03 02 17 16h 17h adenylate cyclase gressier

•2016-2017 L'Adénylate Cyclase
Les voies effectrices mises en jeu par les récepteurs membranaires à protéines
G
– UE : X - Pharmacologie
L'Adénylate Cyclase
Semaine : n°17 (du 30/01/17 ) au
03/02/17)
Date : 02/02/2017
Heure : de 16h00 à
17h00 Professeur : Pr. GRESSIER
Binôme : n°17 Correcteur : n°46
Remarques du professeur : Il demande souvent les mécanismes d'action à l'examen.
I) Structure :
II ) Fonction de l'adénylate cyclase :
III) Application pharmacologique :
A) Méthylxantine : théophylline
B) Milronone et Enoximone
C) Au niveau des corps caverneux : le Sildénafil , le Tadafil et le
Va r d é n a fi l
D) Au niveau des vaisseaux pulmonaire, le Sidénafilet et le Tadafil .
E) Fonction de l'adénylate cyclase par rapport aux récepteurs à protéine G
IV) Rôle de l'AMPc
A) Exemples de cibles de PKA et effets dus à l'augmentation de l'AMPc :
agoniste β
1) Premier effet principal
2) Deuxième effet (secondaire) : glycogénolyse
3) Autres effets dus à l'AMPc
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I) Structure
C'est une glycoprotéine transmembranaire qui comprend un certain nombre d’AA (1134 résidus d'AA)
disposés en 2 ensembles.
Chaque ensemble comprend 6 segments transmembranaires hydrophobes reliés entre eux par une longue
chaîne cytoplasmique hydrophile.
On a des longues séquences COOH terminale et NH2 du coté cytoplasmique
On aura 2 sites de phosphorylation catalytique :
Pour le PKA : en COOH terminale
Pour PKC : sur la boucle qui sépare les 2 ensembles transmembranaires
A)Les isoformes de l'adénylate cyclase
On voit plusieurs isoformes de l'adénylate cyclase: 9 transmembranaires et 1 cytosolique
Les formes transmembranaires :
Toutes stimulées par la sous -unité α S de la protéine G
I , III , VIII stimulées par le couple Calcium/Calmoduline
II et IV par la protéine G β- γ S
Plusieurs par phosphorylations par PKA / PKC
La forme cytosolique :
Stimulée par HCO3-
participe au maintient du PH intra cellulaire et au taux de base de l'AMPc
Leur localisation est variable.
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II) Fonction de l'adénylate cyclase :
Le but est de transformer l'ATP en AMPc en
présence de Mg2+ .
L'AMPc sera libéré dans le cytoplasme.
La cyclisation de l'ATP en AMPc se fait avec la perte
d'un phosphate inorganique.
La durée de vie de l'AMPc est courte car celle ci est
ensuite inactivée par des phosphodiestérases en 5'AMP
inactif . Ce 5'AMP perd la propriété activatrice de
l'AMPc. ( on retrouve la même chose pour le GMPc /
GMP inactif )
On a 11 groupes de phosphodiestérases qui diffèrent en fonction de leurs localisations préférentielles et
qui diffèrent en fonction de leurs sélectivités et en fonction du substrat : AMPc et/ou GMPc.
Les phosphodiestérases 1 , 2 , 3 , 10 et 11 vont hydrolyser les résidus AMPc et GMPc
les 4, 7 et 8 hydrolysent sélectivement l'AMPc
Les 5, 6 , 9 hydrolysent sélectivement le GMPc
Donc si on inhibe les phosphodiestérase, on augmente la durée de vie et l’activité de l’AMPc ou du
GMPc en fonction de la phosphodiestérase concernée.
III) Application pharmacologique :
A) Méthylxantine : théophylline
o Ex : méthylxantine : théophylline* / Théostat, euphyllline*
o C'est un dérivé méthyl Xanthine
o Inhibe de manière non sélective les phosphodiestérases
o Agit au niveau pulmonaire . Entraîne une relaxation des fibres musculaires lisses (bronchique ++)
o Utilisation en tant que :
•bronchodilatateur .
•psychotrope avec stimulation de l'activité du SNC
•pour l'asthme complexe (effet secondaire nombreux)
•dans l'asthme on donnera plus facilement des médicaments agonistes des
récepteurs β2 associés à des corticoïdes
•Utilisation pour des BPCO (Broncho-pneumopathie Chronique Obstructive)
o Médicament à index thérapeutique étroite (zone thérapeutique est proche de la zone de toxicité)
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On a des effets secondaire très forts : cardiaques et centraux. Cela nécessite une surveillance avec des
dosages biologiques du médicament.
B)Milronone et Enoximone
•ex :Le milrinone : corotrope* et Enoximone : Perfane *:
•inhibiteur de Phosphodiestérase de type 3
•au niveau artériel et cardiaque
•utilité :
- en milieu hospitalier avec des propriétés tonicardiaques et vasodilatatrices .
- Pour le traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë congestive surtout quand l'effet de la
dobutamine s'épuise. La dobutamine est un β1 stimulant cardiaque congestif.
•En augmentant le taux d'AMPc dans la cellule cardiaque, le médicament active la PKA qui
phosphoryle des canaux calciques voltage dépendants. Il y a une entrée de calcium
intracellulaire avec un effet inotrope positif, c'est la force de contraction cardiaque qui augmente
et donc on augmente le débit cardiaque.
•On a une augmentation du taux de GMPc au niveau des fibres musculaires lisses des vaisseaux
artériels : effets vasodilatateurs artériels.
•Cet effet va diminuer ce qu'on appelle la pré et la poste charge, ce qui va soulager le travail du
cœur.
•Vasodilatateur artériel: action relaxante sur le muscle lisse vasculaire artériel, ce qui va diminuer
les résistances périphériques des vaisseaux.
•Ils ont des effets secondaires :
- Céphalées
- Arythmie
- Hypotension, il faut surveiller l'ECG et la tension
C) Au niveau des corps caverneux : Le Sildénafil , le Tadafil et le
Va r d é n a fi l
Ex : -Le Sildénafil :viagra*
- le tadafil : Cialis*
- le Vardénafil : levitra* :
•Ce sont des inhibiteurs de phosphodiesterase de type 5, ils augmentent le taux de GMPc
dans les corps caverneux . Cela conduit à un relâchement des muscles lisses et un engorgement
vasculaire permettant l'érection. Ils sont donc utilisés pour les troubles de l'érection.
•Les molécules ont les mêmes propriétés mais diffèrent selon leur cinétique, leur durée d'action.
•Effets secondaires :
-céphalées
-troubles visuels
-hypotension , faire très attention à une interaction médicamenteuse avec les dérivés nitrés qui
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peuvent induire une hypotension brutale.
D) Au niveau des vaisseaux pulmonaire, Le sidénafile et le Tadafil .
Ex : -Le sidénafil :Revatio*
-Tadafil : Adcirca* :
•Avec ces mêmes molécules on a également une augmentation du taux de GMPc dans les
vaisseaux pulmonaires → vasodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses des
vaisseaux pulmonaires.
•Ils sont utilisés pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
•Effets secondaires :
-troubles visuels
-céphalés
-congestion nasale
-hypotension
E) Fonction de l'adénylate cyclase par rapport aux récepteur à protéines
G:
Agoniste du récepteur protéine Gs → AMPc
augmente
Agoniste du récepteur protéine Gi → AMPc diminue
IV) Rôle de l'AMPc
•C'est un activateur enzymatique des PKA, dont le rôle est de phosphoryler un certain nombre
de protéines
•La protéine kinase A est un tétramère formé de deux unités
catalytiques S, associés à deux unités régulatrices : R
•Les PKA sont elles mêmes associées aux membranes
intracellulaires : par des protéines AKAP : (A-kinase anchoring
protéins)
•Il faut la fixation de 2 molécules d'AMPc par unité R pour
induire une dissociation du tétramère qui est inactif ce qui va
libérer des unités catalytiques C, la forme devient active
•Elles vont exercer leur activité en phosphorylant des acides
aminés thréonines et sérines des protéines cibles
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