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La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 6 - juin 1999
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
es bénéfices du traitement de l’hypertension artériel-
le en termes de réduction de la morbidité et de la
mortalité cardiovasculaires ne sont plus à démontrer.
Si ces bénéfices ont été particulièrement bien montrés avec les
antihypertenseurs les plus anciens (diurétiques, bêtablo-
quants), il est généralement admis que la baisse de pression
artérielle constitue le déterminant majeur de la réduction de
morbi-mortalité, et donc que ces effets à long terme sont par-
tagés par toutes les classes d’antihypertenseurs. Ainsi, des
recommandations internationales récentes admettent la possi-
bilité d’utiliser toutes les classes d’antihypertenseurs en pre-
mière intention (1).
Selon ces mêmes recommandations, un traitement antihyper-
tenseur doit toujours commencer par une monothérapie.
Cependant, la plupart des études cliniques démontrent que,
quel que soit l’antihypertenseur considéré, la réduction de
pression artérielle obtenue par une monothérapie ne dépasse
pas 4 à 8 %, et que le contrôle tensionnel n’est obtenu que
chez 40 à 60 % des patients. Cela est probablement dû en par-
tie à l’origine multifactorielle de la maladie hypertensive,
mais aussi à la mise en jeu de mécanismes de contre-régula-
tion (par exemple, l’activation du système rénine-angiotensi-
ne en présence d’un vasodilatateur ou d’un diurétique). Pour
cette raison, une polythérapie s’avère nécessaire chez plus de
50 % des patients. Une telle polythérapie permet, en mettant
en jeu différents mécanismes de réduction de la pression arté-
rielle, d’obtenir des effets additifs ou potentialisés, en parti-
culier en limitant les mécanismes de compensation.
Dans cette optique, le concept d’associations fixes d’antihy-
pertenseurs s’est considérablement développé. Outre une
diminution plus importante des chiffres tensionnels, de telles
associations doivent permettre une diminution des effets
secondaires (à la fois par la diminution des doses et par la pré-
vention des mécanismes de contre-régulation), et donc a prio-
ri une amélioration de l’observance du traitement. Par ailleurs,
ces associations fixes ne nécessitent le plus souvent qu’une
prise unique par 24 heures, ce qui participe également à la
bonne observance. Enfin, elles permettent une diminution du
coût du traitement, inférieur à celui de la prescription des
deux constituants de l’association.
Parmi les associations mises au point, la combinaison d’un
diurétique (hydrochlorothiazide ou indapamide) avec un inhi-
biteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou
un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II a été
largement développée. L’IEC permet en particulier de limiter
les mécanismes de contre-régulation induits par le diurétique
(activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et du
système nerveux sympathique). Un autre choix logique
consiste à associer un bêtabloquant à un antagoniste calcique
à tropisme vasculaire (dihydropyridine), qui combine les
Association fixe trandolapril 2 mg-vérapamil LP 180 mg
dans l’hypertension artérielle :
bases pharmacologiques et intérêt clinique[1]
! V. Richard*
[1] Réalisé avec le soutien des Laboratoires Knoll France.
*Service de pharmacologie, INSERM E9920, CHU de Rouen, 76031 Rouen.
RÉSUMÉ. Le recours à une plurithérapie concerne plus de 50 % des patients traités pour une hypertension artérielle. Parmi les associations
possibles, celle constituée d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et d’un antagoniste calcique paraît particulièrement logique, du
fait de la complémentarité des mécanismes d’action de ces deux classes. Dans ce contexte, plusieurs études cliniques réalisées dans l’hyper-
tension ont démontré l’efficacité de l’association de trandolapril (2 mg) et vérapamil sous forme LP (180 mg) en prise unique dans
l’hypertension. Cette association provoque en effet une baisse de la pression artérielle supérieure à celle induite par chacun de ses compo-
sants, ainsi qu’une couverture sur 24 heures également supérieure à celle des monothérapies correspondantes. L’activité antihypertensive
s’accompagne d’une amélioration de la tolérance par rapport aux monocomposants, et se caractérise par une neutralité vis-à-vis des para-
mètres métaboliques, en particulier glucidiques et lipidiques. Une telle association fixe d’antihypertenseurs constitue donc un traitement effi-
cace et bien toléré de l’hypertension artérielle chez les patients mal contrôlés par un IEC seul.
Mots-clés : Hypertension - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion - Antagonistes calciques - Études cliniques - Sujet âgé.
L

La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 6 - juin 1999
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
effets cardiaques du premier et les effets vasodilatateurs péri-
phériques du second. Par ailleurs, dans cette association, le
bêtabloquant prévient les effets potentiellement délétères de
la stimulation sympathique induite par les dihydropyridines,
alors que celles-ci “réversent” l’effet vasoconstricteur des
bêtabloquants.
Enfin, une dernière association logique consiste en une com-
binaison entre un IEC comme le trandolapril et un antagonis-
te calcique à tropisme mixte (cardiaque et vasculaire), tel que
le vérapamil LP. Il s’agit d’une association de deux vasodila-
tateurs, qui, en outre, possèdent chacun des effets inhibiteurs
sur la rétention hydrosodée.
Par ailleurs, l’introduction d’un IEC permet de limiter les phé-
nomènes de contre-régulation mis en jeu par les antagonistes
calciques, en particulier l’activation du système rénine-angio-
tensine-aldostérone.
TRANDOLAPRIL ET VÉRAPAMIL LP :
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Trandolapril
Le trandolapril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine I. Son mécanisme principal d’action est donc le
blocage de la production d’angiotensine II, peptide vasocons-
tricteur impliqué dans différentes formes d’hypertension arté-
rielle. Il résulte de ce blocage :
–une diminution des résistances vasculaires périphériques,
avec un effet vasodilatateur s’exerçant de façon préférentielle
au niveau des territoires musculaires et rénaux, sans activation
sympathique réflexe ;
–une diminution de la sécrétion d’aldostérone ;
–une diminution de la rétention hydrosodée, par blocage des
effets de l’angiotensine II et de l’aldostérone sur la réabsorp-
tion d’eau et de sodium ;
–une augmentation de la production de rénine, par levée du
rétrocontrôle exercé normalement par l’angiotensine II sur
celle-ci ;
–une augmentation de la bradykinine qui peut contribuer à
l’effet vasodilatateur.
Outre ces effets vasoconstricteurs, l’angiotensine II exerce des
effets stimulants de la croissance des cellules musculaires car-
diaques et vasculaires. Le trandolapril, au même titre que tous
les IEC, peut donc exercer des effets directs de prévention de
l’hypertrophie, qui peuvent s’ajouter aux effets indirects liés à
la baisse de pression. Ces effets antihypertrophiques associés
à la baisse de post-charge pourraient expliquer l’efficacité du
trandolapril chez des patients avec dysfonction ventriculaire
gauche, démontrée en particulier dans l’étude TRACE (2).
L’effet antihypertenseur se manifeste dès la première heure
après la première prise et se maintient au moins pendant
24 heures, avec un blocage de l’enzyme de conversion qui
reste élevé (environ 80 %) pendant cette période. Le trandola-
pril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle ;
chez les patients répondeurs, la normalisation de pression
intervient après 3 à 4 semaines et se maintient ensuite, sans
effet de rebond à l’arrêt du traitement.
Le trandolapril est commercialisé en France sous forme de
gélules à 0,5 ou 2 mg. Outre son indication dans l’hyperten-
sion artérielle, le trandolapril est indiqué en prévention secon-
daire après infarctus chez des patients avec dysfonction ven-
triculaire gauche.
Vérapamil
Le vérapamil exerce ses effets pharmacologiques par blocage
des canaux calciques lents (type L). Il résulte de ce blocage
une diminution des mouvements transmembranaires du cal-
cium et donc une diminution de la contraction, au niveau des
cellules des muscles cardiaque et vasculaire.
Le vérapamil se fixe sur le canal calcique au niveau d’un site
spécifique, différent de celui des dihydropyridines, expliquant
ainsi les nombreuses différences pharmacodynamiques qui
existent entre le vérapamil, inhibiteur calcique à tropisme
“mixte” (cardiaque et vasculaire), et les dihydropyridines, à
tropisme vasculaire prédominant.
Le tropisme “mixte” du vérapamil se traduit au plan cardiaque
par le fait que son administration provoque, au contraire des
dihydropyridines, un effet chronotrope négatif, par diminu-
tion de l’activité du nœud sinusal et de la vitesse de conduc-
tion auriculoventriculaire. Il possède également des propriétés
inotropes négatives, qui sont contrebalancées in vivo par la
baisse des résistances périphériques. La conséquence majeure
des effets cardiaques du vérapamil est une baisse de la
consommation myocardique d’oxygène, à laquelle participe
également la diminution de post-charge. Par ailleurs, la bais-
se de fréquence cardiaque pourrait améliorer la perfusion
diastolique, en particulier dans un contexte d’hypertrophie
ventriculaire gauche associée à l’hypertension artérielle.
Au plan vasculaire, la diminution du calcium intracellulaire
induite par le vérapamil au niveau des cellules musculaires
lisses provoque une baisse des résistances périphériques et de
la pression artérielle, ainsi qu’une augmentation du débit san-
guin rénal et une vasodilatation coronaire sans effet de vol.
Le vérapamil est commercialisé en France sous deux formes
orales :
–120 mg à libération immédiate : indiquée dans l’angor et la
prévention secondaire de l’infarctus du myocarde ;
–240 mg à libération prolongée (LP), indiquée dans l’hyper-
tension artérielle.
EFFICACITÉ ANTIHYPERTENSIVE
DE L’ASSOCIATION TRANDOLAPRIL-VÉRAPAMIL
Données précliniques (3)
Les effets sur la pression artérielle d’un traitement oral par le
vérapamil (20 mg/kg/j), le trandolapril (0,3 mg/kg/j) et de leur

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
association ont été évalués dans deux modèles animaux d’hy-
pertension (rats SHR et SHR-SP). Chez le SHR, après
15 jours de traitement, l’association réduit la pression systo-
lique (mesurée 2 heures après administration) de 84 mmHg,
alors que cette réduction est de 65 mmHg avec le vérapamil et
de 45 mmHg avec le trandolapril. Dans cette étude, le calcul
de l’aire sous la courbe des effets démontre que l’association
exerce des effets additifs sur la pression artérielle par rapport
aux traitements administrés de façon individuelle.
Chez le rat SHR-SP, l’effet maximal du vérapamil est relati-
vement constant au cours du traitement, avec un effet situé
entre 30 et 50 mmHg, tandis que l’effet du trandolapril aug-
mente au cours des 30 jours de traitement (de 16 à 25 mmHg).
Cependant, l’effet de l’association est beaucoup plus marqué
que celui des traitements individuels, avec une baisse maxi-
male de 60 mmHg au premier jour et de 95 mmHg après un
mois de traitement (figure 1). Ainsi, dans ce modèle, l’asso-
ciation présente un effet antihypertenseur fortement additif
par rapport aux traitements individuels. Par ailleurs, chez le
rat SHR-SP traité par un régime riche en sel (un modèle d’hy-
pertension maligne), on observe avec l’association, en l’ab-
sence d’effet sur la pression artérielle, une diminution mar-
quée de la protéinurie et de la glomérulosclérose et une aug-
mentation de la survie supérieure à celle des traitements indi-
viduels. Ces expériences suggèrent que l’association exerce
des effets protecteurs rénaux marqués, en particulier dans les
situations d’hypertension maligne.
Les effets de l’association ont également été testés dans un
modèle de rats hypertendus diabétiques (rats SHR traités par
la streptozotocine). Dans ce modèle de diabète insulino-
dépendant, l’association exerce un effet sur la pression arté-
rielle plus marqué que chacun des traitements individuels. Par
ailleurs, alors que le vérapamil n’affecte pas la protéinurie, et
que celle-ci n’est que partiellement diminuée par le trandola-
pril, seule l’association normalise la protéinurie.
Enfin, dans la mesure où le trandolapril exerce des effets mar-
qués sur le remodelage cardiaque et la survie dans l’insuffi-
sance cardiaque, les effets d’un traitement chronique (6 mois)
par l’association trandolapril-vérapamil ont été testés dans le
modèle d’insuffisance cardiaque induit par ligature coronaire
chez le rat. Dans ce modèle, le vérapamil n’exerce pas d’effet
significatif. En revanche, le trandolapril et l’association dimi-
nuent l’hypertrophie ventriculaire gauche, les pré- et post-
charges, augmentent la réserve coronaire et améliorent la sur-
vie. Dans ce modèle, aucun effet supplémentaire n’est obser-
vé avec l’addition de vérapamil par rapport à l’administration
de trandolapril seul.
Données cliniques
!Comparaison des effets antihypertenseurs de l’associa-
tion trandolapril-vérapamil LP et de ses composants.
L’efficacité et la tolérance d’une monothérapie par le trando-
lapril, le vérapamil sous forme LP et l’association ont été éva-
luées dans une étude multicentrique en double aveugle contre
placebo (4). Cette étude a été réalisée chez 726 hypertendus
légers ou modérés (pression artérielle diastolique en position
assise comprise entre 95 et 114 mmHg). Après une période
sous placebo de quatre semaines, les patients ont été répartis
par randomisation en seize groupes, selon un plan factoriel
4 x 4 (tableau I).
Une réponse thérapeutique satisfaisante (normalisation) était
définie par une valeur de PAD en position assise inférieure à
90 mmHg ou par une baisse d’au moins 10 mmHg. Les résul-
tats de cette étude, exprimés en termes de baisse de PAD, sont
résumés dans la figure 2. On note que dans trois des groupes
traités, l’association trandolapril-vérapamil a provoqué une
baisse de PAD supérieure à celle des traitements individuels,
à savoir les groupes : 2 mg/180 mg, 2 mg/240 mg et
8mg/240 mg. Par ailleurs, aucune différence n’était observée
par rapport au groupe placebo en termes de modification de la
fréquence cardiaque.
Une seconde étude (5) multicentrique, randomisée en double
aveugle chez 310 hypertendus essentiels modérés, a retrouvé
une baisse de PAD à la fin des huit semaines de traitement
supérieure avec l’association trandolapril 2 mg-vérapamil
LP 180 mg (13,2 mmHg) par rapport à chacun des compo-
20
0
021224303648546072
- 20
- 40
- 60
- 80
- 100
Vérapamil
Trandolapril
Association
PAS (mmHg)
Figure 1. Évolution de la pression artérielle systolique chez le rat
spontanément hypertendu “stroke-prone” au cours des 72 heures
suivant la dernière administration de trandolapril, vérapamil ou
de l’association, après un mois de traitement (3).
Tableau I. Plan factoriel 4 x 4 utilisé dans l’étude de Levine et
coll. (4).
Placebo Vérapamil Vérapamil Vérapamil
120 mg 180 mg 240 mg
Placebo P P P P
P V120 V180 V240
Trandolapril T 0,5 T 0,5 T 0,5 T 0,5
0,5 mg P V120 V180 V240
Trandolapril T 2 T 2 T 2 T 2
2 mg P V120 V180 V240
Trandolapril T 8 T 8 T 8 T 8
8 mg P V120 V180 V240
Heures après la dernière administration

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
sants administré en monothérapie (10,9 mmHg avec le tran-
dolapril 2 mg et 9,6 mmHg avec le vérapamil LP 180 mg). Le
taux de répondeurs (69,9 %) était également supérieur avec
l’association par rapport au trandolapril (59 %) ou au vérapa-
mil (49 %). Il en était de même pour le taux de patients nor-
malisés (50,5 % avec l’association, 41,9 % avec le trandola-
pril et 32,4 % avec le vérapamil).
L’efficacité sur 24 heures a été évaluée dans un sous-groupe
(90 sujets) de la population de l’étude précédente. Dans cet
essai, une mesure de la pression ambulatoire a été réalisée
avant traitement actif et à la fin de la période de traitement. Le
traitement par l’association provoque une diminution de pres-
sion artérielle plus importante que les deux monothérapies
pendant la période de 24 heures, de même que pendant les
périodes diurne et nocturne comme tout le nycthémère (6).
!Comparaison de l’association trandolapril 2 mg-véra-
pamil LP 180 mg et d’autres associations d’antihyper-
tenseurs. Dans une étude multicentrique randomisée en
double aveugle chez 205 hypertendus essentiels (7), l’effica-
cité de l’association trandolapril 2 mg-vérapamil LP 180 mg
a été comparée à celle d’une association bêtabloquant/
diurétique (aténolol 100 mg/chlortalidone 25 mg) et IEC/diu-
rétique (lisinopril 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg). Les
résultats de cette étude, résumés dans la figure 3, montrent
que ces trois associations diminuent la pression artérielle de
façon similaire. Les taux de répondeurs ou de patients norma-
lisés sont également semblables dans les trois groupes. Cette
étude démontre que l’association trandolapril 2 mg-vérapamil
LP 180 mg présente des effets antihypertenseurs similaires à
ceux d’autres associations dont l’efficacité avait déjà été
démontrée, en particulier celles incluant un diurétique.
!Études chez l’hypertendu âgé. L’efficacité de l’association
trandolapril-vérapamil LP a été testée dans une étude ouverte
chez 254 hypertendus âgés (âge 63-92 ans ; PAD 95-
115 mmHg) (8). Après une période de placebo de quatre
semaines, l’association a été administrée à dose croissante jus-
qu’à obtention d’une PAD inférieure à 90 mmHg. La dose ini-
tiale était de 120/0,5 mg, puis a été augmentée par palier toutes
les quatre semaines si nécessaire à 180/1 mg, puis 180/2 mg.
Les résultats (tableau II) montrent une réduction moyenne de
PAD (prenant en compte les non-répondeurs) d’environ 17
mmHg. Après six mois de traitement, le taux de répondeurs
était de 85 % et celui de patients normalisés de 82 %. Ces taux
étaient similaires et supérieurs à 80 % dans toutes les tranches
d’âge étudiées. Cette étude démontre donc clairement l’effica-
cité de l’association trandolapril-vérapamil LP chez l’hyper-
tendu âgé.
!Études chez l’hypertendu diabétique. Dans une étude réa-
lisée chez 24 hypertendus diabétiques de type II, la neutralité
métabolique de l’association trandolapril-vérapamil LP a été
testée et comparée à celle de l’association aténolol-chlortali-
done (9). À la fin de la période de traitement de douze
semaines, aucune modification des paramètres lipidiques
(cholestérol total, HDL et LDL cholestérol, triglycérides) ou
des paramètres glucidiques (glycémie, courbe de glucose) n’a
été observée avec l’association trandolapril-vérapamil LP. Au
contraire, l’association aténolol-chlortalidone a provoqué une
augmentation significative des triglycérides et une baisse du
HDL cholestérol, ainsi qu’une augmentation non significative
des paramètres glucidiques. Cette étude montre donc la neu-
tralité métabolique de l’association trandolapril-vérapamil LP,
en termes de paramètres lipidiques et glucidiques.
PAD (mmHg) PAS Répondeurs (%) Normalisation
Placebo
Trandolapril - vérapamil LP
Aténolol/chlortalidone
Lisinopril/hydrochlorothiazide
14
12
10
8
6
4
2
0
30
25
20
15
10
5
0
100
80
60
40
20
0
de PAD60
50
40
30
20
10
0
Figure 3. Effets sur la pression artérielle et pourcentage de répon-
deurs (réduction de PAD 10 mmHg) et de patients normalisés
(PAD < 90 mmHg) après traitement par différentes associations
d’antihypertenseurs (7).
Tableau II. Pression artérielle diastolique à l’état de base et
après six mois de traitement chez l’hypertendu âgé (8).
120/0,5 mg 180/1 mg 180/2 mg Toutes doses
(n = 98) (n = 92) (n = 64) confondues
(n = 254)
Base 102 ± 5 103 ± 4 103 ± 5 103 ± 5
6 mois 83 ± 4 84 ± 4 87 ± 6 84 ± 5
10
8
6
4
2
0
PAD (mmHg)
T0
T0,5
T2
T8
Trandolapril
(mg/j)
Vérapamil
LP (mg/j)
V0
V120
V180
V240
Figure 2. Baisse de la PAD (mmHg) en position assise à la vallée
chez des patients hypertendus légers à modérés, traités en mono-
thérapie ou par l’association trandolapril-vérapamil LP (4).

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La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 6 - juin 1999
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
PHARMACOCINÉTIQUE
Dans la mesure où aucune interaction pharmacocinétique n’a
été notée entre le trandolapril 2 mg et le vérapamil
LP 180 mg, le profil pharmacocinétique de l’association se
superpose au profil de chacun des composants.
Le trandolapril est rapidement absorbé après prise orale (coef-
ficient d’absorption 40-60 %) et hydrolysé en un métabolite
actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
La demi-vie est de l’ordre de 16 à 24 heures, et l’élimination
se fait à 66 % par les reins et à 33 % par le foie.
Pour ce qui concerne le vérapamil, celui-ci est absorbé à plus
de 90 %, après prise orale. Il subit un fort premier passage
hépatique qui réduit la biodisponibilité à 10-20 % et conduit à
la formation de nombreux métabolites, dont le plus important
est le nor-vérapamil, actif. En comparaison avec une prise
unique, la prise orale répétée est associée à une augmentation
des concentrations plasmatiques et de la biodisponibilité. La
demi-vie est de 12 heures en moyenne pour la forme LP. Le
vérapamil est fixé à environ 90 % aux protéines plasmatiques.
L’élimination est urinaire (70 %) et digestive (~30 %) et se
fait principalement sous la forme de métabolites inactifs, ce
qui explique l’absence de modification cinétique majeure en
cas d’insuffisance rénale.
EFFETS INDÉSIRABLES,TOLÉRANCE
ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
Chez l’hypertendu, les effets secondaires retrouvés avec l’asso-
ciation correspondent à ceux connus avec ses constituants (5).
Cependant, l’incidence des ces effets indésirables tend à être
plus réduite avec l’association qu’avec les monothérapies. Par
exemple, la toux et la constipation se retrouvent avec une inci-
dence de 6,7 % et 6,9 % chez les patients recevant respective-
ment du trandolapril 2 mg et du vérapamil LP 180 mg en
monothérapie, alors que cette incidence n’est que de 4,9 % et
5,8 % chez les patients recevant l’association (6).
Les pourcentages d’arrêts de traitement tendent à être égale-
ment plus réduits avec l’association qu’avec chacun de ses
composants (4,8 % avec le trandolapril, 4,9 % avec le vérapa-
mil et 3,9 % avec l’association), témoignant d’une améliora-
tion de la tolérance avec trandolapril-vérapamil.
Enfin, les précautions d’emploi, interactions médicamen-
teuses et contre-indications de l’association sont celles retrou-
vées avec chacune des monothérapies.
CONCLUSION
Les résultats des différentes études cliniques ont confirmé
l’ef ficacité de l’association trandolapril 2 mg-
vérapamil LP 180 mg dans l’hypertension, et ont permis de
mettre en évidence une baisse de pression artérielle avec l’as-
sociation supérieure à celle induite par chacun de ses compo-
sants, ainsi qu’une couverture sur 24 heures également supé-
rieure à celle des monothérapies. Cette activité antihyperten-
sive s’accompagne d’une amélioration de la tolérance par rap-
port à celle des deux composés administrés seuls. Cette bonne
tolérance clinique s’accompagne d’une stricte neutralité vis-à-
vis des paramètres métaboliques, en particulier glucidiques et
lipidiques. En France, l’indication thérapeutique de l’asso-
ciation trandolapril-vérapamil est le traitement de l’hyperten-
sion artérielle après échec d’une monothérapie par un inhibi-
teur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Des études cliniques complémentaires, dont certaines ont déjà
débuté, devraient permettre de préciser les effets au long cours
de cette association, en particulier en termes de protection des
organes cibles de l’hypertension, mais également sur le reten-
tissement du traitement des cardiopathies ischémiques. "
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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