Nouvelles approches thérapeutiques adaptées au profil des patientes Symposium PFIZER Breast cancer therapeutic adapted to the patient's profile • Stratégies séquentielles en hormonothérapie dans la prise en charge du cancer du sein précoce • Chimiothérapie adjuvante et profil génomique de la tumeur : modèles biomathématiques et critères de choix adaptés aux patientes • Radiothérapie mammaire adjuvante : alternatives et nouvelles approches adaptées au profil des patientes Modérateurs : N. Dohollou (Bordeaux), D. Serin (Avignon). Stratégies séquentielles en hormonothérapie dans la prise en charge du cancer du sein précoce T. Delozier ● T. Delozier* Tableau. D epuis un peu plus de vingt ans le tamoxifène (T) est l’hormonothérapie de référence du traitement adjuvant du cancer du sein. Son efficacité et son effet bénéfique sur l’os sont bien établis, de même que sa toxicité thromboembolique et endométriale. Son mode d’action reste complexe, il conserve une activité agoniste non négligeable. La méta-analyse d’Oxford a montré que la durée optimale du T en situation adjuvante était de 5 ans. L’avènement des inhibiteurs de l’aromatase (IA), qui avaient déjà démontré leur supériorité en situation métastatique, a rapidement orienté la recherche clinique vers trois grandes questions : • Durant les “dogmatiques” 5 années d’hormonothérapie adjuvante : – Quel serait l’apport d’un IA face au T ? – Quel serait l’apport d’une séquence “T suivi d’un IA” face à T seul ? • Après les 5 ans de T : – Quel pourrait être l’apport de la poursuite du traitement par un IA ? * Centre François-Baclesse, avenue du Général-Harris, BP 5036, 14076 Caen Cedex. La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005 Essai Population Comparateur Durée de T Médiane de suivi Événements HR Bénéfice absolu (rechutes) ATAC 6 241 tamoxifène 5/5 33,3 mois 696 0,82 2% à 3 ans IES 4 742 tamoxifène 5/5 30 mois 449 0,68 4,7 % à 3 ans MA17 5 187 placebo 5/7 30 mois 247 0,62 4,8 % à 4 ans Les réponses sont toutes significativement en faveur des IA, en termes de survie sans événement, comme l’indique le tableau suivant. CONCLUSION • Par rapport au T, les IA réduisent significativement les rechutes des cancers RE+. • La mise en route, “même retardée”, des IA apporte une réduction significative des rechutes. • Aujourd’hui, aucune donnée disponible ne permet de mettre en évidence une différence entre un IA d’emblée ou une ■ séquence T suivie d’un IA. 11 D O S S I E R Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM) 26 es Chimiothérapie adjuvante et profil génomique de la tumeur : modèles biomathématiques et critères de choix adaptés aux patients ● E. Luporsi* D epuis plusieurs années, le cancer du sein s’est modifié en termes d’épidémiologie (surcharge pondérale, vieillissement de la population, THS). De plus, on note une diminution de la taille tumorale et du nombre de patientes avec envahissement ganglionnaire grâce aux campagnes de dépistage. Par ailleurs, il existe une convergence des taux d’efficacité des traitements disponibles. En France, le bras de référence 6 Fec 100 est un bras fort. Enfin, la pathologie cancéreuse au stade métastatique devient une maladie chronique. Les essais thérapeutiques ont beaucoup apporté ces dernières années, mais actuellement il est difficile d’augmenter le nombre de sujets nécessaires afin de trouver une différence difficile à montrer entre les traitements. Même avec ces thérapeutiques “ciblées” sur des récepteurs hormonaux positifs, 30 % des patients ont un bénéfice à l’hormonothérapie. Pour HER2+++, 30 à 65 % ont un bénéfice à l’Herceptin® Donc le débat actuel n’est plus : quelle est la meilleure drogue ? mais plutôt quel traitement pour quel patient et pour quel bénéfice ? Trois questions se posent : qui surtraite t-on ? qui sous-traite t-on ? qui n’a pas besoin de traitement ? Nous rentrons dans le cadre de la médecine prédictive avec la notion de bénéfice/risque chiffrée. En France, on peut considérer que l’on surtraite certaines catégories de patientes en particulier les faibles risques du consensus de Saint-Gallen (30%). On assiste à une déstandardisation des indications en particulier lorsque le standard est le tamoxifène et on retrouve des prescriptions de chimiothérapie dans ce cas. QUELQUES DÉFINITIONS • Génomique : identification des gènes responsables des maladies, leur localisation et leur expression. • Génomique fonctionnelle : étude de la fonction des gènes. • Transcriptome : liste des gènes les plus actifs. • Protéomique : étude des protéines pour lesquelles codent les gènes et leur application dans les pathologies. • Protéome : étude de la nature et de la fonction des protéines. • Pharmacogénomique : identification des liens entre les gènes et certaines réactions aux médicaments. De nombreuses études actuellement font état de signature génétique de mauvais pronostic ou de bon pronostic, mais il est important de bien choisir les patientes sur lesquelles seront faites ces études. Théoriquement, il faut pouvoir les choisir avant d’appliquer le traitement de façon à ne pas induire une deuxième variable expliquée par le traitement. LES LIMITES DE LA GÉNOMIQUE EXISTENT La concentration d’ARN n’est pas nécessairement représentative de l’activité de la protéine et le coût des puces à ADN est important. 12 E. Luporsi Les recommandations de l’ASCO de 2004 mentionnaient qu’il manquait des essais avec effectifs importants et qu’il existait des problèmes de reproductibilité entre laboratoires et entre platesformes. Il faut travailler dans un cadre de la recherche de transfert. Le constat actuel est qu’une quantité, une multiplicité et une complexité des données qui font que nous avons un problème de gestion de connaissances et qu’il faut recourir à de nouvelles méthodes d’intégration des données. Repositionner le patient au centre de la recherche clinique et avoir une meilleure collaboration entre cliniciens, anatomo-pathologistes, bioinformaticiens, statisticiens, biologistes et de biochimistes sont des éléments importants pour l’avenir. L’essai thérapeutique actuel a une hypothèse forte, figée dans le temps avec une question a priori. Lorsque l’on fait des analyses par ce groupe il y a un manque de puissance et l’on peut faire des extrapolations dangereuses. Cette nouvelle approche intégrative, dans le cadre de la médecine prédictive, permet de prendre le traitement comme une variable dans le modèle, il s’agit d’une analyse progressive et temporelle de toutes les données anatomo-clinicobiologiques du patient. De plus, dans les essais thérapeutiques, on étudie l’effet de la drogue sur la tumeur, mais jamais le métabolisme et l’immunité du patient. Ces éléments sont pris en compte dans l’analyse. Les essais thérapeutiques étudiaient jusqu’à maintenant l’efficacité des traitements (tout ou rien), les méthodologies récentes permettent de créer de nouvelles hypothèses qui croisent des facteurs non encore associés jusqu’ici et il est possible d’analyser simultanément et dans le temps les mécanismes biologiques et pathologiques en intégrant les données de la molécule, de la protéine, de la fonction protéique, de la cellule et de l’organisme. Cette nouvelle approche consistera à réaliser une analyse multidimensionnelle de combinaisons de variables afin de déterminer des groupes (clusters) homogènes de patients. On caractérise les clusters par les variables et on observe sur les variables de sortie (survie et traitement) leurs différences. Le principe est d’intégrer un maximum de données donc il faut avoir des bases de données solides, analyser ces données sans a priori, créer des hypothèses et proposer des scénarios de stratégie. Nous rentrons dans le cadre de la modélisation et de la stimulation. Au total, il s’agit de trouver le meilleur traitement pour chaque patient. Cette approche est globale, multidimensionnelle et temporelle. Les bénéfices attendus sont la réduction du nombre d’échecs lors du développement d’un nouveau médicament, la diminution du nombre d’études négatives en phases II et III et la diminution de la durée et des coûts des essais thérapeutiques. ■ * Centre Alexis-Vautrin, Nancy. La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005 Radiothérapie mammaire adjuvante : alternatives et nouvelles approches en fonction des profils des patientes ● Y. Belkacémi* ans le traitement conservateur du cancer du sein, la radiothérapie (RT) s’est imposée au cours du siècle dernier comme un élément indispensable du traitement locorégional postopératoire. Les avancées de ces dernières années se sont faites essentiellement dans deux axes : • L’apport des nouvelles techniques d’irradiation telles que la RT conformationnelle tridimensionnelle (3D) avec ou sans modulation d’intensité et la RT asservie à la respiration. • Le concept de l’irradiation hypofractionnée du sein en totalité ou d’un volume limité (irradiation partielle du sein) utilisant diverses techniques de RT externe 3D, de RT intraopératoire ou de curiethérapie interstitielle ou par ballonnet (MammoSite®). D 70 ans peuvent bénéficier des schémas hypofractionnés. Le schéma le plus utilisé en France délivre 32,5 Gy en 5 fractions à raison d’une fraction de 6,5 Gy par semaine 5 semaines de suite. Les résultats rapportés chez plus de 150 patientes dont Y. Belkacémi la médiane d’âge avoisine 80 ans par les équipes de Toulouse et de Nice sont encourageants. Les taux de rechutes avec une médiane de suivi de 68 mois sont de 2 et 2,6 % respectivement avec des taux de survie sans maladie de plus de 90 %. L’IRRADIATION PARTIELLE DU SEIN LES NOUVELLES TECHNIQUES D’IRRADIATION Le développement du concept de l’irradiation partielle du sein Grâce à une meilleure définition des volumes cibles et des volumes critiques par les repérages au scanner, les nouvelles techniques de radiothérapie conformationnelle 3D, avec une modulation d’intensité du faisceau associée à l’asservissement de la respiration à l’irradiation permettent une meilleure distribution de la dose d’irradiation, et une réduction des volumes de tissus sains notamment médiastinal et cardiaque. La simulation puis le traitement en blocage inspiratoire mettent à contribution les patientes sous contrôle visuel de la respiration sur un écran ou à l’aide de lunettes. Il est ainsi possible de s’imposer des contraintes de dose dans des volumes critiques. Il a été montré par exemple que le volume cardiaque recevant 30 Gy peut atteindre 30 % dans le cas d’une irradiation pariétale et mammaire interne gauche par la technique standard avec filtres. Ce volume peut être réduit de 0 à 10 % si une RT conformationnelle 3D avec modulation d’intensité est associée à un asservissement de la respiration. Cette réduction de la dose peut se révéler importante dans les cas où une épargne du tissu cardiaque se révélerait nécessaire comme dans les cas d’une insuffisance cardiaque, de doses cumulées d’antracyclines élevées ou en cas d’antécédents cardiaques avec risque de décompensation. Cependant, ces techniques sont actuellement en cours d’évaluation et ne peuvent pas être utilisées en routine. Elles sont coûteuses et consommatrices de temps de tous les professionnels ce qui limite pour l’instant cette utilisation en routine. L’IRRADIATION MAMMAIRE EN TOTALITÉ SELON UN SCHÉMA FRACTIONNÉ Un grand nombre de schémas d’irradiation hypofractionnée utilisant 1 à 2 séances par semaine entre 2 à 5 semaines ont été développés pour les irradiations palliatives ou à visée hémostatique ou curative chez la femme âgée. En effet, dans certains cas pour des raisons générales, des patientes âgées de plus de * Centre Oscar-Lambret, Lille. La Lettre du Sénologue - n° 27 - janvier/février/mars 2005 Chez les patientes recevant une dose totale de 60 à 65 Gy, l’irradiation est étalée sur une période de 6 à 7 semaines. Or avec l’âge, certains ont rapporté un accroissement de la morbidité liée à l’irradiation (essentiellement cardiaques et pulmonaires) et une diminution de l’observance du traitement après 65 ans (1, 5). Par ailleurs, des arguments comme la pénibilité liée aux nombreux déplacements (25 à 35) incontournables vers un centre de radiothérapie ont été mis en avant, notamment aux États-Unis, en Australie et au Canada, comme un frein au développement des traitements conservateurs. Ces arguments ont largement contribué ces dix dernières années au développement de nouvelles approches radio-chirurgicales, avec irradiation partielle du sein (IPS), susceptibles de réduire les délais de prise en charge des cancers du sein de bon pronostic. Le rationnel du développement de l’irradiation partielle du sein est fondé sur plusieurs arguments Le siège de la rechute Parmi les arguments cités pour justifier l’irradiation postopératoire globale du sein, la stérilisation des microlésions dans les autres quadrants est l’un des éléments largement admis. Cependant, quelques données dans la littérature s’opposent à cette idée reçue. Chez les patientes ayant reçu une irradiation de la totalité du sein, le taux de récidive dans le sein à distance du site initial est généralement inférieur à 5 % (2-12). Dans l’essai de Milan, comparant la quadrantectomie suivie de RT à la quadrantectomie seule, les taux de récidives locales étaient identiques chez les patientes de plus de 60 ans avec un taux de récidives dans le même quadrant de 85 % (4). Le délai d’apparition des rechutes Dans certains cas, le délai de récidive locale de plus de 5 ans peut remettre en cause l’authenticité de l’origine primitive de la tumeur. En effet, certaines données de la littérature suggèrent 13 D O S S I E Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM) 26 es R qu’après 5 ans le délai soit comparable à celui de la survenue d’un cancer controlatéral. Quelle que soit la technique d’irradiation utilisée, peropératoire ou différée par rapport à la chirurgie, il ne semble pas y avoir de taux aberrants de récidives locales, ni d’altération des résultats esthétiques. Cependant, les suivis restent encore modestes et des reculs plus importants seront nécessaires pour pouvoir tirer des conclusions précises. Morbidité et observance de la radiothérapie selon l’âge des patientes L’observance de la radiothérapie est étroitement liée aux co-morbidités. Dans le contexte de la femme âgée, l’observance de la radiothérapie est fonction du nombre de facteurs de comorbidité associé. Ballard-Barbash et al. (5) ont étudié chez des patientes de 65 à 69 ans et ≥ à 80 ans l’impact de l’âge et du nombre de facteurs de comorbidité sur l’observance de la radiothérapie. La radiothérapie a été réalisée dans 77% dans le premier groupe sans facteur de comorbidité contre 24% dans le second groupe en présence de facteurs de comorbidité. Avec deux (ou davantage) facteurs de comorbidité associés, ces taux chutent à 50 et 12%, respectivement dans les deux tranches d’âge. Les techniques de l’IPS Il faut distinguer deux types de techniques : • Les techniques dites peropératoires où l’irradiation se fait par un appareil délivrant des électrons ou un rayonnement X de basse énergie : irradiation intraopératoire. • Les techniques de curiethérapie peropératoire où l’implantation est réalisée directement dans le lit opératoire remodelé ou dans la cavité de tumorectomie. L’implantation du dispositif avec ballonnet (MammoSite®) ou des aiguilles (ou tubes plastique) est réalisée en peropératoire ou différée de quelques jours après l’intervention (13). L’irradiation concentrée dure quelques jours utilisant un bas ou un haut débit ou un débit pulsé. Les paramètres de l’irradiation Certaines équipes ont montré l’intérêt d’une augmentation de la dose au niveau du lit tumoral initial pour le contrôle de la maladie chez la femme jeune. À l’inverse, la différence n’était pas significative chez les patientes de plus de 60 ans. De plus, au-delà de cet âge il semblerait que l’étalement de la radiothérapie sur plusieurs semaines soit un facteur supplémentaire de morbidité et de noncompliance. La méta analyse de l’EBCTCG a rapporté un accroissement de la mortalité non liée au cancer du sein de l’ordre de 5% chez les patientes de plus de 60 ans ayant reçu une radiothérapie (1). CONCLUSION La RT a bénéficié des avancées technologiques et informatiques pour le développement de nouvelles techniques permettant de mieux définir et de traiter des volumes cibles plus précis tout en épargnant les tissus sains. Cependant, ces techniques coûteuses, non encore réalisées en routine, peuvent être utiles dans les cas où une épargne du tissu cardiaque et médiastino-pulmonaire se révélerait nécessaire. L’IPS est un nouveau concept actuellement en cours d’évaluation, elle pourrait dans l’avenir s’imposer comme une technique incontournable chez des patientes âgées de plus de 60 ans ■ et ayant des tumeurs sans facteurs péjoratifs de rechute. Les premiers résultats des études d’IPS Les résultats d’un certain nombre d’études sur l’IPS ont été publiés récemment. Elles utilisent soit la curiethérapie, soit la radiothérapie externe. Globalement, les premiers résultats sont encourageants en termes de contrôle local de la maladie et de résultats esthétiques. ✂ OUI, À découper ou à photocopier JE M’ABONNE AU TRIMESTRIEL La Lettre du Sénologue Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules ❏ Collectivité .............................................................................................. 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