Télécharger le fichier - Fichier

2016-2017
Le système nerveux végétatif
Nom du cours
– UE 7: – Physiologie
Le système nerveux végétatif
Semaine : n°18 (du 06/02/2017 au
10/02/2017)
Date : 10/02/2017
Heure : de 10h00 à
11h00
Binôme : n°26
Professeur : Pr. Duriez
Correcteur : n°55
Remarques du professeur
Aucune remarque
PLAN DU COURS
I)
Les récepteurs de l'acétylcholine
II)
Transmission noradrénergique
A) Synthèse
B Inactivation
III)
Transmission cholinergique : récepteurs
A) Structure des récepteurs
B) La voie de l'adénylate cyclase
1/6
2016-2017
I)
Le système nerveux végétatif
Les récepteurs de l'acétylcholine
Le récepteur cholinergique nicotinique c'est un assemblage de protéines avec un canal au centre qui
permet de faire entrer du sodium dans la cellule.
Par contre l'autre type de récepteur, le récepteur muscarinique qui est présent au niveau des cellules des
organes, est 1 seule protéine.
Elle est repliée 7 fois dans la membrane avec à l'extérieur une zone où vient se fixer le ligand :
→ donc l'acétylcholine vient se fixer sur le récepteur et va induire un changement de conformation de la
protéine à l'intérieur de la cellule
→ et va interagir avec les systèmes enzymatiques qui vont provoquer la naissance de 2nd messagers qui
vont modifier le fonctionnement de la cellule.
C'est totalement différent, tout à l'heure c'était directement l'entrée de sodium qui modifie le potentiel de
la membrane, là c'est un changement de conformation de la protéine réceptrice qui induit des
mouvements à l'intérieur de la cellule et des activations d'enzymes modifiant le fonctionnement de la
cellule.
La synapse cholinergique : L'acétylcholine est présente dans des vésicules de stockage.
Quand l'influx nerveux arrive au niveau de l'extrémité axonale, les potentiels d'action sont capables
d'ouvrir les canaux calciques qui vont permettre l'entrée de calcium dans la cellule,
et les vésicules de stockage vont libérer au niveau de l'extrémité axonale l'acétylcholine qui va agir sur
les récepteurs, soit les récepteurs nicotiniques, soit les récepteurs muscariniques.
L'excès d'acétylcholine est dégradée par estérase pour donner une molécule d'acétyl et une molécule de
choline qui pourra être reprise en charge par l'extrémité du 1er neurone pour resservir à nouveau à la
synthèse d'acétylcholine.
II)
A)
Transmission noradrénergique
Synthèse
La synthèse va s'effectuer à partir d'un acide aminé, la tyrosine qui va pénétrer dans le sang puis les
différentes cellules puis va être transformé en noradrénaline.
Lorsque l'influx nerveux arrive au niveau de l'extrémité axonale cette noradrénaline va être sécrétée et se
fixer sur des récepteurs adrénergiques de l'autre coté de la synapse, ce sont aussi des récepteurs à 7
domaines transmembranaires . Leur stimulation va induire des changements biochimiques à l'intérieur de
la cellule.
La dégradation de la noradrénaline se fait grâce à 2 systèmes enzymatiques qui vont dégrader la
noradrénaline et les produits de dégradation vont passer dans le sang et l'urine.
Comme il y a de la noradrénaline dans le sang, on a vu que la surrénale est capable de libérer de
l'adrénaline et de la noradrénaline, ces produits vont être dégradés par le foie qui contient également les 2
systèmes enzymatiques.
2/6
2016-2017
Le système nerveux végétatif
Synthèse des catécholamines :
Beaucoup de médicaments agissent sur ce système, des médicaments du système nerveux central, des
antidépresseurs, des psychotiques...etc
→ La synthèse débute a partir de la phénylalanine qui se transformée en tyrosine.
La tyrosine va être présente dans les neurones compétents qui présentent un système enzymatique avec
comme 1er enzyme intervenant la tyrosine hydroxylase qui va greffer un OH en méta,
→ on obtient la DOPA = dihydroxyphénylalanine. La dopa n'a pas d'activité biologique en tant que tel,
elle n'a pas de propriétés de neurotransmission.
Le système enzymatique qui intervient ensuite dans le système nerveux central et périphérique s'appelle
la dopa décarboxylase qui a pour effet de retirer le groupement COOH
→ pour donner la dopamine.
La dopamine est en elle-même un neuromédiateur extrêmement important présent dans le cerveau et il
existe des circuits de neurones qui sécrètent la dopamine.
Maladie de parkinson = 2nd maladie neurodégénérative après l’Alzheimer : dans une région du cerveau
on a un noyau, le Locus Niger, dont les cellules composantes (productrices de Dopamine) meurent, donc
on n'a plus assez de dopamine dans certaines régions du cerveau et des problèmes de neurotransmission.
Le traitement de cette maladie : comme le cerveau ne fabrique plus de dopamine on donne de la
dopamine par voie orale ou en injectant :
Ca ne marche pas car la dopamine ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique,
On s'est aperçu que si on donnait non pas de la dopamine mais de la dopa par voie orale on arrive a
corriger les troubles cliniques pendant quelques temps car la dopa a la capacité de passer du sang au
cerveau et elle va rencontrer des cellules qui possèdent la dopa décarboxylase pour donner la dopamine :
on arrive à restaurer une concentration suffisante de dopamine dans le cerveau.
Donc la dopamine c'est un neuromédiateur essentiel.
Dans le cerveau il y a des cellules où la synthèse s'arrête là.
Mais dans le système nerveux périphérique, au niveau des 2nd neurones mais également de la
médullosurrénale, il y a un équipement enzymatique complémentaire qui va transformer cette dopamine
grâce à l'action de la dopamine béta hydroxylase qui va greffer un OH sur la chaîne latérale pour
→ donner la noradrénaline qui est un neuromédiateur extrêmement important au niveau du cerveau et
des 2nd neurones du système sympathique.
Dans le cerveau la noradrénaline est impliquée dans des pathologies comme la dépression.
C'est le neuromédiateur essentiel car c'est lui qui est sécrété par les 2nd neurones.
La synthèse s'arrête la dans les 2nd neurones du système sympathique.
Dans la médullosurrénale, la synthèse va se poursuivre grâce à l'action de la phényl éthanolamine N
méthyl transférase, c'est le transfert d'un groupement méthyl sur l'azote.
→ On obtient l'adrénaline qui est le neuromédiateur majeur sécrété par les médullosurrénales dans le
sang.
B)
Inactivation
Les enzymes agissent soit au niveau de l'extrémité axonale, de la synapse, soit au niveau du foie pour les
métabolites présents dan le sang.
On a 2 possibilités :
3/6
2016-2017
Le système nerveux végétatif
Soit la noradrénaline subit l'action de la COMT, ça donne la normétanéphrine puis de la MAO pour
donner l'acide vanyl mandélique.
Soit la noradrénaline subit l'action de la MAO pour donner l'acide dihydroxy mandélique puis de la
COMT pour donner l'acide vanyl mandélique.
Quoiqu'il en soit le catabolite final est l'acide vanyl mandélique qui va être présent dans le sang et être
éliminé par les urines.
On a des pathologies comme une tumeur de la médullosurrénale qui entraîne la sécrétion massive
d'adrénaline dans le sang.
Cette adrénaline provoque des effets néfastes comme tachycardie, hypertension artérielle majeure.
Un diagnostic de cette maladie repose sur le dosage de l'acide vanyl mandélique dans les urines.
III)
A)
Transmission cholinergique : récepteurs
Structure des récepteurs
Ces récepteurs sont stimulés par différents neuromédiateurs dont l'acétylcholine et la
noradrénaline.
Ces récepteurs sont constitués d'une protéine qui est ancrée dans la membrane et qui présente 7
domaines transmembranaires.
Tous ces récepteurs sont formés par 400 à 550 acides aminés.
Il y a l'extrémité Nterm qui est située à l'extérieur de la cellule et l'extrémité Cterm qui est située à
l'intérieur de la cellule.
Ces récepteurs sont associés dans la membrane a proximité immédiate d'un ensemble de protéines
ancrées dans la membrane appelées protéines G.
Ces protéines G sont constituées de 3 sous-unités alpha beta gamma.
-Quand le récepteur n'est pas stimulé il n'y a pas d'interaction entre récepteur et la protéine G.
-Quand le récepteur est stimulé par un neuromédiateur, le neuromédiateur se fixe sur un domaine
spécifique du récepteur, la protéine G va s'associer avec le récepteur et on a une substitution du GTP qui
va s'associer au niveau de alpha et faire partir le GDP. On a la rupture du trimère avec d'un coté la sousunité alpha qui porte le GTP et de l'autre les sous-unités beta et gamma.
Il y a plusieurs types de protéines G, et ce qui donne la spécificité à une protéine G c'est la nature
de la sous-unité alpha.
Quand la protéine G est activée, quand la sous-unité alpha est activée, elle va à son tour venir activer des
systèmes enzymatiques qui sont ancrés sur la face interne de la membrane.
Il existe 3 grands systèmes enzymatiques :
- l'adénylate cyclase
- la phospholipase C
-la phospholipase A2
4/6
2016-2017
Le système nerveux végétatif
Cette enzyme va transformer ces substrats en 2nd messagers qui sont l'AMP cyclique quand il
s'agit de l'adénylate cyclase, le diacylglycérol DAG et l'inositol triphosphate IP3 lorsqu'il s'agit de la
phospholipase C
et par exemple l'acide arachidonique lorsqu'il s'agit de la phospholipase A2.
On a un système d'amplification, c'est à dire qu'on va avoir un récepteur qui active une protéine G qui
activera plusieurs enzymes et l'enzyme va transformer plusieurs molécules.
Ces 2nd messagers vont diffuser dans la cellule et agir sur des systèmes enzymatiques ou des canaux
ioniques et en particulier ils vont agir sur des protéines kinases qui vont agir sur des cibles comme
d'autres enzymes en les activant.
A partir d'un message externe on arrive à modifier le fonctionnement des cellules en modifiant
son fonctionnement enzymatique, en stimulant des enzymes, en permettant l'ouverture de canaux
ioniques, en permettant la libération de calcium dans la cellule. C'est cet ensemble qui modifie le
fonctionnement des cellules et donc modifie le fonctionnement des organes.
La nature aime bien récupérer et une fois que la protéine G a agit sur ses cibles elle va être
récupérée et on va avoir une réassociation des 3 sous-unités et il faut retransforme GTP en GDP par une
phosphatase (GTPase) qui coupe une liaison phosphate, ici on a 3 liaisons phosphate et on va en retirer
une pour revenir à la molécule de départ.
Il y a plusieurs catégories de protéine G et chaque catégorie de protéine G va activer un système
enzymatique spécifique de la membrane cellulaire.
-On va distinguer les protéines de type Gs : action stimulatrice
Elle stimule l'adénylate cyclase,et elle est capable de réguler directement des canaux ioniques du calcium
-On a les protéines Gi : action inhibitrice
Elle inhibe l'action de l'adénylate cyclase et elle régule directement l'ouverture de certains canaux
potassiques et calciques.
→ Donc l'adénylate cyclase est soumise à 2 actions soit une action de stimulation par les protéines Gs
soit une action d'inhibition par les protéines Gi.
-On a les protéines Gq ou G11 qui activent la phospholipase C.
B)
La voie de l'adénylate cyclase
L'adénylate cyclase c'est une enzyme qui est ancrée dans la membrane à proximité des récepteurs et des
protéines G.
C'est une enzyme formée de la duplication de la même séquence d'acides aminés, 12 domaines
transmembranaires (2 fois 6 domaines identiques) avec une face externe, une face interne et des hélices
alpha qui traversent la membrane.
Cette adénylate cyclase présente 2 sites catalytiques à l'intérieur de l'enzyme où se fait l'action de
transformation de la molécule qui va donner l'AMP cyclique.
Cette enzyme est à proximité des récepteurs.
Si un récepteur est associé à une protéine Gs, -> quand un ligand se fixe on a activation de la protéine G
qui active l'adénylate cyclase.
5/6
2016-2017
Le système nerveux végétatif
Si le récepteur est associé à une protéine Gi, quand un ligand se fixe la protéine , on a activation de la
protéine G qui va bloquer le fonctionnement de l'adénylate cyclase.
On a un équilibre en permanence.
Le substrat de l'adénylate cyclase c'est l'ATP = adénosine triphosphate qui est une réserve
d'énergie grâce aux liaisons Phosphate riches en énergie.
On a transformation de l'ATP en une molécule d'AMPc qui ne comporte plus qu'une liaison phosphate.
Cet AMPc active des systèmes enzymatiques et stimule la cellule.C'est une molécule extrêmement
importante qui joue le rôle de messager et comme tout messager elle doit agir.
Une fois que l'AMPc a agit il faut l'éliminer sinon la cellule serait surstimulée et pourrait conduire à une
insuffisance cardiaque.
Il y a un système enzymatique qui permet d'inactiver l'AMPc en AMP qui est une molécule inactive par
l'AMPc phosphodiestérase.
Que se passe-t-il si on consomme une substance qui va inhiber l'AMPc phosphodiestérase ?
Si on a une quantité permanente d'AMPc :le cœur est accéléré et si on consomme une substance qui
bloque la phosphodiestérase on a une activation permanente du cœur.
ex : caféine, théophylline dans le thé, théobromine dans le chocolat
On utilisait beaucoup comme médicament pour le traitement de l'asthme la théophylline car en dégradant
l'AMPc on arrivait à stopper les phénomènes de bronchoconstriction.
Pourquoi les boissons à base de caféine sont-elles dangereuses ?
Elles sont dangereuses car elles ont un effet diurétique : on va se déshydrater
En plus de cela, c'est interdit en France mais il existe beaucoup de boissons énergétiques dans lesquelles
il y a de l'alcool, ça peut devenir très dangereux, il y a des morts en boite de nuit.
Il y avait déjà la chaleur, on se déshydratait, et la déshydratation est renforcée par le fait qu'il y a de la
caféine, et en plus l'alcool a pour effet de bloquer l'hormone anti diurétique, cela provoque une
tachycardie qui peut entraîner la mort par arrêt cardiaque ou déshydratation extrême.
L'AMPc est un 2nd messager important qui va être capable d'activer la protéine kinase A
(protéine kinase AMPc dépendante)
Cette enzyme présente 2 sites catalytiques avec 2 ensembles régulateurs. Sur cet ensemble régulateur va
venir se fixer l'AMPc.
Sur une molécule de PKA inactive on a 4 molécules d'AMPc qui viennent se fixer et quand elles sont
fixées sur cette PKA les sites catalytiques deviennent actifs.
On a un phénomène de démultiplication : on a stimulé un récepteur, plusieurs protéines G qui vont
donner plusieurs molécules d'AMPc et l'AMPc va agir sur un grand nombre de PKA.
Donc les sites catalytiques deviennent actifs et une protéine kinase A va fixer un Phosphate à partir d'un
ATP sur une protéine, une enzyme ou canaux ionique pour la rendre active et on libère un ADP.
On a beaucoup de systèmes enzymatiques activés de cette façon, il faut que l'enzyme ou le canal ionique
soit phosphorylé à un endroit précis et là = > on rend actif un nombre considérable d'enzymes.
A partir de ce moment là les enzymes vont aller sur les substrats et modifier le métabolisme du sucre, des
acides gras, modifier le fonctionnement de la cellule et induire des effets physiologiques.
6/6