L ÉDITORIAL Les signatures dans le cancer du sein :

ÉDITORIAL
Les signatures dans le cancer du sein :
pourquoi pas tout de suite ?
Signatures in breast cancer: why not immediately?
Pr Hervé Bonnefoi*
“N’achetez jamais une chose
dont vous n’avez pas envie
uniquement parce qu’elle
coûte cher” (Oscar Wilde)
L
es signatures multigéniques dans le cancer du
sein ont fait l’objet de nombreuses publications
résumées dans une revue récente du New
England Journal of Medicine (1). Les trois signatures
les plus étudiées sont la signature des 21 gènes ou
Oncotype DX (laboratoire Genomic Health), celle des
70 gènes d’Amsterdam ou MammaPrint® (Agendia)
et le grade génomique ou MapQuant Dx® (Ipsogen).
Elles sont obtenues à partir d’un prélèvement de
tissu tumoral congelé ou simplement fixé dans du
RNALater (MammaPrint® et MapQuant Dx®) ou
encore inclus en paraffine (Oncotype DX) qui est
ensuite acheminé vers un laboratoire centralisé et
certifié. L’ARN tumoral est extrait de ce prélèvement
puis analysé par deux techniques : la PCR quantitative
(RT-PCR) pour la signature Oncotype DX et les puces à
ADN complémentaire pour les deux autres signatures.
Le prix de chacun de ces tests est de plus de 2 000
euros. Les signatures ne sont pas remboursées par
l’assurance maladie en Europe. Néanmoins, certains
médecins français utilisent ces nouveaux tests biologiques. Ils justifient sans doute leur attitude, du moins
pour Oncotype DX, sur la base des recommandations
de l’éminente et indépendante American Society of
Clinical Oncology (ASCO) et du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [www.nccn.org].
En effet l’ASCO et le NCCN considèrent que le test
Oncotype DX peut être utilisé auprès des patientes
présentant un cancer sans envahissement ganglionnaire axillaire (pN0) et récepteurs hormonaux positifs
(RH+), en tant que facteur pronostique ou en tant que
facteur prédictif susceptible d’aider à la décision de
l’indication d’une chimiothérapie adjuvante ou non
(les patientes dont la tumeur présente un score de
rechute élevé [> 30] semblent bénéficier de la chimiothérapie alors que lorsque ce score est faible [< 18] il
ne semble pas y avoir de bénéfice) (2). Le système de
santé américain est très différent du système européen et le restera au-delà de la réforme que tente de
réaliser le président Obama. C’est en partie à cause de
cette différence entre les deux systèmes qu’il ne nous
apparaît pas actuellement justifié, ni même souhaitable, d’appliquer les recommandations de l’ASCO et
du NCCN en Europe. Notre point de vue peut être
argumenté sur trois plans, méthodologique, clinique
et économique.
◆◆ Sur le plan méthodologique,
une ou plusieurs de ces signatures
ont-elles atteint le niveau d’évidence I ?
* Institut Bergonié, université
Bordeaux 2, 229, cours de l’Argonne,
33076 Bordeaux Cedex.
Qu’on le veuille ou non, nous vivons au temps de la
médecine fondée sur les évidences, qu’il s’agisse des
traitements ou des examens complémentaires. Les
signatures multigéniques n’échappent pas à la règle.
En 1996, Hayes et al. ont décrit une classification
qui comporte cinq niveaux permettant d’évaluer
l’utilité ou la validité de marqueurs biologiques en
cancérologie, le niveau I étant le plus robuste et
le niveau V le plus faible (3). Il n’est pas inutile de
rappeler brièvement ces cinq niveaux. Le niveau
I correspond aux résultats soit d’une étude prospective (idéalement randomisée) avec une bonne
puissance dont l’objectif primaire était de tester le
marqueur considéré, soit d’une méta-analyse ou
d’une revue d’études de niveau II ou III. Le niveau II
est une étude de marqueurs évalués rétrospectivement dans le cadre d’une étude prospective testant
une hypothèse thérapeutique. Dans ce cadre, l’évaluation du marqueur ne constituait pas l’objectif primaire
de l’étude prospective. Le niveau III est une large étude
rétrospective dans laquelle un certain nombre de prélèvements ont été analysés. Le traitement et le suivi des
patients dans cette population ont pu être prédéfinis
ou non. Le niveau IV est une petite étude rétrospective
et le niveau V, une petite étude pilote dont le but était
de déterminer la distribution d’un marqueur.
Aucune des signatures multigéniques n’atteint
le niveau d’évidence I dans cette classification.
Oncotype DX est au niveau d’évidence II alors que
MammaPrint® et MapQuant Dx® sont au niveau
d’évidence III (2). Il est intéressant de noter que ces
niveaux d’évidence II ou III alloués aux signatures
reposent sur des études avec un nombre de patientes
relativement modeste. En ce qui concerne la valeur
pronostique des signatures, le niveau II d’Oncotype DX repose sur l’analyse de 668 patientes pN0
et RH+ traitées par tamoxifène seul dans une étude
prospective (NSABP-B14) (4). Le niveau d’évidence
III de MapQuant Dx® repose sur une série rétrospective de 634 patientes (5) et celui de MammaPrint® sur plusieurs séries rétrospectives de 78 à
307 patientes sans envahissement ganglionnaire
(6-8) et deux séries de 144 et 241 patientes avec
un envahissement ganglionnaire (7, 9). Concernant
la valeur prédictive de réponse à la chimiothérapie,
le niveau II d’Oncotype DX repose sur deux études
rétrospectives réalisées à partir d’études prospectives (NSABP-B20 et SWOG 8814/TBCI 0100) de
651 et 367 patientes, traitées dans le premier cas par
une chimiothérapie par cyclophosphamide, méthotrexate, 5-fluorouracil (CMF) ou méthotrexate,
5-fluorouracil (MF) (10) et dans le deuxième par FAC
(11). Les données concernant la valeur potentielle
prédictive de chimiosensibilité de MammaPrint®
et de MapQuant Dx® sont pour l’instant très préli-
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minaires et ne concernent que la prédiction de la
réponse complète histologique (12, 13).
Comment et quand atteindre le niveau d’évidence I ?
La première façon consiste à réaliser des études prospectives. Deux grandes études de phase 3, MINDACT
en Europe utilisant le test MammaPrint® et TAILORx
aux États-Unis avec Oncotyope DX sont en cours
avec pour objectif de valider la signification pronostique et prédictive de ces deux signatures (figures
1 et 2). On notera sur ces figures que les critères
d’inclusion dans ces deux études sont différents
(possibilité d’inclure les cancers avec la présence
d’un envahissement ganglionnaire dans MINDACT).
En pratique, les résultats ne seront pas disponibles
avant plusieurs années. La deuxième façon consiste
à poursuivre les études rétrospectives puis à réaliser
une méta-analyse ou une revue d’études de niveau
II ou III. De nombreuses études randomisées adjuvantes comparant hormonothérapie seule et chimiohormonothérapie ont été publiées et des études
rétrospectives de ces études prospectives sont en
cours ou en développement afin d’évaluer la valeur
pronostique, et plus encore prédictive de réponse
à la chimiothérapie de différentes signatures. Ainsi
il est fort probable que le niveau d’évidence I sera
atteint dans un délai de deux à trois ans pour une
ou plusieurs signatures grâce à ce type d’analyse.
◆◆ Sur le plan clinique, une ou plusieurs des
signatures apportent-elles
dans la pratique un bénéfice par rapport
aux critères clinicopathologiques ?
En effet, l’utilité clinique d’un test biologique en
général et d’une signature en particulier ne se résume
pas au simple critère “niveau d’évidence I”. Il faut
également que ce test ait démontré qu’il apporte
un bénéfice par rapport aux critères de jugement
“standard” – les critères clinicopathologiques dans
ce cas particulier –, le test pouvant soit venir ajouter
une information aux critères “standard”, soit tout
simplement se substituer à ces critères. De façon
schématique, MammaPrint® est développée afin
d’être utilisée en complément de l’information clinicopathologique dans une population de cancers du
sein pN0 ou pN1, RH+ ou RH- (étude MINDACT)
alors que Oncotype DX pourrait être utilisée indépendamment de l’information clinico-pathologique
dans une population strictement définie : pN0 et
RH positifs. Nous envisagerons successivement
MammaPrint® puis Oncotype DX.
Quelle est la “valeur ajoutée” de MammaPrint® ?
Supposez que lors d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire vous disposez pour chaque patiente
Cancer du sein, pN0 ou pN1, RH(+) ou (-)
Évaluation du risque clinicopathologique (CP)
et du risque génomique (MammaPrint® )
Risque CP et
Risque CP et
Risque CP et
risque génomique
risque génomique
risque génomique
HAUTS
DISCORDANTS
BAS
RANDOMISATION
Utiliser le risque génomique
Utiliser le risque CP
Hormonothérapie
Chimiothérapie
Risque haut
Risque bas
Figure 1. Schéma de l’étude MINDACT.
Cancer du sein, pN0, RH(+)
Test Oncotype DX
SR < 11
SR 11-25
SR > 25
≥ traitement par
≥ randomisation
≥ chimiothérapie puis
hormonothérapie
hormonothérapie versus
chimiothérapie puis hormonothérapie
hormonothérapie
Figure 2. Schéma de l’étude TAILORx. SR (score de rechute).
de l’information clinicopathologique et du résultat
de la signature. L’information clinicopathologique
peut correspondre aux critères “maisons” ou à
ceux utilisés dans divers systèmes d’évaluation par
exemple l’index de Nottingham ou le programme
Adjuvant! Online (14) dont la valeur pronostique a
été validée de façon indépendante (15, 16) [dans ce
cas particulier, nous ne prenons pas en compte les
données controversées fournies par Adjuvant! Online
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concernant l’estimation de la réduction du risque de
rechute ou de décès due à l’hormonothérapie ou à la
chimiothérapie]. Quel que soit le système d’évaluation clinicopathologique retenu, l’objectif est d’évaluer le risque de rechute et de classer les tumeurs
en deux groupes : risque élevé ou risque faible. La
signature permet de calculer le risque génomique
et de définir également deux groupes : risque élevé
ou risque faible. Ainsi, lors de cette réunion pluridisciplinaire, vous pourrez classer chaque tumeur dans
un des trois groupes suivants : le groupe à risques
clinicopathologique et génomique élevés, le groupe
à risques clinicopathologique et génomique bas, et
enfin, le groupe des cas discordants (risque clinicopathologique faible et risque génomique élevé ou
l’inverse). Or, il est important de souligner que dans
la série rapportée par Buyse et al., ce dernier groupe
de cas discordants représente le tiers des situations
(87/302) (8). Dans ce groupe, le problème clinique
est très simple et se résume en une phrase : “À quels
critères d’estimation du risque faut-il croire ? Aux
critères clinicopathologiques ou aux critères génomiques ?” La réponse est encore plus simple : “Il
n’y a pas de données”. Vous devriez donc être prêt
à “expliquer” à une patiente sur trois que les critères
classiques sont bons mais que le résultat de l’outil
moderne est préoccupant, et à d’autres que les
critères classiques suggèrent un certain risque mais
que l’outil moderne est très rassurant. En l’absence
de données concernant ces cas discordants, il faut
bien admettre que le verbe “expliquer” n’est pas à
proprement parler adapté pour répondre à la situation regrettable ainsi créée de toute pièce chez une
patiente sur trois. Les partisans de MammaPrint®
ne manqueront pas de souligner que la signature a
permis de conforter le résultat des critères clinicopathologiques dans deux tiers des cas. De notre point
de vue, on est en droit d’attendre davantage d’un test
qui ne fait que confirmer l’évaluation classique dans
deux cas sur trois et ajoute de la confusion dans un
cas sur trois. Plus d’informations restent nécessaires
et l’étude MINDACT permettra d’en savoir plus sur
le devenir des cas discordants (figure 1).
Peut-on remplacer l’évaluation clinicopathologique
par Oncotype DX ? On rappellera que cette signature
a été développée dans une situation phénotypique
de cancer du sein relativement homogène (RH+ et
pN0) afin d’être utilisée “seule” (à savoir sans tenir
compte des critères clinicopathologiques), ce qui
permet d’éviter les “cas discordants” (4). Comme
nous l’avons signalé précédemment, Oncotype DX
a une valeur pronostique exprimée par un score de
rechute permettant de classer les cancers en trois
catégories : score de rechute bas (< 18), intermédiaire (18-30) et élevé (> 30). Sur la base de deux
études précédemment mentionnées (NSABP-B20
et SWOG 8814/TBCI 0100), cette signature a
également une valeur prédictive de réponse à la
chimiothérapie (10, 11). Mais cette valeur prédictive,
même si elle correspond à un niveau d’évidence II,
est loin d’être parfaite. Pour 75 % des patientes qui
appartiennent aux deux groupes avec un score de
rechute bas ou élevé, le test semble apporter une
réponse claire : pas de bénéfice de la chimiothérapie
pour le premier groupe et bénéfice statistiquement
significatif pour le deuxième. En revanche, pour
25 % des patientes qui constituent le groupe dit de
“risque intermédiaire”, le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante est parfaitement incertain. L’étude
TAILORx (figure 2) permettra d’en savoir plus sur
le rôle de la chimiothérapie dans le groupe intermédiaire. Certains feront sans doute remarquer qu’un
test biologique, qui apporte une réponse aux deux
questions posées (“quel est le pronostic ? peut-on
attendre un bénéfice d’une chimiothérapie en plus
du traitement hormonal ?”) dans 75 % des cas, est
un excellent test. C’est possible, mais sur la base des
données publiées sur un nombre limité de patientes
(17), rien ne permet d’être certain que ce résultat soit
meilleur qu’une évaluation “classique” s’appuyant
sur les données fournies par un bon laboratoire
d’anatomopathologie et d’une réunion de concertation pluridisciplinaire expérimentée. Une comparaison directe des critères clinicopathologiques et
du test Oncotype DX devrait être envisagée à partir
d’un plus grand nombre de cas.
◆◆ Sur le plan économique : quel est le rapport
coût/efficacité des signatures ?
On peut envisager le calcul de ce rapport à travers
deux stratégies. La première consiste à réaliser le
test uniquement lorsqu’il y a un doute quant à une
indication de chimiothérapie adjuvante. C’est la
stratégie qui a été préconisée par les experts lors
du consensus de Saint-Gallen 2009 “sous réserve
de la disponibilité du test et de considérations
économiques” (18). Nous ne disposons malheureusement d’aucune donnée quant à l’évaluation
économique d’une telle stratégie “au cas par cas”. Ce
type d’étude mériterait d’être conduite même si la
notion de “doute quant à une indication de chimiothérapie adjuvante” est à géométrie variable d’une
équipe à une autre, voire d’un médecin à un autre
au sein d’une même équipe, malgré tous les efforts
de standardisation des pratiques. La deuxième stratégie consiste à réaliser le test auprès de toutes les
patientes présentant un cancer du sein invasif pN0
(voire avec présence de 1 à 3 ganglions envahis). Les
résultats d’une étude hollandaise ont montré que le
résultat de MammaPrint® a changé la proposition
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de traitement adjuvant systémique dans 26 %
des cas (19). Ce pourcentage est d’autant plus
important qu’il conduit dans la majorité des cas à
une diminution des indications de chimiothérapie
avec les conséquences économiques et humaines
que l’on devine. Les résultats d’études similaires
sont attendus à court terme dont une étude
PHRC en France utilisant Oncotype DX.
En conclusion, nous espérons que cette réflexion
sur les limites actuelles de ces signatures ne
sera pas perçue comme une forme de frilosité
toute académique vis-à-vis de la génomique, ou
dans le cas particulier de la transcriptomique.
Au contraire, les études publiées ces dernières
années dans le domaine des signatures prouvent
la solidité de cette approche. Deux études prospectives sont en cours : MINDACT et TAILORx,
et fait inhabituel en médecine, il s’agit d’études
de désescalade. De plus, les résultats d’études
rétrospectives, réalisées à partir d’études prospectives, permettront sans doute d’accélérer
l’utilisation des signatures en pratique courante
à court terme (sans avoir à attendre les résultats
des deux études MINDACT et TAILORx). Enfin, ces
signatures pronostiques et prédictives de chimiosensibilité globale ne sont qu’une première étape.
L’avenir sera certainement moins “pronostique” et
plus orienté vers la prédiction de la réponse qu’elle
soit spécifique à telle ou telle chimiothérapie (20)
ou à de nouveaux traitements ciblés (21). ■
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Remerciements : nous remercions le Dr Louis Mauriac
et le Pr Emmanuel Bussières pour leur lecture critique
de ce manuscrit.
Photographies :
Couverture : © d’après un dessin original de Patrice Flori
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