Breast cancer therapeutic adapted to the patient's profile

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La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005
Breast cancer therapeutic adapted to the patient's
profile
• Stratégies séquentielles en hormonothérapie dans la prise en
charge du cancer du sein précoce
•Chimiothérapie adjuvante et profil génomique de la tumeur :
modèles biomathématiques et critères de choix adaptés aux
patientes
•Radiothérapie mammaire adjuvante : alternatives et nouvelles
approches adaptées au profil des patientes
Modérateurs : N. Dohollou (Bordeaux), D. Serin (Avignon).
Stratégies séquentielles en hormonothérapie
dans la prise en charge du cancer du sein
précoce
●T. Delozier*
epuis un peu plus de vingt ans le tamoxifène (T)
est l’hormonothérapie de référence du traitement
adjuvant du cancer du sein. Son efficacité et son
effet bénéfique sur l’os sont bien établis, de même que sa toxi-
cité thromboembolique et endométriale. Son mode d’action
reste complexe, il conserve une activité agoniste non négli-
geable. La méta-analyse d’Oxford a montré que la durée opti-
male du T en situation adjuvante était de 5 ans.
L’avènement des inhibiteurs de l’aromatase (IA), qui avaient déjà
démontré leur supériorité en situation métastatique, a rapidement
orienté la recherche clinique vers trois grandes questions :
•Durant les “dogmatiques” 5 années d’hormonothérapie adju-
vante :
– Quel serait l’apport d’un IA face au T ?
– Quel serait l’apport d’une séquence “T suivi d’un IA” face à
T seul ?
•Après les 5 ans de T :
– Quel pourrait être l’apport de la poursuite du traitement par
un IA ?
Les réponses sont toutes significativement en faveur des IA, en
termes de survie sans événement, comme l’indique le tableau
suivant.
CONCLUSION
•Par rapport au T, les IA réduisent significativement les
rechutes des cancers RE+.
•La mise en route, “même retardée”, des IA apporte une
réduction significative des rechutes.
•Aujourd’hui, aucune donnée disponible ne permet de mettre
en évidence une différence entre un IA d’emblée ou une
séquence T suivie d’un IA.
■
D
Essai ATAC IES MA17
Population 6 241 4 742 5 187
Comparateur tamoxifène tamoxifène placebo
Durée de T 5/5 5/5 5/7
Médiane de suivi 33,3 mois 30 mois 30 mois
Événements 696 449 247
HR 0,82 0,68 0,62
Bénéfice absolu 2 % 4,7 % 4,8 %
(rechutes) à 3 ans à 3 ans à 4 ans
Tableau.
* Centre François-Baclesse, avenue du Général-Harris, BP 5036, 14076 Caen
Cedex.
Nouvelles approches thérapeutiques
adaptées au profil des patientes
Symposium PFIZER
T. Delozier

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La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005
DOSSIER
26es
Journées de la Société Française
de Sénologie et de Pathologie
Mammaire (SFSPM)
Chimiothérapie adjuvante et profil génomique
de la tumeur : modèles biomathématiques et
critères de choix adaptés aux patients
●E. Luporsi*
epuis plusieurs années, le cancer du sein s’est modi-
fié en termes d’épidémiologie (surcharge pondérale,
vieillissement de la population, THS). De plus, on
note une diminution de la taille tumorale et du nombre de patientes
avec envahissement ganglionnaire grâce aux campagnes de dépis-
tage. Par ailleurs, il existe une convergence des taux d’efficacité
des traitements disponibles. En France, le bras de référence 6 Fec
100 est un bras fort. Enfin, la pathologie cancéreuse au stade méta-
statique devient une maladie chronique.
Les essais thérapeutiques ont beaucoup apporté ces dernières
années, mais actuellement il est difficile d’augmenter le nombre de
sujets nécessaires afin de trouver une différence difficile à montrer
entre les traitements. Même avec ces thérapeutiques “ciblées” sur
des récepteurs hormonaux positifs, 30 % des patients ont un béné-
fice à l’hormonothérapie. Pour HER2+++, 30 à 65 % ont un béné-
fice à l’Herceptin®
Donc le débat actuel n’est plus : quelle est la meilleure drogue ?
mais plutôt quel traitement pour quel patient et pour quel bénéfice
? Trois questions se posent : qui surtraite t-on ? qui sous-traite t-on
? qui n’a pas besoin de traitement ? Nous rentrons dans le cadre de
la médecine prédictive avec la notion de bénéfice/risque chiffrée.
En France, on peut considérer que l’on surtraite certaines catégo-
ries de patientes en particulier les faibles risques du consensus de
Saint-Gallen (30%). On assiste à une déstandardisation des indica-
tions en particulier lorsque le standard est le tamoxifène et on
retrouve des prescriptions de chimiothérapie dans ce cas.
QUELQUES DÉFINITIONS
•Génomique : identification des gènes responsables des maladies,
leur localisation et leur expression.
• Génomique fonctionnelle : étude de la fonction des gènes.
• Transcriptome : liste des gènes les plus actifs.
• Protéomique : étude des protéines pour lesquelles codent les
gènes et leur application dans les pathologies.
• Protéome : étude de la nature et de la fonction des protéines.
• Pharmacogénomique : identification des liens entre les gènes et
certaines réactions aux médicaments.
De nombreuses études actuellement font état de signature géné-
tique de mauvais pronostic ou de bon pronostic, mais il est impor-
tant de bien choisir les patientes sur lesquelles seront faites ces
études. Théoriquement, il faut pouvoir les choisir avant d’appliquer
le traitement de façon à ne pas induire une deuxième variable
expliquée par le traitement.
LES LIMITES DE LA GÉNOMIQUE EXISTENT
La concentration d’ARN n’est pas nécessairement représentative de
l’activité de la protéine et le coût des puces à ADN est important.
Les recommandations de l’ASCO de 2004 mentionnaient qu’il
manquait des essais avec effectifs importants et qu’il existait des
problèmes de reproductibilité entre laboratoires et entre plates-
formes. Il faut travailler dans un cadre de la recherche de transfert.
Le constat actuel est qu’une quantité, une multiplicité et une com-
plexité des données qui font que nous avons un problème de ges-
tion de connaissances et qu’il faut recourir à de nouvelles
méthodes d’intégration des données.
Repositionner le patient au centre de la recherche clinique et avoir
une meilleure collaboration entre cliniciens, anatomo-patholo-
gistes, bioinformaticiens, statisticiens, biologistes et de biochi-
mistes sont des éléments importants pour l’avenir.
L’essai thérapeutique actuel a une hypothèse forte, figée dans le
temps avec une question a priori. Lorsque l’on fait des analyses par
ce groupe il y a un manque de puissance et l’on peut faire des
extrapolations dangereuses.
Cette nouvelle approche intégrative, dans le cadre de la médecine
prédictive, permet de prendre le traitement comme une variable
dans le modèle, il s’agit d’une analyse progressive et temporelle de
toutes les données anatomo-clinicobiologiques du patient. De plus,
dans les essais thérapeutiques, on étudie l’effet de la drogue sur la
tumeur, mais jamais le métabolisme et l’immunité du patient. Ces
éléments sont pris en compte dans l’analyse.
Les essais thérapeutiques étudiaient jusqu’à maintenant l’efficacité
des traitements (tout ou rien), les méthodologies récentes permet-
tent de créer de nouvelles hypothèses qui croisent des facteurs non
encore associés jusqu’ici et il est possible d’analyser simultané-
ment et dans le temps les mécanismes biologiques et pathologiques
en intégrant les données de la molécule, de la protéine, de la fonc-
tion protéique, de la cellule et de l’organisme.
Cette nouvelle approche consistera à réaliser une analyse multidi-
mensionnelle de combinaisons de variables afin de déterminer des
groupes (clusters) homogènes de patients.
On caractérise les clusters par les variables et on observe sur les
variables de sortie (survie et traitement) leurs différences. Le prin-
cipe est d’intégrer un maximum de données donc il faut avoir des
bases de données solides, analyser ces données sans a priori, créer
des hypothèses et proposer des scénarios de stratégie. Nous ren-
trons dans le cadre de la modélisation et de la stimulation. Au total,
il s’agit de trouver le meilleur traitement pour chaque patient. Cette
approche est globale, multidimensionnelle et temporelle.
Les bénéfices attendus sont la réduction du nombre d’échecs
lors du développement d’un nouveau médicament, la diminu-
tion du nombre d’études négatives en phases II et III et la
diminution de la durée et des coûts des essais thérapeutiques.
■
D
* Centre Alexis-Vautrin, Nancy.
E. Luporsi

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La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005
Radiothérapie mammaire adjuvante : alternatives et
nouvelles approches en fonction des profils des patientes
●Y. Belkacémi*
ans le traitement conservateur du cancer du sein, la
radiothérapie (RT) s’est imposée au cours du siècle
dernier comme un élément indispensable du traite-
ment locorégional postopératoire. Les avancées de
ces dernières années se sont faites essentiellement dans deux axes :
•L’apport des nouvelles techniques d’irradiation telles que la RT
conformationnelle tridimensionnelle (3D) avec ou sans modulation
d’intensité et la RT asservie à la respiration.
•Le concept de l’irradiation hypofractionnée du sein en totalité ou
d’un volume limité (irradiation partielle du sein) utilisant diverses
techniques de RT externe 3D, de RT intraopératoire ou de curie-
thérapie interstitielle ou par ballonnet (MammoSite®).
LES NOUVELLES TECHNIQUES D’IRRADIATION
Grâce à une meilleure définition des volumes cibles et des
volumes critiques par les repérages au scanner, les nouvelles
techniques de radiothérapie conformationnelle 3D, avec une
modulation d’intensité du faisceau associée à l’asservissement
de la respiration à l’irradiation permettent une meilleure distri-
bution de la dose d’irradiation, et une réduction des volumes
de tissus sains notamment médiastinal et cardiaque.
La simulation puis le traitement en blocage inspiratoire mettent
à contribution les patientes sous contrôle visuel de la respira-
tion sur un écran ou à l’aide de lunettes. Il est ainsi possible de
s’imposer des contraintes de dose dans des volumes critiques.
Il a été montré par exemple que le volume cardiaque recevant
30 Gy peut atteindre 30% dans le cas d’une irradiation parié-
tale et mammaire interne gauche par la technique standard
avec filtres. Ce volume peut être réduit de 0 à 10% si une RT
conformationnelle 3D avec modulation d’intensité est associée
à un asservissement de la respiration.
Cette réduction de la dose peut se révéler importante dans les
cas où une épargne du tissu cardiaque se révélerait nécessaire
comme dans les cas d’une insuffisance cardiaque, de doses
cumulées d’antracyclines élevées ou en cas d’antécédents car-
diaques avec risque de décompensation.
Cependant, ces techniques sont actuellement en cours d’éva-
luation et ne peuvent pas être utilisées en routine. Elles sont
coûteuses et consommatrices de temps de tous les profession-
nels ce qui limite pour l’instant cette utilisation en routine.
L’IRRADIATION MAMMAIRE EN TOTALITÉ
SELON UN SCHÉMA FRACTIONNÉ
Un grand nombre de schémas d’irradiation hypofractionnée
utilisant 1 à 2 séances par semaine entre 2 à 5 semaines ont été
développés pour les irradiations palliatives ou à visée hémosta-
tique ou curative chez la femme âgée. En effet, dans certains
cas pour des raisons générales, des patientes âgées de plus de
70 ans peuvent bénéficier des schémas
hypofractionnés. Le schéma le plus utilisé
en France délivre 32,5 Gy en 5 fractions à
raison d’une fraction de 6,5 Gy par
semaine 5 semaines de suite. Les résultats
rapportés chez plus de 150 patientes dont
la médiane d’âge avoisine 80 ans par les
équipes de Toulouse et de Nice sont encourageants. Les taux
de rechutes avec une médiane de suivi de 68 mois sont de 2 et
2,6% respectivement avec des taux de survie sans maladie de
plus de 90%.
L’IRRADIATION PARTIELLE DU SEIN
Le développement du concept de l’irradiation partielle du sein
Chez les patientes recevant une dose totale de 60 à 65 Gy, l’irradia-
tion est étalée sur une période de 6 à 7 semaines. Or avec l’âge,
certains ont rapporté un accroissement de la morbidité liée à l’irra-
diation (essentiellement cardiaques et pulmonaires) et une diminu-
tion de l’observance du traitement après 65 ans (1, 5). Par ailleurs,
des arguments comme la pénibilité liée aux nombreux déplace-
ments (25 à 35) incontournables vers un centre de radiothérapie ont
été mis en avant, notamment aux États-Unis, en Australie et au
Canada, comme un frein au développement des traitements conser-
vateurs. Ces arguments ont largement contribué ces dix dernières
années au développement de nouvelles approches radio-chirurgi-
cales, avec irradiation partielle du sein (IPS), susceptibles de
réduire les délais de prise en charge des cancers du sein de bon
pronostic.
Le rationnel du développement de l’irradiation partielle
du sein est fondé sur plusieurs arguments
Le siège de la rechute
Parmi les arguments cités pour justifier l’irradiation postopéra-
toire globale du sein, la stérilisation des microlésions dans les
autres quadrants est l’un des éléments largement admis.
Cependant, quelques données dans la littérature s’opposent à
cette idée reçue. Chez les patientes ayant reçu une irradiation
de la totalité du sein, le taux de récidive dans le sein à distance
du site initial est généralement inférieur à 5% (2-12). Dans
l’essai de Milan, comparant la quadrantectomie suivie de RT à
la quadrantectomie seule, les taux de récidives locales étaient
identiques chez les patientes de plus de 60 ans avec un taux de
récidives dans le même quadrant de 85% (4).
Le délai d’apparition des rechutes
Dans certains cas, le délai de récidive locale de plus de 5 ans
peut remettre en cause l’authenticité de l’origine primitive de la
tumeur. En effet, certaines données de la littérature suggèrent
D
* Centre Oscar-Lambret, Lille.
Y. Belkacémi

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La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005
DOSSIER
26es
Journées de la Société Française
de Sénologie et de Pathologie
Mammaire (SFSPM)
qu’après 5 ans le délai soit comparable à celui de la survenue d’un
cancer controlatéral.
Morbidité et observance de la radiothérapie
selon l’âge des patientes
L’observance de la radiothérapie est étroitement liée aux co-mor-
bidités. Dans le contexte de la femme âgée, l’observance de la
radiothérapie est fonction du nombre de facteurs de comorbidité
associé. Ballard-Barbash et al. (5) ont étudié chez des patientes
de 65 à 69 ans et ≥à 80 ans l’impact de l’âge et du nombre de fac-
teurs de comorbidité sur l’observance de la radiothérapie. La
radiothérapie a été réalisée dans 77% dans le premier groupe sans
facteur de comorbidité contre 24% dans le second groupe en pré-
sence de facteurs de comorbidité. Avec deux (ou davantage) fac-
teurs de comorbidité associés, ces taux chutent à 50 et 12%, res-
pectivement dans les deux tranches d’âge.
Les paramètres de l’irradiation
Certaines équipes ont montré l’intérêt d’une augmentation de la
dose au niveau du lit tumoral initial pour le contrôle de la maladie
chez la femme jeune. À l’inverse, la différence n’était pas signifi-
cative chez les patientes de plus de 60 ans. De plus, au-delà de cet
âge il semblerait que l’étalement de la radiothérapie sur plusieurs
semaines soit un facteur supplémentaire de morbidité et de non-
compliance. La méta analyse de l’EBCTCG a rapporté un
accroissement de la mortalité non liée au cancer du sein de l’ordre
de 5% chez les patientes de plus de 60 ans ayant reçu une radio-
thérapie (1).
Les premiers résultats des études d’IPS
Les résultats d’un certain nombre d’études sur l’IPS ont été publiés
récemment. Elles utilisent soit la curiethérapie, soit la radiothérapie
externe. Globalement, les premiers résultats sont encourageants en
termes de contrôle local de la maladie et de résultats esthétiques.
Quelle que soit la technique d’irradiation utilisée, peropératoire ou
différée par rapport à la chirurgie, il ne semble pas y avoir de taux
aberrants de récidives locales, ni d’altération des résultats esthé-
tiques. Cependant, les suivis restent encore modestes et des reculs
plus importants seront nécessaires pour pouvoir tirer des conclu-
sions précises.
Les techniques de l’IPS
Il faut distinguer deux types de techniques :
•Les techniques dites peropératoires où l’irradiation se fait par un
appareil délivrant des électrons ou un rayonnement X de basse
énergie : irradiation intraopératoire.
•Les techniques de curiethérapie peropératoire où l’implantation
est réalisée directement dans le lit opératoire remodelé ou dans la
cavité de tumorectomie. L’implantation du dispositif avec ballon-
net (MammoSite®) ou des aiguilles (ou tubes plastique) est réalisée
en peropératoire ou différée de quelques jours après l’intervention
(13). L’irradiation concentrée dure quelques jours utilisant un bas
ou un haut débit ou un débit pulsé.
CONCLUSION
La RT a bénéficié des avancées technologiques et informa-
tiques pour le développement de nouvelles techniques permet-
tant de mieux définir et de traiter des volumes cibles plus pré-
cis tout en épargnant les tissus sains. Cependant, ces
techniques coûteuses, non encore réalisées en routine, peuvent
être utiles dans les cas où une épargne du tissu cardiaque et
médiastino-pulmonaire se révélerait nécessaire.
L’IPS est un nouveau concept actuellement en cours d’évalua-
tion, elle pourrait dans l’avenir s’imposer comme une tech-
nique incontournable chez des patientes âgées de plus de 60 ans
et ayant des tumeurs sans facteurs péjoratifs de rechute.
■
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LS No27