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mise au point Mise au point Les nouvelles colites infectieuses L. Beaugerie* Colites herpétiques à Herpes simplex virus (HSV) Après la primo-infection, HSV reste à l’état latent dans les ganglions nerveux. Cette période de latence peut être interrompue par des réactivations cliniques locales. Il existe deux types d’HSV : HSV1 et HSV2. HSV2 est le responsable habituel de l’herpès génital et de l’herpès néonatal. Les colites herpétiques sont, pour la plupart, des proctites vénériennes, donc liées à HSV2. Au décours d’un rapport sexuel anal passif survient le tableau de primo-infection, marqué par un syndrome rectal sur un fond de tendance à la constipation (1). Ce tableau digestif s’inscrit dans un contexte général de fièvre avec frissons, céphalées et sensation de malaise général. À l’examen, il existe une adénopathie inguinale bilatérale sensible. Des signes neurologiques par atteinte des racines sacrées sont possibles (douleurs et paresthésies fessières et C haque année, 3 millions de Français consultent un médecin généraliste pour diarrhée aiguë, le plus souvent de nature infectieuse. Les colites aiguës infectieuses représentent un sous-ensemble des diarrhées aiguës. Leur épidémiologie n’est pas connue avec précision, car la réalisation d’une coloscopie est rare au cours de l’exploration d’une diarrhée aiguë. On peut néanmoins estimer que leur incidence annuelle dépasse 300 000, nombre des diarrhées aiguës cliniquement hémorragiques témoignant ipso facto d’une colite sous-jacente. Les colites aiguës infectieuses sont pour la plupart, en France, de cause bactérienne et spontanément résolutives. Cependant les colites infectieuses peuvent se compliquer de dilatation colique aiguë et de perforation, et donc menacer le pronostic vital. Cela justifie une attitude agressive diagnostique (coloscopie, prélèvements microbiologiques) et thérapeutique (antibiotiques) en cas de suspicion de colite aiguë infectieuse. À côté des agents habituels des colites infectieuses (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium difficile, Mycobacterium hominis) ont émergé, ces dernières années, des causes “nouvelles”. Nous développerons ici : – les colites aiguës virales à virus herpès, rares et surtout distales chez l’immunocompétent, dont la connaissance a progressé grâce à la recherche clinique sur les infections opportunistes au cours de l’infection à VIH ; – les colites à E.coli entéro-hémorragiques, qui constituent un fléau récent de santé publique aux États-Unis, et qui existent aussi en France avec une moindre ampleur épidémiologique ; – les colites hémorragiques sous antibiotiques présumées liées, grâce à des travaux français et japonais récents, à une infection intestinale à Klebsiella oxytoca. * Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Rothschild, Paris. périnéales, dysurie, impuissance chez l’homme). Ces symptômes durent deux à trois semaines et peuvent récidiver, en général sur un mode atténué. HSV est 183 excrété à travers les lésions muqueuses au cours des périodes de réactivation virale, symptomatiques ou non, pendant lesquelles les patients peuvent transmettre le virus. L’examen clinique de la région anocutanée permet parfois de retrouver des vésicules ou de petites ulcérations. En anuscopie, rectoscopie ou sigmoïdoscopie souple, les lésions rectales apparaissent le plus souvent limitées aux 10 derniers centimètres de la muqueuse rectale. Les lésions élémentaires sont d’abord des vésicules, puis des ulcérations superficielles devenant confluentes, au sein d’une muqueuse parfois friable et à tendance hémorragique. Les pancolites à HSV1 ou HSV2, sans contexte vénérien, sont extrêmement rares chez l’immunocompétent (2). Le diagnostic de rectite vénérienne est évoqué devant le contexte sexuel, le caractère bruyant et aigu du tableau clinique et le caractère distal des lésions de rectite. La nature herpétique de la rectite peut être affirmée par culture virale et/ou examen histologique des biopsies rectales. L’effet cytopathique caractéristique d’HSV peut être mis en évidence après 48 à 72 heures de culture sur tapis cellulaire d’un produit d’écouvillonnage rectal ou d’un broyat de biopsies rectales. Le tableau histologique de rectite herpé- mise au point Mise au point tique comporte des signes non spécifiques d’inflammation et deux lésions cellulaires caractéristiques : les cellules multinuclées et les inclusions cellulaires. Ces inclusions en “verre dépoli”, avec halo périphérique, strictement intranucléaires, sont volontiers observées dans les cellules épithéliales, en particulier dans les biopsies faites sur les berges des ulcérations. D’autres techniques de diagnostic rapide sont réalisables à partir du produit d’écouvillonnage rectal sous anuscopie ou rectoscopie rigide (détection des antigènes viraux par méthode ELISA ou immunofluorescence). Le traitement curatif des rectites herpétiques repose sur l’acyclovir (Zovirax®), ou le valacyclovir (Zelitrex®). Chez l’immunocompétent, un traitement oral est conseillé pendant 10 jours en cas de primo-infection, et pendant 5 jours seulement en cas de poussée ultérieure. Cytomégalovirus Les cas de colite à CMV chez des adultes n’ayant par ailleurs aucun facteur connu d’immunodépression et n’ayant pas de maladie inflammatoire intestinale sont exceptionnels. Il s’agit alors le plus souvent de rectites à CMV faisant suite à un rapport sexuel anal, associées à des signes généraux de primo-infection virale (3). Les observations faisant état d’une colite à CMV en dehors d’un contexte vénérien portent, le plus souvent, sur des patients âgés avec des affections inflammatoires ou infectieuses associées. Aucun cas de colite à CMV n’a été diagnostiqué au sein de cohortes prospectives de colites aiguës d’adultes immunocompétents (4). Le diagnostic de colite à CMV repose sur la mise en évidence des inclusions caractéristiques, plus fréquentes au fond des ulcérations qu’au niveau de leurs berges ou qu’en zone macroscopiquement saine. L’immunomarquage permet de conforter le diagnostic en cas d’inclusions atypiques. Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (14) n° 6, juin 2000 E. coli O157:H7 et autres E. coli entéro-hémorragiques Le caractère pathogène d’E. coli O157:H7, principal représentant des E. coli entéro-hémorragiques (5, 6), a été démontré en 1982 dans le cadre de deux épidémies de colites hémorragiques liées à l’ingestion de hamburgers contaminés. Depuis, des cas sporadiques et de petites épidémies, en milieu communautaire ou en institution, ont été rapportés sur tous les continents. Depuis les années 1950, on considère que les E. coli entérohémorragiques sont responsables de la majorité des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU), ce syndrome compliquant lui-même l’infection intestinale dans 5 à 20 % des cas (7). L’épidémiologie des E. coli entéro-hémorragiques en France est encore mal connue et repose en grande partie sur l’identification des causes de SHU en milieu néphrologique, surtout pédiatrique. À travers cette surveillance, il s’avère que le sérotype O157:H7 est moins prédominant qu’en Amérique du Nord, représentant 50 % des cas seulement. Chez l’adulte, les premiers cas documentés de colites à E. coli O157:H7 commencent tout juste à être publiés (8), mais l’incidence de ces infections ne peut qu’être sous-estimée, tant que les milieux sélectifs d’E. coli O157:H7 ne seront pas ensemencés, au moins au cours des diarrhées hémorragiques. Cependant, aucun cas d’infection à E. coli entéro-hémorragique n’a été décelé dans une série prospective de 93 colites aiguës en région parisienne, dont 46 % étaient cliniquement hémorragiques (4). Il est ainsi probable, en attendant des données épidémiologiques d’envergure, que les infections à E. coli entéro-hémorragiques soient moins fréquentes en France qu’en Grande-Bretagne ou en Amérique du Nord. Le trait essentiel commun à tous les sérotypes d’E.coli entéro-hémorragiques est 184 de pouvoir produire l’une et/ou l’autre des deux toxines appelées indifféremment vérotoxine ou shiga-toxine. Ces deux toxines sont composées d’une sousunité A responsable de l’activité cytotoxique, et de 5 sous-unités B. La toxine se fixe par une sous-unité B à un récepteur spécifique glycolipidique, présent sur les membranes des cellules eucaryotes, en particulier des cellules épithéliales et des cellules endothéliales. La sous-unité A pénètre dans la cellule par endocytose. Après protéolyse, elle est transformée en une enzyme active qui, en se fixant sur la sous-unité 60S du ribosome, inactive la traduction protéique de la cellule. La vérotoxine 1 est produite par 20 à 80 % des souches d’E. coli O157:H7, et la vérotoxine 2 par la majorité des E. coli O157:H7. Inversement, d’autres sérotypes que O157:H7 peuvent produire l’une et/ou l’autre des vérotoxines. La détection par PCR dans les selles des gènes des vérotoxines est donc le trait diagnostique potentiel commun à tous les E. coli entéro-hémorragiques. Sur 100 personnes infectées, 20 resteront asymptomatiques, 20 développeront une diarrhée aiguë non hémorragique spontanément résolutive, 60 une diarrhée hémorragique, 6 un SHU ou un purpura thrombocytémique thrombopénique. Un patient décédera, le plus souvent des complications d’un SHU. Typiquement (figure 1), l’infection à E. coli entérohémorragique débute brutalement par des douleurs abdominales spastiques intenses, suivies, quelques heures après, d’une diarrhée liquide. Environ la moitié des patients ont des nausées et des vomissements. La diarrhée devient hémorragique en général au deuxième ou troisième jour d’évolution (extrêmes : 0 à 8 jours) et dure habituellement 7 à 10 jours (extrêmes : 1 à 30 jours). Le nombre de selles au plus fort de la diarrhée est de 10 (extrêmes : 3 à plus de 30). La fièvre n’est présente que dans 30 % des cas environ, et reste modérée. De ce fait, les diagnos- mise au point Mise au point tics de colite ischémique et de rectocolite hémorragique sont souvent évoqués. Les anomalies biologiques consistent en une hyperleucocytose modérée, sans anémie aiguë. Les leucocytes fécaux sont peu nombreux à l’examen microscopique direct des selles. Le cliché de l’abdomen sans préparation révèle typiquement une aérogrêlie et une distension gazeuse modérée du côlon droit. Des images sousmuqueuses dans ce territoire, de type empreintes de pouce, peuvent y être visibles spontanément ou après lavement à la baryte ou aux hydrosolubles. En endoscopie, les lésions sont en général d’intensité croissante du rectum au caeco-ascendant, ou parfois d’intensité maximale bipolaire (rectum et caecoascendant). Les lésions sont en général discontinues et à type d’œdème, d’érythème, d’ulcérations superficielles, de plages hémorragiques. Sont également possibles un aspect gris ardoisé de la muqueuse, évocateur de colite ischémique, ou un aspect pseudo-membraneux. Les lésions histologiques des colites à E. coli entéro-hémorragiques ont été bien décrites dans le travail de Griffin et al. (9). Tous les malades ont des signes d’ischémie muqueuse (tableau I). Des pseudo-membranes pseudo-inflammatoires, témoignant également de l’ischémie, sont observées presque une fois sur deux (figure 2). À côté des signes ischémiques, un tableau de colite aiguë infectieuse est observé dans 40 % des cas, associant de façon variable une cryptite focale, des abcès cryptiques, une infiltration de la lamina propria par des polynucléaires neutrophiles. Enfin, une apoptose accrue de la partie profonde des cryptes est observée dans 60 % des cas. Le SHU, survenant habituellement au 6e jour de la diarrhée, est surtout observé chez les enfants et les sujets âgés ayant une diarrhée hémorragique. Le SHU associe une anémie hémolytique, une thrombopénie et une insuffisance rénale. Tableau I. Signes histologiques des colites à E. coli entéro-hémorragiques (d’après 9). Lésions ischémiques (100 %) Stade 1 : hémorragie et œdème du chorion Lésions de colite aiguë autolimitée (40%) Cryptite focale Autres Apoptose épithéliale au fond des cryptes (60 %) Abcès cryptiques Stade 2 : • nécrose hémorragique de la partie superficielle de la muqueuse • microthrombi vasculaires Infiltration du chorion par des polynucléaires neutrophiles Fausses membranes (40 %) SHU Contage Sang Diarrhée Douleurs abdominales J-3 Selles : J-1 J-7 Culture Toxines Figure 1. Séquence clinique des infections à E. coli entéro-hémorragiques. Des complications neurologiques du SHU (comitialité, coma, hémiparésie) sont observées chez 25 % des patients. Des complications coliques (perforation, colectasie), des pancréatites, des épanchements pleuro-péricardiques ont été rarement décrits. Les patients ayant un SHU doivent être dialysés une fois sur deux, et transfusés trois fois sur quatre. Le taux de mortalité est de 3 à 5 %. Trente pour cent des survivants gardent des séquelles mineures telles qu’une protéinurie, et 5 % des séquelles majeures (insuffisance rénale chronique, déficits neurologiques définitifs). 185 Le diagnostic d’infection à E. coli entérohémorragiques doit être évoqué dans les pays développés devant toute diarrhée cliniquement hémorragique et devant tout SHU compliquant une diarrhée. En présence d’une diarrhée aiguë non hémorragique, le diagnostic devrait également être évoqué dans un contexte d’épidémie connue à E. coli entéro-hémorragiques et devant des cas individuels de diarrhée aiguë survenant quelques jours après la consommation de viande hachée de bœuf insuffisamment cuite. Le diagnostic de routine des infections à E. coli O157:H7 repose sur le fait que ce germe ne fer- mise au point Mise au point pendant la phase diarrhéique, la numération formule sanguine et la fonction rénale (urée, créatinine, protéinurie) à la recherche des premiers signes de SHU. Dans ce contexte, l’apparition de schizocytes dans le sang suggère fortement la progression vers le SHU et justifie une Figure 2. Lésions histologiques muqueuses de colite à E. coli entéro-hémorra- hospitalisation en giques. Noter la pseudo-membrane faisant issue d’un segment de muqueuse lésée urgence. et tapissant la muqueuse alentour. mente pas rapidement le sorbitol, alors que 80 à 90 % des autres sérotypes le font. Ainsi, après ensemencement des selles sur milieu de MacConkey-sorbitol, les colonies d’E. coli ne prenant pas la couleur du sorbitol sont repérées et peuvent secondairement être facilement identifiées comme étant du sérotype O157:H7 par les antisérums ou les kits d’agglutination par latex du commerce. Il y a deux limites à la fiabilité de ce diagnostic microbiologique de routine. D’une part, les E. coli entéro-hémorragiques n’appartenant pas au sérotype O157:H7, qui sont plus nombreux en France qu’aux États-Unis, ne peuvent pas être détectés par cette méthode. D’autre part, la coproculture est le plus souvent négative, lorsque les selles sont ensemencées plus de six jours après le début de la diarrhée (figure 1). Dans ces cas, la détection des vérotoxines dans les selles, possible pendant toute la période diarrhéique et jusqu’à 4 à 6 semaines après, représente la meilleure approche diagnostique permettant potentiellement de faire la preuve diagnostique de toutes les infections à E. coli entéro-hémorragiques. Chez les patients ayant une infection documentée à E. coli entéro-hémorragiques, il est prudent de surveiller, Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (14) n° 6, juin 2000 Les E. coli entérohémorragiques sont sensibles in vitro à la plupart des antibiotiques utilisés dans le traitement des infections bactériennes intestinales (ciprofloxacine, ampicilline, triméthoprime-sulfaméthoxazole). Cependant, l’indication de l’antibiothérapie curative est controversée. Le concept de relargage de toxines sous traitement antibiotique, documenté in vitro, a fait craindre de favoriser in vivo la survenue d’un SHU. Dans deux études rétrospectives, ce phénomène a été noté. Cependant, lors d’une épidémie japonaise récente, les patients qui ont reçu de la fosmomycine dans les trois premiers jours de diarrhée ont développé un SHU moins fréquemment que les patients ayant reçu une antibiothérapie plus tardive, ou non traités. Ces éléments plaident plutôt pour l’utilisation des antibiotiques, mais le débat ne sera définitivement tranché que par la réalisation d’un essai randomisé d’envergure. Le traitement du SHU est symptomatique. Le recours à la dialyse est nécessaire environ une fois sur deux. L’utilisation de plasmaphérèses, de perfusion de plasma frais congelé ou d’immunoglobulines a été suggérée, mais sans avoir reçu à ce jour de démonstration d’efficacité. 186 La prévention des infections à E. coli entéro-hémorragiques repose en partie sur l’éducation alimentaire du grand public, qui doit être averti du risque lié à la cuisson insuffisante de la viande bovine hachée (coloration rouge ou rosée persistante au cœur de la viande) et à la consommation de lait non pasteurisé. L’amélioration du contrôle sanitaire des produits alimentaires ne peut prétendre à une suppression du risque. D’autres voies, telles que l’irradiation de la viande hachée, sont à l’étude. Klebsiella oxytoca Klebsiella oxytoca est un bacille Gram négatif aéro-anaérobie de la famille des entérobactéries, naturellement résistant à l’ampicilline, aux céphalosporines de premières générations et à la pristinamycine. Klebsiella oxytoca est considéré habituellement comme un germe saprophyte de la flore colique secondaire. Dans les années 1970 a été décrit un tableau clinique de “colites droites hémorragiques à l’ampicilline”, se démarquant nettement des colites pseudo-membraneuses postantibiotiques. Le tableau clinique stéréotypé de ces colites consistait en l’apparition brutale entre le 2e et le 8e jour d’un traitement par l’ampicilline (habituellement le 4e ou 5e jour), d’une diarrhée hémorragique, associée à des lésions radiologiques évocatrices de colite ischémique (empreintes de pouce), des lésions endoscopiques coliques droites (œdème muqueux, plages purpuriques et fragilité muqueuse avec tendance hémorragique, érosions). Depuis, une trentaine d’observations de colites hémorragiques postantibiotiques associées à la présence de Klebsiella oxytoca ont été publiées dans la littérature, émanant seulement d’équipes françaises et japonaises. Certains éléments nouveaux et certaines précisions par rapport aux séries originelles ont été apportés. Les mise au point Mise au point antibiotiques en cause peuvent être, outre la pénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline et l’association amoxicilline-acide clavulanique, les céphalosporines de premières générations (10), la pristinamycine (11) et les macrolides (12). Le délai d’apparition des symptômes par rapport au début de l’antibiothérapie peut aller de 1 à 16 jours. La topographie des lésions ne se limite pas au côlon droit. Les anomalies muqueuses peuvent être pancoliques, coliques gauches, notamment sigmoïdiennes suspendues (10). L’atteinte rectale isolée est rare (10). Un aspect de colite grave n’a jamais été décrit. L’atteinte histologique comporte parfois des signes de colite ischémique (raptus hémorragiques, microthrombi capillaires) et, le plus souvent, une congestion et un infiltrat cellulaire mixte non spécifique de la lamina propria. Jusqu’à maintenant, Klebsiella oxytoca a été isolé à partir des selles ou des biopsies muqueuses sans utiliser de milieu de culture sélectif, tel qu’un milieu enrichi en ampicilline. Lorsque les selles et les broyats biopsiques coliques sont ensemencés concomitamment, les cultures de biopsies sont constamment positives, et les coprocultures le sont rarement (10). Dans le sang, une hyperleucocytose modérée est possible. Une co-infection Klebsiella oxytoca-Clostridium difficile a été rapportée dans deux observations ; cependant, dans ces observations, la toxine de Clostridium difficile a été détectée par méthode immuno-enzymatique et non par méthode de référence de cytoxicité de la toxine B, et le germe n’a pas été cultivé parallèlement. L’évolution du tableau clinique est en général spontanément favorable dans les 48 heures qui suivent l’arrêt de l’antibiothérapie en cause. Si les signes ne s’amendent pas rapidement, une antibiothérapie par ciprofloxacine (500 mg deux fois par jour per os pendant 5 jours), antibiotique auquel Klebsiella oxytoca est constamment sensible in vitro, est asso- ciée à une résolution rapide du tableau clinique (10). L’hypothèse que Klebsiella oxytoca soit l’agent infectieux responsable des colites hémorragiques sous pénicillines, céphalosporines et pristinamycine prévaut dans la littérature française et japonaise mais n’est pas admise dans la littérature anglosaxonne. Pourtant, une équipe japonaise a isolé une toxine produite par les souches de Klebsiella oxytoca de trois patients atteints de colite hémorragique sous ampicilline (13). Il s’agit d’une petite toxine de poids moléculaire 217 et de formule C8H15O4N3, cytotoxique pour plusieurs lignées cellulaires en culture et produisant une sécrétion hydro-électrolytique et des lésions muqueuses hémorragiques dans des anses iléales de lapin isolées (14). Cette toxine ne semble pas codée par un plasmide, car elle est produite par des souches de Klebsiella oxytoca dépourvues de plasmides. Certaines souches de Klebsiella oxytoca, telles que la souche de référence ATCC 13182, ne produisent pas de toxine. Par ailleurs, les auteurs plaidant pour le rôle pathogène de Klebsiella oxytoca soulignent le fait qu’en l’absence d’utilisation d’un milieu de culture sélectif, les coprocultures sont rarement positives, alors que les cultures de biopsies le sont constamment. Ils attribuent possiblement ce phénomène au fait que le germe est nettement prédominant dans les biopsies coliques (adhérence à l’épithélium, voire invasion muqueuse), alors qu’il serait “noyé” dans la flore présente dans les selles. Malgré ces arguments, le niveau de preuve de la responsabilité de Klebsiella oxytoca dans les colites hémorragiques des antibiotiques n’atteint pas encore celui de Clostridium difficile dans les colites pseudo-membraneuses induites par les antibiotiques. Certaines zones d’ombre persistent. Le taux de portage sain du germe n’est pas connu. Le rôle de Klebsiella oxytoca dans les diarrhées aiguës et les colites aiguës survenant en 187 dehors d’un contexte d’antibiothérapie doit être étudié, en utilisant des milieux de culture sélectifs pour le germe. Il serait également important de démontrer, comme cela l’a été pour Clostridium difficile, que les souches bactériennes isolées au cours des colites sont le plus souvent toxinogènes, contrairement aux souches des porteurs sains. Références 1. Surawicz CM, Graham DY. Viral colitis. In : Phillips SF, Pemberton JH, Shorter RG, eds. The large intestine. New York : Raven Press, 1991 ; 429-36. 2. Colemont IJ, Pen JH, Peckmans JA et al. 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Minami J, Okabe A, Shiode J, Hayashi H. Production of a unique cytotoxin by Klebsiella oxytoca. Microb Pathogenesis 1989 ; 7 : 203-11. ✁ abonnement abonnement Tarif 2000 Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité ................................................................................. à l’attention de .............................................................................. FRANCE / DOM-TOM et CEE ÉTRANGER (autre que CEE) ❐ 580 F collectivités (88,42 €) ❐ 700 F collectivités (127 $) ❏ Particulier ou étudiant ❐ 460 F particuliers (70,12 €) ❐ 580 F particuliers (105 $) Dr, M., Mme, Mlle ........................................................................... ❐ 290 F étudiants (44,21 €) ❐ 410 F étudiants Pratique : ❏ hospitalière ❏ libérale (75 $) joindre la photocopie de la carte Prénom .......................................................................................... ❏ autre.......................... 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