures soignantes et entre régions. Les auteurs ont cherché si cette classification, tout d’abord adoptée pour les lésions impalpables (dépistage), s’appliquait de la même façon pour les patientes symptomatiques qui signalent douleurs, écoulement ou masse palpable. En fait, les difficultés ne sont rencontrées que dans les groupes 0 et 3. Le groupe 3 des lésions probablement bénignes doit, en théorie, conduire à une surveillance plus rapprochée que celle qui est proposée de façon classique en dépistage, avec un intervalle de deux ans (ou un an selon les programmes) pour les groupes 1 et 2. Cette surveillance à court terme a pour but de vérifier la stabilité ou l’éventuelle régression d’anomalies qui sont à très bas risque d’être un cancer. (Cf articles suivants). Un diagnostic histologique ne devrait donc pas être recommandé, alors qu’il l’est pour les groupes 4 et 5. Le groupe 0 est réservé à la mammographie de dépistage lorsqu’un complément mammographique est souhaitable. Or, certaines patientes n’ont pas de clichés complémentaires mais se voient proposer d’emblée une échographie ou une biopsie. En fait, les clichés complémentaires ont pour but de reclasser la lésion, avec la conduite à tenir correspondante, de 1 à 5. Les auteurs concluent que la future édition BI-RADS devrait être plus explicite pour permettre une meilleure catégorisation dans les groupes 0 et 3. Varas X, Leborgne JH et al. Revisiting the mammographic follow-up of BI-RADS category 3 lesions. AJR 2002 ; 179 : 691. Le devenir des patientes ayant eu une anomalie mammographique impalpable classe 3 BI-RADS de l’ACR a été étudié dans deux séries ; la première correspond à une étude remontant à 1987-1989, la seconde, à l’année 1996. Ces lésions ont été classées dans le groupe 3 “probablement bénigne” après que la patiente ait eu un examen clinique dirigé, des clichés mammographiques complémentaires et une échographie. Cinq cent onze patientes ayant un minimum de surveillance de deux ans ont pu ainsi être analysées. Quatre-vingt-dix sept pour cent des anomalies ont été stables ou ont régressé tandis que 3 % ont progressé et ont donc été vérifiées par biopsie. Au total, il a été trouvé deux cancers sur 511, soit 0,4 %. Par comparaison avec les chiffres de l’étude antérieure 1987-1989, la valeur prédictive positive des lésions de ce groupe 3 est passée de 1,7 à 0,4 %, ce qui justifie, d’une part, l’appellation “probablement bénigne”, d’autre part la conduite non interventionnelle. 28 E P R E S S E Taplin SH et al. Concordance of Breast Imaging Reporting and Data System assessments and management recommendations in screening mammography. Radiology 2002 ; 222 : 529. Étude sur 300 000 femmes dépistées afin d’évaluer la correspondance entre la classification BI-RADS adoptée et les indications cliniques réellement proposées. Comme on pouvait s’y attendre, il n’y a pas de problème avec les groupes 1 ou 2. En revanche, les résultats sont moins concordants dès qu’il y a une anomalie visible, ce qui représente 8,1 % des cas. Les groupes 4 et 5 devraient correspondre non pas à un complément d’imagerie, mais à un diagnostic histologique, qu’il soit réalisé par chirurgie ou par prélèvement percutané. Enfin, le groupe 3, probablement bénin, ne devrait être soumis à une surveillance à court terme qu’une fois les possibilités de l’imagerie mammographique et échographique épuisées. Dans cette étude, le groupe 3 est associé à un risque de cancer du sein d’environ 1 %, en tous cas inférieur à 2 %. Cet article pointe les difficultés de cette classification puisque la catégorie 0 qui devrait réclamer un complément d’examen mammographique associe à la fois des lésions bénignes, qui seront reclassées en 1-2 ou 3, et des lésions suspectes qui méritent un complément d’investigations dans le cadre d’un bilan préthérapeutique, pour rechercher la multifocalité ou analyser l’extension avant chirurgie. Berg WA et al. Does training in the Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) improve biopsy recommendations or feature analysis agreement with experienced breast imagers at mammography ? Radiology 2002 ; 224 : 871. La variabilité interobservateurs est une donnée importante, bien connue et décrite dans plusieurs travaux. Elle est liée non seulement à une différence de détection des lésions mais aussi à une différence d’interprétation et de conduite à tenir. Cette étude cherche à savoir si une formation spécifique des lecteurs à la classification BI-RADS peut entraîner une amélioration dans la détection et la prise en charge des lésions, ce qui permettrait d’avoir comme corollaire une augmentation du taux des cancers détectés sans perte de spécificité. Un kit de lecture de mammographies de dépistage a donc été constitué, comprenant 28 opacités dont 9 malignes et 26 zones de microcalcifications, dont 10 malignes. Des lecteurs experts ont testé ce kit. Les résultats pour des radiologues en formation ont été analysés avant et après une journée d’enseignement sur la classification BI-RADS. Un second test a été renouvelé deux à trois mois après et a montré que les bienfaits de l’apprentissage persistaient. L’intérêt d’une formation spécifique n’est plus a démontrer : en effet, on sait que la moitié des cancers visibles sur une mammographie sont détectables rétrospectivement et que formation, expérience et apprentissage améliorent la performance des radiologues en augmentant la sensibilité, en diminuant la taille des cancers ainsi détectés sans pour autant perdre en spécificité. Selon les pays, on considère qu’un lecteur expert doit lire entre 2 500 à 5 000 mammographies par an. La formation entraîne une amélioration surtout en ce qui concerne l’analyse des contours des opacités et la morphologie des calcifications, moins pour la distribution des calcifications. Sickles EA et al. Performance parameters for screening and diagnostic mammography : specialist and general radiologists. Radiology 2002 ; 224 : 861. L’expérience et la formation des radiologues influencent le taux La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 de détection des anomalies mammographiques aussi bien en dépistage qu’en diagnostic. Cette étude compare les lectures réalisées par des radiologues généralistes ou des radiologues experts en sénologie (spécialistes). Les radiologues experts détectent plus de cancers et à un stade plus précoce, ils ont un taux de biopsies positives plus élevé et un taux de reconvocation plus bas que les radiologues non entraînés. TRAITEMENT HORMONOSUBSTITUTIF L’étude de la WHI publiée en juillet dernier a été reprise par la plupart des médias et a semé le doute chez les patientes françaises et leurs médecins. (voir Le Monde : “… augmentation de la fréquence des cancers du sein… augmentation d’événements cardiovasculaires dès la première année…”). Elle est résumée dans le paragraphe suivant et elle est associée à d’autres articles contemporains qui ne font que confirmer qu’une prise de position facile et simpliste ne peut être adoptée. Writing Group for the Women’s Health Initiative investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002 ; 288 : 321. Prévu pour durer 8,5 ans et premier essai de prévention primaire, cet essai randomisé a été interrompu à 5,2 ans, les risques ayant été jugés supérieurs aux bénéfices car dépassant les limites statistiques fixées au départ. Huit mille cinq cent six femmes recevaient des estrogènes conjugués (Prémarin® 0,625 mg) associés à de l’acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg et 8 102 femmes recevaient un placebo. Il a été noté une augmentation des cancers du sein avec un risque relatif de 1,26. Celle-ci n’est pas due à un meilleur dépistage car une mammographie était proposée dans les deux groupes une fois par an. Le risque relatif de maladie cardiovasculaire est de 1,29, celui d’accident vasculaire cérébral est de 1,41. En revanche, on note moins de cancer colorectal (0,63), moins de cancer de l’endomètre (0,83), moins de fracture du col du fémur (0,66). C’est d’ailleurs la première fois qu’une étude randomisée montre une diminution du risque osseux, avec diminution des fractures du col du fémur, des fractures des vertèbres ou des autres sites. La Lettre de l’AFEM adressée en octobre (H. Rozenbaum) ; article de Elia D, Tamborini A. Les américains arrêtent la WHI. Genesis 2002 ; 78 : 53 ; éditorial de Fletcher SW, Colditz A. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA 2002 ; 288 : 366. Cette étude américaine utilise des estrogènes et des progestatifs qui ne sont pas ceux utilisés habituellement en France. De plus, le traitement proposé n’est pas adaptable “à la carte” comme nous avons l’habitude de le prescrire, ce qui explique probablement que 42 % des femmes traitées ont arrêté d’elles-mêmes le traitement en cours d’étude. À noter que la mortalité toutes causes confondues n’a pas été différente entre les deux groupes randomisés. Le risque relatif de cancer du sein invasif est de 1,26, ce qui correspond aux chiffres déjà annoncés dans la métaanalyse du Lancet en 1997 ; il n’apparaît qu’au-delà de trois ans et augmente avec la durée d’utilisation. À titre individuel, ce risque est considéré comme très faible. Soit huit cancers supplémentaires par année pour 10 000 femmes. Les femmes incluses ont fréquemment des facteurs de risques cardiovasLa Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 culaires, ce qui peut modifier les résultats obtenus : la moyenne d’âge était élevée, nettement plus que la moyenne des femmes traitées en France. Surcharge pondérale, hypertension et tabagisme représentent une proportion importante des cas. La part liée au type de progestatif utilisé n’est peut-être pas négligeable car un autre essai de la WHI concernant des femmes hystérectomisées et traitées par estrogènes conjugués seuls n’a pas été stoppé. Même si les résultats de cette étude américaine ne sont pas directement transposables en France, ils ont le mérite d’attirer l’attention des prescripteurs et de privilégier l’information aux patientes. L’indication la plus fréquente est représentée par les troubles climatériques, bouffées de chaleur et symptômes gynécologiques. La diminution du risque ostéoporotique reste réelle mais il y a éventuellement des alternances thérapeutiques. En revanche, cet essai montre bien qu’il n’y a plus aucune indication en prévention des accidents cardiovasculaires. Au total, il semble bien qu’en dehors des groupes à risque, il n’y a pas aujourd’hui de justification à priver l’ensemble des femmes d’un traitement ayant des bénéfices prouvés. Lacey JV et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002 ; 288 : 334. Étude prospective sur plus de 44 000 femmes ménopausées participant au BCDDP (Breast Cancer Detection Demonstration Project). Les liens entre cancer de l’ovaire et les différentes modalités thérapeutiques ont été analysés, estrogènes seuls, estrogènes et progestatifs combinés avec ou sans hystérectomie, durée d’utilisation. On note une élévation du risque de cancer de l’ovaire dans le groupe estrogènes seuls, en particulier à partir de 10 ans d’utilisation. En revanche, les traitements combinés de courte durée n’augmentent pas ce risque, mais il faut remarquer que le recul n’est pas encore très important, la prescription des traitements combinés étant plus récente que la prescription des estrogènes seuls. Rodriguez C et al. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001 ; 285 : 1460. Cette étude prospective (Cancer Prevention Study II de l’American Cancer Society) a été publiée antérieurement à la précédente, mais il nous a paru utile de la rappeler ici car les conclusions se rapprochent de celles de Lacey et du BCDDP : l’estrogénothérapie substitutive au-delà de 10 ans est associée avec un risque accru de mortalité par cancer de l’ovaire, ce risque persistant longtemps après l’arrêt du traitement. Nelson HD et al. Postmenopausal hormone replacement therapy. Scientific review. JAMA 2002 ; 288 : 872. Méta-analyse sur les études publiées en langue anglaise incluant les données récentes du WHI et du HERS. Les bénéfices du THS comprennent la prévention des fractures ostéoporotiques et du cancer colorectal. La prévention des démences (Alzheimer) est possible mais n’est pas prouvée. Les risques incluent les maladies cardiovasculaires, les événements thromboemboliques (soit veineux soit embolie pulmonaire), et cela dès la première année. Le risque de cancer du sein et l’augmentation du nombre de cholécystites sont liés à la durée d’utilisation, en particulier après cinq ans. En ce qui concerne le risque de cancer du sein, toutes les études ne montrent pas cette augmentation du risque, celles 29 R E V U E D qui le montre ont un risque relatif faible, compris, selon les études et selon la durée d’utilisation, entre 1,21 et 1,40, tandis que la mortalité n’est pas modifiée. Pradhan AD et al. Inflammatory biomarkers hormone replacement therapy and incident coronary heart disease. JAMA 2002 ; 288 : 980. On sait déjà, d’une part, que le THS est associé avec une augmentation du taux plasmatique de la protéine C-réactive, CRP, et, d’autre part, que l’élévation de plusieurs marqueurs d’inflam- N OUVELLES DE L’ INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique Lancement de l’étude FACE/Novartis Femmes Atteintes d’un Cancer du sein et leur Entourage Rueil-Malmaison, le 26 septembre 2002 – À la veille de la 9e édition du mois du cancer du sein destiné à sensibiliser et informer les femmes sur l’importance du dépistage précoce du cancer du sein, Novartis Pharma annonce le lancement de l’étude FACE/Novartis, menée auprès des patientes atteintes d’un cancer du sein non métastatique, de leur conjoint et, pour la première fois, de leurs enfants âgés de plus de 18 ans. Le cancer du sein représente la première cause de mortalité chez les femmes de 35 à 55 ans et occupe le premier rang de mortalité par cancer chez la femme. Novartis Pharma annonce aujourd’hui le lancement de l’étude FACE (Femmes Atteintes par un Cancer du sein et leur Entourage), présentée officiellement au Congrès de la Société française de psychooncologie (SFPO), partenaire de l’étude, qui s’est déroulé du 19 au 21 septembre 2002. L’objectif de FACE est d’évaluer l’impact du cancer du sein sur la qualité de vie de la patiente, ainsi que le retentissement de la maladie sur son conjoint et/ou sur l’un de ses enfants âgés de plus de 18 ans. Cette enquête prospective nationale portera sur une population d’au moins 1 000 femmes atteintes du cancer du sein, entourées par 30 E P R E S S E mation, dont la CRP, est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire. Les liens entre ces différents facteurs sont analysés dans cette étude prospective cas-témoin chez des patientes participant à l’essai WHI. Il ressort de cette analyse que les taux de CRP et d’interleukine 6, IL6, sont en moyenne plus élevés chez les patientes atteintes d’une maladie coronarienne. Par ailleurs, les patientes sous THS ont effectivement une CRP plus élevée tandis qu’il n’y a pas de lien avec les taux de IL6. Il apparaît toutefois que les taux de base sanguins sont nettement plus prédictifs que le fait d’avoir ou non un THS. ■ un conjoint et/ou l’un de leurs enfants. Elles seront recrutées par des médecins exerçant dans diverses structures hospitalières : centres anticancéreux, centres hospitaliers universitaires, centres hospitaliers régionaux et établissements privés. “Il s’agit de la première enquête descriptive qui s’attache à mesurer à la fois la perception de la maladie par la patiente et son entourage, mais aussi son retentissement sur la cellule micro-sociétale”, explique le Dr Daniel Serin, président de la SFPO. Pour se faire, un instrument de mesure de la qualité de vie validé en français, le questionnaire FACT-B, sera utilisé pour la patiente. Il s’agit d’un outil spécifiquement dédié à l’exploration de la qualité de vie, sous des aspects multidimensionnels, des patientes atteintes de cancer du sein. Des questionnaires spécifiques au conjoint et à l’enfant ont aussi été élaborés à partir de ce même instrument. Les résultats de cette étude seront mis à la disposition de la communauté scientifique en 2003. FACE est réalisée en partenariat avec la Société française de psycho-oncologie, les principales associations de patientes et Novartis Oncologie. Les cancers du sein sont les plus fréquents des cancers féminins avec de 30 à 36 000 nouveaux cas par an en France, soit une incidence annuelle estimée à environ 12 pour 100 000 femmes. L’âge moyen au diagnostic est de 50 ans, et 60 % des patientes ont entre 45 et 75 ans. Le cancer du sein représente la première cause de mortalité chez les femmes de 35 à 55 ans et occupe le premier rang de mortalité par cancer chez la femme. Les cancers ont parfois des effets psychologiques dévastateurs. La maladie évoque encore la douleur, la défiguration, la dépendance physique, la mort et l’impuissance de l’entourage du malade. La famille apporte généralement le soutien psychologique le plus important pour ces malades. La recherche en santé publique tend ainsi de plus en plus à prendre en compte l’individu malade dans sa globalité, ce qui revient à dire qu’on ne se limite pas à l’aspect somatique du patient mais que l’on s’intéresse à l’intégration de sa maladie dans la vie quotidienne et donc à la mesure de sa qualité de vie. Les retentissements considérables de cette maladie, inscrite au rang de priorité nationale, incitent à explorer de nouvelles voies pour améliorer la prise en charge du patient et de sa famille, et venir renforcer les innovations thérapeutiques. Dans ce contexte, l’étude FACE s’inscrit directement dans l’engagement de Novartis Pharma en proximologie, une nouvelle voie de recherche qui fait de l’entourage des personnes malades un thème central d’études. “À travers les différentes études de proximologie, Novartis souhaite participer à une meilleure connaissance des facteurs environnementaux qui président à l’efficacité des soins”, souligne Patrick Bonduelle, responsable du service Santé et Proximologie de Novartis Pharma. “FACE prolonge ainsi les études précédentes que nous avons menées sur le thème de la relation patient-entourage-pathologie, telles que l’étude TRILOGIE, auprès des parents d’enfants épileptiques, COMPAS, qui s’est intéressée aux conjoints de patients parkinsoniens, PIXEL, dans le domaine de l’Alzheimer ou encore CODIT, réalisée auprès des conjoints de patients en insuffisance rénale chronique terminale”. De plus amples informations sont disponibles sur Internet sous : www.proximologie.com La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002