Fiche N° 13 t ec
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Classification TNM pour le cancer du sein Fiche technique N° 13 Sous la responsabilité de ses auteurs Nouvelle classification TNM pour le cancer du sein applicable au 1er janvier 2003* B. de Lafontan**, E. Mery** ✁ Fiche à détacher et à archiver L’ AJCC a publié dans le JCO de septembre 2002 une actualisation de la classification TNM des cancers du sein. Les modifications principales portent sur la différenciation des micrométastases et des cellules isolées dans les ganglions lymphatiques, l’utilisation de nouvelles approches dans la recherche des métastases ganglionnaires (ganglion sentinelle, immuno-histochimie [IHC] et RT-PCR), la classification de l’envahissement ganglionnaire axillaire en fonction du nombre de ganglions envahis et une nouvelle classification des métastases ganglionnaires sous-claviculaires (niveau III axillaire), mammaires internes et sus-claviculaires. Cette nouvelle classification sera officiellement utilisée à partir du 1er janvier 2003. TNM Tumeur primitive (T) TX T0 Tis La tumeur primitive ne peut pas être évaluée. La tumeur primitive n’est pas palpable. Carcinome in situ. Tis (DCIS) Carcinome canalaire in situ. Tis (LCIS) Carcinome lobulaire in situ. Tis (Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur sous-jacente. À noter : la maladie de Paget associée à une tumeur est classée en fonction de la taille de la tumeur. T1 Tumeur à 2 cm dans sa plus grande dimension. T1 mic Micro-invasion à 1 mm dans sa plus grande dimension. T1a Tumeur > 1 mm et 5 mm dans sa plus grande dimension. T1b Tumeur > 5 mm et à 1 cm dans sa plus grande dimension. T1c Tumeur > 1 cm et à 2 cm dans sa plus grande dimension. T2 Tumeur supérieure à 2 cm et à 5 cm dans sa plus grande dimension. * American Joint Comittee on Cancer (AJCC) – Revision of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Breast Cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 (17) : 3628-36. VIe édition. ** Institut Claudius-Régaud, Toulouse. La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 T3 T4 Tumeur supérieure à 5 cm dans sa plus grande dimension. Tumeur, quelle que soit sa taille, avec une extension directe soit à la paroi thoracique (a), soit à la peau (b), comme précisé ci-après : T4a Extension à la paroi thoracique en excluant le muscle pectoral. T4b Œdème (y compris peau d’orange) ou ulcération de la peau du sein ou nodules de perméation situés sur la peau du même sein. T4c T4a + T4b. T4d Cancer inflammatoire. Ganglions lymphatiques régionaux (N) Un ganglion de la CMI est considéré comme suspect quand il peut être diagnostiqué par l’examen clinique ou par l’imagerie, à l’exclusion de la lymphoscintigraphie. NX N0 N1 N2 N3 Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent pas être évalués (par exemple déjà enlevés chirurgicalement). Absence de ganglion lymphatique régional suspect. Ganglions axillaires homolatéraux suspects qui restent mobiles. Ganglions axillaires homolatéraux suspects, fixés entre eux ou à d’autres structures ou ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence de ganglion axillaire suspect. N2a Ganglions axillaires homolatéraux suspects, fixés entre eux ou à d’autres structures. N2b Ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence de ganglion axillaire suspect. Ganglions sous-claviculaires (niveau III axillaire) homolatéraux suspects ou ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, avec ganglions axillaires suspects ou ganglions sus-claviculaires homolatéraux suspects avec ou sans ganglion axillaire ou mammaire interne suspect. N3a Ganglions suspects axillaires et sous-claviculaires homolatéraux. N3b Ganglions mammaires internes homolatéraux suspects et ganglions axillaires suspects. N3c Ganglions sus-claviculaires homolatéraux suspects. 21 Classification TNM pour le cancer du sein Ganglions lymphatiques régionaux (pN) 22 Métastases à distance (M) MX M0 M1 Les métastases à distance ne peuvent pas être précisées. Absence de métastase à distance. Présence de métastases à distance. Stade Stade 0 Stade I Stade IIA Tis N0 T1 N0 T0 N1 T1 N1 T2 N0 Stade IIB T2 N1 T3 N0 Stade IIIA T0 N2 T1 N2 T2 N2 T3 N1 T3 N2 Stade IIIB T4 N0 T4 N1 T4 N2 Stade IIIC quel que soit T N3 Stade IV quel que soit T quel que soit N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Fiche à détacher et à archiver Principaux changements de la VIe version du TNM AJCC par rapport à la Ve Ces changements sont de 2 types : – les premiers reflètent l’utilisation croissante des techniques de biologie moléculaire et de l’immunohistochimie. La plupart des modifications proposées conduisent à définir une nomenclature et un système de codage qui permettront de standardiser la collecte de données et qui pourront, dès lors, influencer les choix thérapeutiques futurs ; La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 ✁ Il s’agit d’une analyse histologique des ganglions enlevés chirurgicalement soit lors d’un évidement axillaire, soit lors de la recherche du ganglion sentinelle. Dans ce deuxième cas, la mention (sn) sera rajoutée. pNX L’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux ne peut pas être évalué (par exemple déjà enlevés chirurgicalement ou non disponibles pour l’analyse anatomopathologique du fait de l’absence d’évidement). pN0 Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique et absence d’examen complémentaire à la recherche de cellules tumorales isolées. pN0(i-) Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique, étude immunohistochimique négative (IHC). pN0(i+) Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique, IHC positive, avec des amas cellulaires 0,2 mm (considéré comme sans métastase ganglionnaire). pN0(mol-) Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique, biologie moléculaire négative (RT-PCR : reverse transcriptase polymerase chain reaction). pN0(mol+) Absence d’envahissement ganglionnaire régional histologique, biologie moléculaire positive (RT-PCR). pN1mi Micrométastases > 0,2 mm et à 2 mm pN1 Envahissement de un à trois ganglions axillaires ou/et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique. pN1a Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires. pN1b Envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique. pN1c Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique (pN1a + pN1b). pN2 Envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires. ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire. pN2a Envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires avec au moins un amas cellulaire de plus de 2 mm. pN2b Envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire. pN3 Envahissement d’au moins 10 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions sous-claviculaires (niveau III axillaire) ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement de plus de trois ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique ou envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux. pN3a Envahissement d’au moins dix ganglions axillaires (avec au moins un amas cellulaire supérieur à 2 mm) ou envahissement des ganglions sousclaviculaires. pN3b Envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement de plus de trois ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique. pN3c Envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux. ✁ Fiche à détacher et à archiver Classification TNM pour le cancer du sein – les seconds sont des amendements aux critères de l’édition précédente, amendements qui ont été faits devant un consensus clinique largement répandu qui ne correspondait plus aux critères précédents. Ces modifications changeront de façon significative les recommandations thérapeutiques de certaines classes de patientes (par exemple dans le cas d’adénopathies sus-claviculaires). 1. Les micrométastases ganglionnaires (> 0,2 mm et 2 mm) sont différenciées, de par leur taille, des cellules tumorales isolées ( 0,2 mm). Les micrométastases montrent plus facilement des signes de malignité. 2. La recherche du ganglion sentinelle et la détection des cellules suspectes dans les ganglions par les études immunohistochimiques et par biologie moléculaire (RT-PCR) apparaissent dans la nouvelle classification. 3. Le statut ganglionnaire est défini par le nombre de ganglions axillaires envahis, déterminés de préférence après coloration standard (hémalun-éosine/HE) ou par analyse immunohistochimique. 4. La présence de ganglions sous-claviculaires envahis (niveau III axillaire) est classé N3. 5. L’envahissement des ganglions de la CMI a été classé en fonction de la méthode de détection et d’un éventuel envahissement des ganglions axillaires. L’envahissement microscopique des ganglions de la CMI détecté uniquement par la recherche du ganglion sentinelle et non par l’examen clinique ou les techniques d’imagerie (en excluant la lymphoscintigraphie) a été classé pN1. L’envahissement des ganglions de la CMI diagnostiqué par l’examen clinique ou par l’imagerie (en excluant la lymphoscintigraphie) a été classé pN2 en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire et pN3 en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire. 6. La présence de ganglions sus-claviculaires envahis a été reclassé N3 au lieu de M1 dans la classification précédente. Rationnel des changements et des ajouts Micrométastases et cellules tumorales isolées L’utilisation croissante de l’IHC et de la biologie moléculaire (RT-PCR) permet la détection d’envahissement ganglionnaire microscopique jusqu’à des cellules tumorales isolées. Il reste de multiples questions non résolues sur l’importance à accorder à ces cellules : – quelle est la limite en taille entre micrométastase et cellules tumorales isolées ? – est-ce que les cellules tumorales isolées ont une signification clinique ? – est-ce qu’une métastase découverte par IHC et non retrouvée par les techniques standard doit être prise en compte pour la classification ? La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 – étant donné que la RT-PRC peut théoriquement identifier une seule cellule maligne dans un ganglion, ce résultat doit-il influencer le diagnostic et les décisions thérapeutiques ? Dans l’édition précédente, les micrométastases étaient définies par une taille 2 mm. Un tel résultat permettait de classer la lésion N1. Y a-t-il une limite de taille inférieure au-dessous de laquelle ces lésions n’auraient pas d’influence sur le pronostic ? Il n’y a pas de données suffisantes pour répondre à cette question car il n’y a pas de système adapté pour recueillir ces données et les cliniciens traitent toutes les patientes avec métastase ganglionnaire découverte en IHC comme des patientes N+. La classification actuelle a défini une taille inférieure des micrométastases au-dessous de laquelle les ganglions ne seront pas considérés comme métastatiques. Au-dessous de 0,2 mm de diamètre, les cellules tumorales isolées montrent généralement peu ou pas de signe de malignité. En attendant de plus amples informations, elles sont classées N-, prenant en considération que les bénéfices éventuels des traitements de ces petites lésions pourraient ne pas compenser la morbidité de ces mêmes traitements. Qu’en est-il des métastases découvertes uniquement par IHC ? L’IHC est capable de détecter des micrométastases chez 12 à 29 % des patientes déclarées N- par les techniques standard et certaines études ont montré une diminution de la survie sans récidive chez ces patientes. En pratique, de plus en plus de pathologistes considèrent que le mode de diagnostic de la métastase ganglionnaire n’a pas d’importance et favorisent la taille de cette métastase comme étant le critère de potentiel métastatique le plus important. La classification actuelle introduit la notion de détection par IHC et de taille de la métastase ganglionnaire. La RT-PCR a révolutionné le champ de la biologie moléculaire dans les 20 dernières années. Elle a pu retrouver un nombre important de ganglions sentinelles envahis alors qu’ils étaient négatifs par IHC et techniques standard mais il est impossible de prédire si la plupart de ces cellules tumorales deviendront cliniquement significatives. Pour ce qui est des cellules tumorales isolées dans le courant sanguin, par exemple, moins de 0,05 % survivront pour développer un site métastatique. Dans le but de faciliter le recueil des données, les métastases ganglionnaires découvertes par RT-PCR, et non par technique standard, seront notées pN0 (mol+). Nombre de ganglions lymphatiques axillaires envahis Il existe de longue date un consensus clinique selon lequel le nombre absolu de ganglions axillaires envahis est un des facteurs de pronostic les plus importants dans le cancer du sein. Curieusement, ce consensus n’apparaissait pas dans l’ancienne classification, qui utilisait la même définition pour le statut ganglionnaire clinique (N) et pathologique (pN), sans tenir compte du nombre de ganglions envahis. La classification actuelle intègre les données de la littérature et les pratiques cliniques d’évaluation du pronostic et de choix des traitements en fonction du nombre de ganglions envahis. 23 Classification TNM pour le cancer du sein Dans la classification précédente, les ganglions du niveau III axillaire étaient groupés avec les autres ganglions du creux axillaire. Il est maintenant reconnu que leur envahissement est lié à un très mauvais pronostic et il a été choisi de les classer IIIa. Métastases dans les ganglions lymphatiques autres qu’axillaires Le fait de considérer, dans la classification précédente, que les patientes porteuses de ganglions sus-claviculaires étaient métastatiques a conduit à utiliser des traitements palliatifs chez ces patientes considérées comme incurables. Des données récentes montrent que si elles sont traitées de façon plus agressive, leur pronostic est le même que celui des stades IIIb sans métastase et meilleur que celui des stades IV. Ces patientes étaient donc sous-traitées. Technique du ganglion sentinelle La technique du ganglion sentinelle est largement utilisée pour les patientes porteuses d’un T1-T2 N0. Il reste cependant quelques questions non résolues. Il arrive souvent que le ganglion sentinelle, lorsqu’il est positif, reste le seul ganglion positif de l’évidement. Dans ce cas, l’évidement axillaire influence-t-il la survie ? Cette question se pose également lorsque la métastase n’est découverte qu’après IHC et non sur coloration standard. Des essais sont en cours et apporteront des réponses à ces questions. Grade histologique Le grading histologique SBR modifié par Elston et Ellis (grading de Nottingham) a une très forte corrélation avec le pronostic et permet une meilleure reproductibilité interobservateurs. Il est recommandé par le College of American Pathologists et, en France, dans les SOR. La question s’est posée de son incorporation dans la nouvelle classification TNM. 24 Quel futur pour la classification des cancers du sein ? Les dernières années ont vu une explosion d’études sur l’utilisation de l’IHC et des marqueurs génétiques comme facteurs pronostiques dans le cancer du sein. Certains de ces marqueurs sont très prometteurs mais on constate l’absence de standardisation des techniques de mesure pour la plupart d’entre eux (tel que Ki-67, cathepsine D, HER2/neu et p53), limitant ainsi leur utilisation courante. Certains de ces marqueurs pourront être insérés dans la classification actuelle. De même, le grade histologique est, à l’évidence, un facteur pronostique important pour le cancer du sein et les données récentes conduiront certainement à son intégration dans la classification et ce, dans un futur proche. Quelques exemples ● T1 mic N0 pN0 (mol+) M0 : tumeur micro-invasive < à 1 mm, sans ganglion suspect cliniquement mais un ganglion contient des cellules tumorales isolées dont la taille est inférieure ou égale à 0,2 mm, révélées uniquement par la biologie moléculaire (considérée comme N-), sans métastase à distance. ● T1b N0 pN0 (i+) (sn) M0 : tumeur de 1 cm, sans ganglion axillaire suspect cliniquement, avec, dans le ganglion sentinelle, des cellules isolées de taille inférieure ou égale à 0,2 mm révélées par l’IHC (considérée comme N-), sans métastase à distance. ● T2 N0 pN1 mi (i+) M0 : tumeur de 2,5 cm, sans ganglion axillaire suspect cliniquement, avec une micrométastase ganglionnaire dont la taille est comprise entre 0,2 et 2 mm, HE-, IHC+, sans métastase à distance. ● T2 N1 pN1c (sn) M0 : tumeur de 3 cm, avec ganglions axillaires homolatéraux mobiles, envahissement microscopique de deux ganglions axillaires et envahissement microscopique d’un ganglion sentinelle dans la CMI. ● T4d N3b pN3b M1 : tumeur inflammatoire, avec envahissement clinique des ganglions mammaires internes homolatéraux et des ganglions axillaires, ainsi qu’envahissement microscopique des ganglions mammaires internes homolatéraux et des ganglions axillaires et métastase à distance. La Lettre du Sénologue - n° 18 - octobre/novembre/décembre 2002 Fiche à détacher et à archiver Dans le cancer du sein, le drainage lymphatique se fait principalement vers le creux axillaire mais peut aussi se faire directement vers les ganglions de la CMI et du creux sus-claviculaire. L’envahissement des ganglions de la CMI était considéré de mauvais pronostic jusqu’à ce que des données récentes montrent que, lorsqu’il est isolé (sans envahissement ganglionnaire axillaire), il a le même pronostic qu’un envahissement ganglionnaire axillaire. Le mauvais pronostic est retrouvé chez les patientes qui présentent un envahissement des ganglions axillaires et des ganglions de la CMI. Le pronostic est également lié à la taille des ganglions de la CMI. Les ganglions de la CMI diagnostiqués par la technique du ganglion sentinelle ont un bien meilleur pronostic que ceux découverts cliniquement ou lors d’examens d’imagerie (à l’exclusion de la lymphoscintigraphie). Cela est pris en compte par la nouvelle classification, en l’associant au nombre de ganglions axillaires envahis. Le grade n’intervient pas dans la prise en charge des tumeurs volumineuses (T3-T4) puisqu’elles sont le plus souvent traitées par chimiothérapie du fait de leur taille. En revanche, il pourrait prendre toute son importance dans les décisions concernant les T1-T2 N-. Cependant, les comparaisons entre les différentes études sont difficiles en raison de la variabilité des critères d’inclusion, des grading utilisés et du suivi. Les données ne paraissent donc pas suffisantes pour intégrer le grade histologique dans la classification actuelle. ✁ Métastases dans les ganglions lymphatiques sous-claviculaires
