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Dirigée par le Pr T. Moreau
La Lettre du Neurologue - Vol. XII - n° 3 - mars 2008
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Spécicité du phénomène
de reconsolidation
■
Dans un précédent numéro (Les actua-
lités, suppl. de La Lettre du Neurologue
vol. VIII, n° 6), nous évoquions le débat très
actif, dans le champ de la recherche sur
la mémoire, concernant le phénomène de
reconsolidation. Rappelons brièvement que
les tenants de la reconsolidation défendent
l’idée que, à chaque réactivation d’un souvenir,
à chaque rappel, se produit une nouvelle phase
de synthèse protéique qui vient stabiliser le
réseau mobilisé. Quoique le phénomène soit
aujourd’hui admis, de nombreuses questions
demeurent, concernant notamment la simili-
tude de la consolidation initiale et des épisodes
de reconsolidation. Dans cette étude, V. Doyère
et al. s’interrogent sur deux aspects du phéno-
mène de reconsolidation :
– La reconsolidation est-elle spécifique de
l’information réactivée ?
– Consolidation et reconsolidation concernent-
elles les mêmes connexions synaptiques ?
Dans une tâche de conditionnement aversif,
les auteurs observent que l’U0126 – bloquant
des MAPK – injecté après réactivation du
souvenir n’a d’effet que sur l’association réac-
tivée, et non un effet amnésiant général. Par
ailleurs, en étudiant les potentiels de champ
évoqué dans le noyau latéral de l’amygdale,
ils observent également que l’effet de l’U0126
altère exclusivement la réponse neurophysio-
logique induite par le stimulus précédemment
réactivé.
Commentaire. L’une des objections classi-
quement évoquées contre un usage thérapeu-
tique (pour soigner le PTSD, par exemple) du
phénomène de reconsolidation porte précisé-
ment sur la spécificité du phénomène. Soigner
l’hypermnésie que constituerait le PTSD en
réactivant l’événement traumatique ne doit
toutefois pas conduire à effacer un pan entier
de la vie du patient. La spécificité observée
dans cette étude (l’effacement d’une asso-
ciation “son pur-choc” et la préservation de
l’association “son modulé-choc”) fait penser
qu’un usage thérapeutique relativement précis
serait possible.
S. Valerio,
CNIC, université Bordeaux I, CNRS UMR 5228
Doyere V, Debiec J, Monls MH, Shafe GE, Ledoux JE.
Synapse-specic reconsolidation of distinct fear memories in
the lateral amygdala. Nat Neurosci 2007;10(4):414-6.
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Étude des bases neuronales
des troubles cognitifs
dans la maladie d’Alzheimer
■
La maladie d’Alzheimer se caractérise
par un déficit cognitif progressif. Un des
moyens pour étudier les réseaux neuronaux
qui sous-tendent le déficit cognitif repose
sur l’analyse des corrélations entre l’atro-
phie corticale régionale et les performances
neuropsychologiques. Jusqu’à présent, l’atro-
phie régionale était mesurée manuellement
sur des régions d’intérêt prédéfinies, telles
que l’hippocampe. Le développement d’une
nouvelle technique d’analyse d’image, la VBM
(Voxel-Based Morphometry), permet désor-
mais une analyse statistique voxel par voxel du
cerveau entier, sans a priori régional.
L’équipe de M. Di Paola a utilisé la VBM pour
étudier les corrélations anatomo-cliniques des
performances de mémoire épisodique au sein
d’un groupe de 18 patients atteints de maladie
d’Alzheimer. Les tests utilisés étaient, d’une part,
des tests de mémoire à long terme épisodique
en modalité verbale, sans contrôle de l’encodage
ni analyse des effets de l’indiçage (test d’appren-
tissage de 15 mots, rappel d’une histoire), et en
modalité visuelle (rappel de la copie de la figure
de Rey), et, d’autre part, des tests de mémoire à
court terme en modalité verbale (span endroit
des chiffres) et spatiale (blocs de Corsi).
Les performances du rappel différé des tests
de mémoire épisodique étaient corrélées à la
densité de la substance grise du cortex ento-
rhinal gauche. En revanche, aucune corrélation
significative n’a été observée avec les scores de
mémoire à court terme.
Les résultats n’étaient pas modifiés lorsque
l’analyse était reconduite en ajoutant les scores
du MMSE, reflet de la sévérité de la maladie,
comme covariable.
A. Venneri et al. ont utilisé la même méthode
pour analyser les bases neuronales du déficit
de la mémoire sémantique dans la maladie
d’Alzheimer (n = 27). Les performances des
tests de mémoire sémantique (fluence verbale
sémantique, Pyramids and Palm Trees Test,
dénomination d’images) étaient corrélées à
l’atrophie de la région temporale inférieure
et médiane. L’accès lexical (fluence verbale
sémantique) était corrélé à l’atrophie du cortex
péririnhale et parahippocampique, de manière
bilatérale. Les régions temporales ne sont pas
impliquées dans les troubles des fonctions
viso-constructive (copie de la figure de Rey)
ou exécutive (test de Stroop).
Commentaire. L’étude des corrélations entre
les performances neuropsychologiques et la
mesure en VBM de la densité de la susbstance
grise, reflet de l’atrophie, fournit des infor-
mations sur les réseaux neuronaux impliqués
dans les fonctions cognitives altérées dans la
maladie d’Alzheimer. Le déficit de mémoire
épisodique est associé au degré d’atrophie
du cortex entorhinal gauche, et le déficit de
mémoire sémantique est associé à l’atrophie
de la région temporale inférieure et médiane
de manière bilatérale.
M. Sarazin,
Fédération de neurologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
Di Paola M, Macaluso E, Carlesimo GA et al. Episodic memory
impairment in patients with Alzheimer’s disease is correlated with
entorhinal cortex atrophy. A voxel-based morphometry study.
J Neurol 2007;254(6):774-81.
Venneri A, McGeown WJ, Hietanen HM et al. The anatomical
bases of semantic retrieval decits in early Alzheimer’s disease.
Neuropsychologia 2008;46(2):497-510.
Un espoir de remyélinisation
dans la sclérose en plaques :
les cellules précurseurs
de la cellule de Schwann
■
Dans la sclérose en plaques (SEP), les
gaines de myéline du système nerveux
central (SNC) sont attaquées. Il est tentant
d’essayer de transplanter dans le SNC des
cellules de Schwann, soit au stade de cellules
précurseurs (CP), soit matures issues de rats
transgéniques exprimant la protéine GFP.
Pour identifier la transformation des CP en
cellules de Schwann myélinisantes, différents
anticorps dirigés contre diverses protéines,
dont la protéine S 100 β1 absente des CP et
présente dans les cellules de Schwann, sont
utilisés.
Les auteurs démontrent, par injection des deux
types cellulaires dans des lésions de la moelle
de rat provoquées par l’éthidium bromide,
qu’elles remyélinisent les axones et que les CP
se sont différenciées en cellules de Schwann
like. La survie dans le SNC normal des cellules
est étudiée. Les cellules de Schwann survivent
mal, contrairement aux CP. Concernant les
capacités de migration dans le SNC vers les
lésions démyélinisées, les cellules de Schwann
migrent mal, contrairement aux CP. Injectées
dans la rétine de rats, les CP survivent bien
et myélinisent les axones, contrairement aux
cellules de Schwann, qui dépérissent.
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Commentaire. Les CP, stade intermédiaire
entre cellules migrantes de la crête neurale
et cellules de Schwann matures, auraient des
capacités de migration, de survie et d’interac-
tion avec les cellules gliales importantes au sein
du SNC. Leur autogreffe semble prometteuse
pour réparer la myéline. Cependant, l’une des
limites est leur production pour conserver le
bénéfice d’une autogreffe. Ce problème n’est
pas encore résolu. Plusieurs processus sont
toutefois à l’étude, dont l’utilisation de cellules
totipotentes de la moelle osseuse ou la trans-
formation de cellules de Schwann matures en
cellules plus jeunes.
A. Fromont,
service de neurologie, hôpital général, Dijon
Woodhoo A, Sahni V, Gilson J et al. Schwann cell precursors:
a favourable cell myelin repair in the central nervous system.
Brain 2007;130:2175-85.
Sclérose en plaques à début
pédiatrique (SEP-DP)
■
Cette étude observationnelle multi-
centrique décrit l’histoire naturelle des
SEP-DP, détermine les facteurs pronostiques
du handicap et compare leur évolution à celle
des formes à début adulte (DA). Les données
de 394 SEP-DP de 13 centres utilisant la base
de données EDMUS ont été recueillies et
comparées à une cohorte lyonnaise de SEP-
DA constituée avant 1997 “naïve” de traite-
ment. La moyenne d’âge de début était de 13,7
± 2,4 ans, avec un ratio femme/homme élevé
(2,8), un début rémittent dans 98 % des cas.
Le temps moyen entre le début de la SEP et
la phase secondairement progressive était de
28 ans, l’âge moyen de conversion de 41 ans.
Les temps moyens estimés du début de la SEP
aux scores de handicap DSS 4,6 et 7 étaient de
20, 28,9 et 37 ans, et l’âge moyen estimé corres-
pondant de 34,6, 42,2 et 50,5 ans. Les formes
pédiatriques touchent plus souvent des filles.
Elles commencent plus souvent par une névrite
optique isolée, une atteinte du tronc cérébral
ou des signes d’encéphalite, et leur début est
plus souvent rémittent. Elles mettent 10 ans
de plus pour se convertir en forme progressive
et atteindre les bornes du handicap, mais le
font à un âge plus jeune de 10 ans.
Commentaire. En dépit d’une évolution plus
lente vers un handicap irréversible, les SEP-DP
atteignent la phase secondairement progressive
et les bornes du handicap irréversible à un âge
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10 ans plus jeune que les formes à début adulte.
Les essais thérapeutiques se sont focalisés sur
les SEP adultes. Cependant, les formes à début
pédiatrique mériteraient la même attention.
A. Fromont
Renoux C, Vukusik S, Mikaelo Y et al. Natural history of
multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 2007;
356:2603-13.
Thérapie génique pour la maladie
de Parkinson : essais encourageants
chez l’homme
■
La maladie de Parkinson touche actuel-
lement au moins 1 % des personnes de
plus de 65 ans et son incidence augmente avec
l’âge des sujets. Elle se caractérise notamment
par une perte des neurones dopaminergiques
de la substance noire, induisant ainsi une
dérégulation du fonctionnement des réseaux
neuronaux impliqués dans le contrôle des
mouvements. Les traitements actuels de la
maladie de Parkinson visent donc à faciliter ou
à restaurer la transmission dopaminergique.
Mais, compte tenu des complications induites
par un usage long de ces traitements (dyskiné-
sies, par exemple), la découverte de nouvelles
pistes thérapeutiques demeure un enjeu essen-
tiel. Dans ce cadre, M. Kaplitt et al. semblent
avoir réalisé une avancée majeure. Grâce aux
outils de la thérapie génique, les auteurs ont
élaboré un virus contenant le gène codant pour
la GAD (glutamic acid decarboxylase) et ils
l’ont administré en unilatéral, à 12 patients
parkinsoniens, au sein du noyau sous-thala-
mique (NST). La GAD, enzyme essentielle à
la synthèse du neurotransmetteur inhibiteur
GABA, devait permettre de réduire l’activité
du NST et réguler les dysfonctionnements
moteurs des patients. Les résultats de cette
étude confirment ces attentes et révèlent que
les patients traités présentent une amélioration
significative (d’au moins 25 %) du contrôle des
mouvements du côté controlatéral à l’injection
(et ce dès 3 mois après l’opération). Par ailleurs,
les PET scans réalisés révèlent effectivement
une réduction d’activité du NST traité et non
de celui controlatéral à l’injection.
Commentaire. Cette étude révèle l’existence
d’une nouvelle piste thérapeutique sérieuse
pour la maladie de Parkinson : la thérapie
génique. Il est intéressant de constater que
les améliorations motrices (majoritairement
controlatérales au site de traitement) ainsi que
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les réductions d’activité du NST (uniquement
en ipsilatéral) sont spécifiques du site d’ad-
ministration. Par ailleurs, ces améliorations
ne semblent pas s’accompagner d’effets indé-
sirables, même 12 mois après l’intervention.
Néanmoins, une réelle étude en double aveugle
associée à une administration bilatérale du
virus devra être réalisée pour confirmer ces
résultats encourageants.
L. Calandreau,
Laboratory of behavioral neurobiology, ETH, Zurich
Kaplitt MG, Feigin A, Tang C et al. Safety and tolerability of
gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne GAD
gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet
2007;369:2097-105.
Épileptogenèse et neurogenèse
■
L’épilepsie du lobe temporal est associée
à l’activité anormale d’un certain nombre
de cellules granulaires du gyrus denté de l’hip-
pocampe (DG), un des deux sites de neuro-
genèse dans le cerveau adulte. Récemment,
il a été suggéré que ces cellules “anormales”,
impliquées dans le maintien et le développe-
ment de la pathologie, seraient des neurones
nouvellement formés. Aussi C. Walter et al.
s’interrogent-ils sur la sensibilité et l’intégra-
tion des nouveaux neurones du DG dans un
environnement neuronal épileptogène. En
utilisant un modèle d’induction de l’épilepsie
par injection de pilocarpine (agoniste choli-
nergique), les auteurs analysent, chez la souris,
l’apparition d’anomalies (morphologiques et de
migration) de cellules granulaires à différents
âges de maturation. Il apparaît notamment que
l’induction de la phase aiguë de la pathologie
(Status Epilepticus) altère spécifiquement
les neurones immatures : à l’âge adulte, ces
neurones présenteront les caractéristiques
pathogènes classiques (formation de dendrites
basales, migration anormale vers des sites ecto-
piques). Dans une seconde phase, lorsque les
crises épileptiques deviennent chroniques,
la neurogenèse se poursuit, et les neurones
engendrés vont présenter les mêmes anoma-
lies. Ainsi, un nombre considérable de ces
neurones anormaux va être intégré au sein
du réseau temporal et contribuer significati-
vement au développement de la maladie.
Commentaire. Les données de Walter et
al. démontrent l’existence d’une période de
vulnérabilité des nouvelles cellules granulaires
face à l’impact d’un environnement épilep-
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togène. Une stratégie thérapeutique visant à
incorporer de nouvelles cellules souches pour
enrayer les effets délétères de l’épilepsie devient
dès lors incertaine.
E. Lesburguères,
CNIC, université Bordeaux I, CNRS UMR 5228
Walter C, Murphy BL, Punn YK et al. Pilocarpine-induced
seizures cause selective time-dependent changes to adult-
generated hippocampal dentate granule cells. J Neurosci 2007;
27(28):7541-52.
Des traces de vocabulaire
dans le lobe pariétal inférieur
■
De nombreux résultats montrent que,
chez l’homme, l’acquisition d’habiletés
motrices (par exemple, jongler) et cognitives
(par exemple, calcul, mémoire de travail
visuo-spatiale) entraîne des changements
fonctionnels et structuraux dans diverses
régions cérébrales et que l’amplitude de ces
changements est corrélée aux performances.
Dans ce travail, H.L. Lee et al. (1) combinent
des mesures d’imagerie (IRM morphométrique
et tractographie en tenseur de diffusion) et de
comportement (tests de Weschler, incluant un
sous-test de vocabulaire) sur une population
d’adolescents anglais âgés de 12 à 16 ans. Les
résultats montrent que leur connaissance du
vocabulaire (scores individuels compris entre
25 et 55) est – indépendamment de l’âge, du
QI et d’autres mesures comportementales –
corrélée à la densité de matière grise dans le
gyrus supramarginal postérieur (GSMp) [varia-
tions interindividuelles de l’ordre de 1,5 %]. Ils
montrent par ailleurs (analyses de tractogra-
phie) des connexions directes entre le GSMp et
le GSM antérieur et le gyrus angulaire antérieur,
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deux autres régions du lobe pariétal inférieur
qui traiteraient respectivement les aspects
phonologiques et sémantiques des mots.
Commentaire. Seule une étude longitudinale
avec mesures répétées permettrait de démon-
trer l’existence d’une relation causale entre
l’acquisition de vocabulaire et la quantité de
matière grise dans le GSMp. Ce travail fournit
néanmoins une hypothèse anatomique inté-
ressante sur l’établissement d’un lien entre le
son et le sens des mots qui est à la base des
processus d’acquisition du langage. Il conforte
des résultats antérieurs montrant une corré-
lation positive entre la densité de substance
grise du GSMp et la maîtrise d’une seconde
langue (2).
R. Jaffard,
CNIC, UMR 5228, Talence
Lee HL, Devlin JT, Shakeshaft C et al. Anatomical traces of
vocabulary acquisition in the adolescent brain. J Neurosci
2007;27:1184-9.
Mechelli A, Crinion JT, Noppeney U et al. Structural plasticity
in the bilingual brain. Nature 2004;431:757.
Erreur de prédiction
et schizophrénie
■
Notre capacité à relier des événements, à
les inscrire dans une chaîne causale, est
indispensable à notre vie quotidienne. Certains
auteurs ont fait l’hypothèse que les délires et
croyances aberrantes observés chez les patients
psychotiques pouvaient résulter d’une inca-
pacité à établir ces “bonnes associations”.
Par ailleurs, des études récentes ont montré
l’importance du signal d’erreur de prédiction
(activation phasique du système dopaminer-
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gique méso-cortical) dans l’apprentissage : ce
signal aurait pour fonction d’indiquer que la
situation n’est pas conforme aux prédictions, et
qu’il faut donc corriger le raisonnement ou les
associations qui ont conduit à ces prédictions.
P.R. Corlett et al. s’inscrivent dans ce cadre
théorique et observent (IRMf) ce “système
de correction des croyances” chez des sujets
schizophrènes soumis à une tâche de jugement
causal. Les patients doivent d’abord prédire
l’effet allergique ou non d’un certain nombre
d’aliments. Après plusieurs essais, les auteurs
déjouent volontairement les prédictions du
patient afin d’induire un signal d’erreur. Il appa-
raît que, si les sujets contrôles présentent bien
un signal d’erreur de prédiction caractéristique
au niveau du cortex préfrontal droit, chez les
patients schizophrènes, ce signal est signifi-
cativement altéré. Par ailleurs, ce résultat se
trouve renforcé par le fait que cette atténuation
est corrélée à la sévérité des délires des sujets
(évaluée en début d’expérience).
Commentaire. Le principal intérêt de ce
travail est la mise en évidence d’un lien entre
le signal d’erreur de prédiction et les délires
chez des patients psychotiques. Il faut cepen-
dant noter qu’il ne démontre pas pour autant
la relation entre ce dysfonctionnement du
signal d’erreur de prédiction et une altération
du jugement causal. En effet, les patients résol-
vent la tâche et présentent des performances
équivalentes à celles des témoins.
A. San-Galli,
CNIC, université Bordeaux I, CNRS UMR 5228
Corlett PR, Murray GK, Honey GD et al. Disrupted prediction-
error signal in psychosis: evidence for an associative account of
delusions. Brain 2007;130(Pt 9):2387-400.
»
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