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Place de l’association fixe
inhibiteur de l’enzyme de conversion-inhibiteur calcique
dans la prise en charge de l’hypertension
The association of trandolapril and verapamil in treatment
of hypertension
" C. Thuillez*
RÉSUMÉ. Il est clairement établi que quel que soit l’antihypertenseur considéré, le contrôle tensionnel n’est obtenu chez plus de 60 % des
patients que grâce à une polythérapie. Dans ce contexte, une association fixe d’antihypertenseurs permet d’agir sur différentes cibles de la
régulation de la pression artérielle et de réduire d’éventuels mécanismes de contrerégulation.
L’association vérapamil LP-trandolapril aux doses respectives de 180 mg et 2 mg déterminées grâce à une étude en plan factoriel interfère
simultanément avec le système rénine-angiotensine et les canaux calciques. Par ailleurs, une baisse de la fréquence cardiaque et d'importants
effets myocardiques sont observés avec le vérapamil, alors qu’ils n’existent pas avec un inhibiteur calcique du groupe des dihydropyridines.
Cette association paraît donc très intéressante dans le cadre d’une prise en charge de l’hypertension artérielle après échec d’une monothérapie par IEC.
Mots-clés : Hypertension artérielle - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion - Inhibiteurs calciques.
SUMMARY. It has been clearly established that in more than 60% of patients, irrespective of the antihypertensive agent used, control of blood
pressure can only be achieved by multiple drug therapy. In this light, a fixed combination of antihypertensive agents will work on the different
objectives of regulating blood pressure and reducing counter-regulation mechanisms. The combination of verapamil SR and trandolapril
(180 mg and 2 mg respectively), established by a factorial design study, acts simultaneously on the angiotensin-renin system and on calcium
channels. In addition, reduced heart rate and powerful myocardial effects have been observed with verapamil.
This combination therefore looks very promising for management of hypertension when monotherapy with ACE inhibitors is not effective enough.
Keywords : Hypertension - ACE inhibitors - Calcium blockers.
A
lors que les bénéfices du traitement de l’hypertension artérielle en termes de réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires ne sont
plus à démontrer, il est clairement établi que, quel que soit l’antihypertenseur considéré, le contrôle tensionnel n’est obtenu
que chez 30 % des patients traités par monothérapie. Cela est
probablement dû en partie à l’hétérogénéité de la maladie hypertensive, mais aussi à la mise en jeu de mécanismes de contrerégulation. Pour cette raison, une polythérapie s’avère nécessaire chez plus de 60 % des patients, l’association de plusieurs
médicaments permettant à la fois d’agir sur des cibles différentes et de réduire les mécanismes de compensation.
INSERM E9920, UFR de médecine-pharmacie de Rouen, 22, boulevard
Gambetta, 76183 Rouen Cedex 1.
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Dans ce contexte, seront abordés successivement :
! la justification pharmacologique d’une association fixe
d’antihypertenseurs ;
! les critères de choix de ces associations ;
! la justification de l’association inhibiteur de l’enzyme de
conversion-inhibiteur calcique et des doses de chaque composant.
JUSTIFICATION D’UNE ASSOCIATION FIXE
D’ANTIHYPERTENSEURS
Même si la non-observance du traitement est responsable d’une
part importante des échecs de la monothérapie, il est clair
que le caractère multifactoriel de l’hypertension artérielle est
une première justification majeure des associations fixes d’antihypertenseurs. En administrant en même temps plusieurs composés actifs, il est possible d’agir simultanément sur plusieurs
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déterminants de la régulation de la pression artérielle, tels que
le système rénine-angiotensine-aldostérone, le système sympathique ou la balance hydrosodée, et/ou d’agir simultanément
sur certains régulateurs locaux de la vasomotricité tels que le
système endothéline, le monoxyde d’azote, les prostanoïdes ou
le stress oxydant. Il en résultera un renforcement de l’efficacité du traitement antihypertenseur, l’effet cumulé de deux composés actifs correspondant généralement à la somme des baisses
de PA observées avec chacun des deux composés pris séparément, c’est-à-dire à une synergie de type additif (1).
La seconde justification repose sur l’existence possible de phénomènes de contrerégulation liés à la mise en jeu d’un système
presseur lorsqu’une monothérapie est administrée, comme par
exemple l’activation du système rénine-angiotensine en présence d’un vasodilatateur ou d’un diurétique, ou l’activation du
système sympathique en présence d’un vasodilatateur.
Dans cette optique, le concept d’associations fixes d’antihypertenseurs s’est considérablement développé. Outre une
diminution plus importante des chiffres tensionnels, de telles
associations doivent permettre une diminution des effets indésirables et donc, a priori, une amélioration de l’observance du
traitement. Par ailleurs, ces associations fixes nécessitent le plus
souvent une prise unique par 24 heures, ce qui participe également à la bonne observance. Enfin, elles permettent une diminution du coût du traitement, inférieur à la prescription des deux
constituants de l’association. Ces associations fixes fortement
dosées doivent donc être utilisées après échec du traitement
antihypertenseur de première ligne (monothérapie ou association fixe faiblement dosée).
COMPOSITION DES ASSOCIATIONS FIXES
D’ANTIHYPERTENSEURS : LES PRÉREQUIS
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pathique). D’autres choix logiques consistent soit à associer un
bêtabloquant à un antagoniste calcique à tropisme vasculaire
(dihydropyridine), ce qui permet de combiner les effets cardiaques du premier et les effets vasodilatateurs périphériques
du second, le bêtabloquant prévenant les effets potentiellement
délétères de la stimulation sympathique induite par les
dihydropyridines, soit à associer un bêtabloquant à un diurétique, le bêtabloquant prévenant, là aussi, les effets de la stimulation sympathique induite par le diurétique.
Enfin, une dernière association logique consiste en une combinaison entre un IEC, tel que le trandolapril, et un antagoniste
calcique à tropisme mixte (cardiaque et vasculaire), tel que le
vérapamil (5).
L’ASSOCIATION DU TRANDOLAPRIL ET DU VÉRAPAMIL :
COMPLÉMENTARITÉS DES MÉCANISMES D’ACTION
DES DEUX MOLÉCULES
Il s’agit de l’association de deux vasodilatateurs de mécanismes
d’action différents, l’IEC permettant par ailleurs de limiter
d’éventuels phénomènes de contrerégulation mis en jeu par
l’inhibition calcique, en particulier l’activation du système
rénine-angiotensine-aldostérone.
Le vérapamil (6) exerce ses effets pharmacologiques par blocage des canaux calciques lents de type L. En se fixant sur le
canal calcique au niveau d’un site spécifique, différent de ceux
des dihydropyridines et du diltiazem, il diminue les mouvements transmembranaires du calcium et, par voie de conséquence, la disponibilité intracellulaire en calcium, et exerce in
vitro des effets chronotropes, dromotropes et inotropes négatifs, ainsi qu’une relaxation du muscle lisse vasculaire.
Avant d’envisager de développer une association fixe d’antihypertenseurs, un certain nombre d’éléments doivent être pris
en considération afin de l’optimiser :
! les deux composés doivent avoir prouvé leur efficacité antihypertensive ;
! leur effet sur la pression artérielle devra être obtenu par la
mise en jeu de cibles différentes ;
! l’un des deux composés pourra neutraliser un éventuel phénomène de contrerégulation ;
! leurs propriétés pharmacocinétiques devront être comparables, afin d’assurer une réelle synergie des deux composés
actifs pendant la totalité de la durée de leurs effets respectifs ;
! d’éventuelles interactions pharmacocinétiques entre les deux
substances auront fait l’objet de recherches approfondies.
Chez l’homme, le vérapamil provoque, contrairement aux dihydropyridines, un effet chronotrope négatif. Il possède également des propriétés inotropes négatives, qui – pour l’essentiel
ou en totalité – sont contrebalancées in vivo par la baisse des
résistances. La conséquence majeure de ces effets cardiaques
est une baisse de la consommation myocardique d’oxygène, à
laquelle participe également la diminution de la postcharge. Par
ailleurs, la baisse de fréquence cardiaque améliore la perfusion
diastolique du myocarde, en particulier dans un contexte d’hypertrophie ventriculaire gauche associée à l’hypertension artérielle. Au plan vasculaire, le vérapamil provoque une baisse des
résistances périphériques et une baisse de la pression artérielle,
ainsi qu’une augmentation du débit sanguin rénal et une vasodilatation coronaire sans effet de vol.
En tenant compte de ces critères, parmi les associations développées, des combinaisons d’un diurétique (hydrochlorothiazide ou indapamide) avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC) ou avec un antagoniste des
récepteurs AT1 de l’angiotensine ont été largement développées (2-4). En effet, l’IEC permet en particulier de limiter les
mécanismes de contrerégulation induits par le diurétique (activation des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et sym-
De par son tropisme mixte, le vérapamil possède donc des
propriétés antihypertensives, anti-ischémiques et protectrices
myocardiques, ces dernières ayant été particulièrement mises
en évidence à la dose de 360 mg/j dans le post-infarctus par les
études DAVIT I et II (7).
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Le trandolapril (8) est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I. Son mécanisme principal d’action est
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donc le blocage de la production d’angiotensine II. Il résulte
de ce blocage :
! une diminution des résistances vasculaires périphériques,
avec un effet vasodilatateur s’exerçant de façon préférentielle
au niveau des territoires musculaires et rénaux, sans activation
sympathique réflexe ;
! une diminution de la sécrétion d’aldostérone ;
! une diminution de la rétention hydrosodée, par blocage des
effets de l’angiotensine II et de l’aldostérone sur la réabsorption d’eau et de sodium ;
! une augmentation de la bradykinine qui peut contribuer à
l’effet vasodilatateur.
Les effets bénéfiques tant sur la fonction ventriculaire gauche
que sur la survie ont été observés dans l’étude TRACE chez
des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche
après infarctus du myocarde et traités par le trandolapril à la
dose de 4 mg/j (9).
La justification pharmacologique de l’association trandolaprilvérapamil repose donc sur la complémentarité des mécanismes
d’action antihypertenseurs et sur la protection des organes cibles.
En interférant simultanément avec le système rénine-angiotensine et les canaux calciques, l’association de trandolapril et de
vérapamil exerce un effet relaxant vasculaire et des effets myocardiques et vasculaires en agissant sur des cibles différentes.
Figure 1. Évolution de la pression artérielle systolique chez le rat
spontanément hypertendu stroke-prone au cours des 72 heures
suivant la dernière administration de vérapamil, de trandolapril ou
de l’association, après un mois de traitement (10).
PROFIL PHARMACOLOGIQUE DE L’ASSOCIATION
TRANDOLAPRIL-VÉRAPAMIL
Par ailleurs, dans la mesure où le trandolapril a une action marquée sur le remodelage cardiaque et la survie dans l’insuffisance cardiaque, les effets d’un traitement chronique (six mois)
par l’association vérapamil-trandolapril ont été testés dans le
modèle d’insuffisance cardiaque induit par ligature coronaire
chez le rat. Dans ce modèle, le vérapamil n’exerce pas d’effet
significatif. En revanche, le trandolapril et l’association diminuent l’hypertrophie ventriculaire gauche, les pré- et postcharges, augmentent la réserve coronaire et améliorent la survie. Dans ce modèle, aucun effet additif n’est observé avec
l’addition de vérapamil par rapport à l’administration de trandolapril seul.
Données précliniques (10)
Les effets sur la pression artérielle d’un traitement oral par le
vérapamil (20 mg/kg/j), le trandolapril (0,3 mg/kg/j) et de leur
association ont été évalués dans deux modèles d’hypertension
(rats SHR et SHR-SP). Chez le rat SHR, après 15 jours de traitement, l’association réduit la pression systolique (mesurée
deux heures après administration) de 84 mmHg, alors que cette
réduction est de 65 mmHg avec le vérapamil et de 45 mmHg
avec le trandolapril. Dans cette étude, le calcul de l’aire sous
la courbe des effets démontre que l’association exerce des effets
additifs sur la pression artérielle par rapport aux traitements
administrés de façon individuelle.
Enfin, pour ce qui concerne les effets protecteurs rénaux chez
le rat SHR-SP traité par un régime riche en sel (un modèle d’hypertension artérielle maligne), on observe avec l’association,
en l’absence d’effet sur la pression artérielle, une diminution
marquée de la protéinurie et de la glomérulosclérose et une augmentation de la survie supérieure à celle obtenue par les traitements individuels, alors que, chez les rats hypertendus diabétiques (rats SHR traités par la streptozotocine), la protéinurie
est partiellement diminuée avec le trandolapril et normalisée
avec l’association. Ces résultats expérimentaux n’ont pas encore
fait l’objet d'une étude clinique, et on ne sait pas s’ils seront
confirmés chez l'homme.
Chez le rat SHR-SP, l’effet maximal du vérapamil est relativement constant au cours du traitement, avec une réduction entre
30 et 50 mmHg, tandis que celui du trandolapril augmente au
cours des 30 jours de traitement (de 16 à 25 mmHg). Cependant, l’effet de l’association est beaucoup plus marqué que celui
des traitements individuels, avec une baisse maximale de
60 mmHg au premier jour et de 95 mmHg après un mois de
traitement (figure 1). Ainsi, dans ce modèle, l’association
présente un effet antihypertenseur synergique par rapport aux
traitements individuels.
CHOIX DES DOSES DES COMPOSANTS DE L’ASSOCIATION
Dans ce contexte, la baisse de la fréquence cardiaque et les
effets protecteurs myocardiques observés avec le vérapamil
renforcent l’intérêt du choix de cet inhibiteur calcique.
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C’est une étude réalisée en plan factoriel qui a permis de comparer les effets antihypertenseurs versus placebo de seize associations possibles de doses de trandolapril allant de 0,5 à 8 mg,
associées à des doses de vérapamil allant de 120 à 240 mg, et
de déterminer les doses optimales de vérapamil et de trandolapril en termes d’efficacité antihypertensive et de tolérance
(tableau I). Alors qu’une baisse de PA supérieure à celle des
traitements individuels avait été observée avec trois des groupes
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traités par l’association vérapamil-trandolapril, à savoir
180 mg/2 mg, 240 mg/2 mg et 240 mg/8 mg, c’est l’association 180 mg de vérapamil-2 mg de trandolapril qui a été retenue (figure 2) (11).
Tableau I. Plan factoriel 4 x 4 utilisé dans l’étude de Levine et al.
(11).
Placebo
Vérapamil
120 mg
Vérapamil
180 mg*
Vérapamil
240 mg
Placebo
P
P
P
V120
P
V180
P
V240
Trandolapril
0,5 mg*
T 0,5
P
T 0,5
V120
T 0,5
V180
T 0,5
V240
Trandolapril
2 mg
T2
P
T2
V120
T2
V180
T2
V240
Trandolapril
8 mg*
T8
P
T8
V120
T8
V180
T8
V240
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COMPARAISON DE L’ASSOCIATION VÉRAPAMILTRANDOLAPRIL AVEC D’AUTRES ASSOCIATIONS
D’ANTIHYPERTENSEURS
Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle
chez 205 hypertendus essentiels (13), l’efficacité de l’association vérapamil LP 180 mg-trandolapril 2 mg, actuellement indiquée dans le traitement de l’hypertension artérielle après échec
d’une monothérapie par IEC, a été comparée à celle d’une association bêtabloquant/diurétique (aténolol/chlortalidone) ou
IEC/diurétique (lisinopril/hydrochlorothiazide). Les résultats
de cette étude montrent que ces trois associations diminuent la
pression artérielle de façon similaire (figure 3). Les taux de
répondeurs ou de patients normalisés sont également semblables dans les trois groupes. Cette étude démontre que l’association vérapamil LP-trandolapril présente des effets antihypertenseurs similaires à ceux d’autres associations, dont
l’efficacité avait déjà été démontrée, en particulier celles
incluant un diurétique.
* Doses hors AMM.
Figure 3. Effets sur la pression artérielle et pourcentage de répondeurs (*réduction de PAD égale ou supérieure à 10 mmHg) et de
patients normalisés (**PAD inférieure à 90 mmHg) après traitement par différentes associations d’antihypertenseurs (d’après 13).
* Doses hors AMM.
Figure 2. Baisse de la PAD (mmHg) en position assise à la vallée
chez des patients hypertendus légers à modérés, traités en monothérapie ou par l’association vérapamil LP/trandolapril (11).
Une seconde étude (12), réalisée chez des hypertendus essentiels modérés, a retrouvé une baisse de PAD à la fin des huit
semaines de traitement, supérieure avec l’association vérapamil LP 180 mg/trandolapril 2 mg (13,2 mmHg) par rapport à
chacun des composés administrés en monothérapie (9,6 mmHg
avec le vérapamil et 10,9 mmHg avec le trandolapril). Le taux
de répondeurs était également supérieur avec l’association
(69,9 %) par rapport au vérapamil (49,0 %) ou au trandolapril
(59,0 %). Il en allait de même pour le taux de patients normalisés (50,5 % avec l’association, 32,4 % avec le vérapamil et
41,9 % avec le trandolapril).
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PHARMACOCINÉTIQUE
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre le
vérapamil LP et le trandolapril.
En ce qui concerne le vérapamil, celui-ci est absorbé à plus
de 90 %, après prise orale. Il subit un premier passage hépatique fort qui réduit sa biodisponibilité à 10-20 % et conduit
à la formation de nombreux métabolites actifs, dont le plus
important est le nor-vérapamil. En comparaison avec une prise
unique, la prise orale répétée est associée à une augmentation
des concentrations plasmatiques et de la biodisponibilité. La
demi-vie est de 12 heures en moyenne pour la forme LP. Le
vérapamil est fixé à environ 90 % aux protéines plasmatiques.
L’élimination est urinaire (70 %) et digestive, et se fait principalement sous la forme de métabolites inactifs, ce qui
explique l’absence de modification cinétique majeure en cas
d’insuffisance rénale.
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Le trandolapril est lui aussi rapidement absorbé après prise
orale (coefficient d’absorption 40-60 %) et hydrolysé en un
métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant
inactifs. La demi-vie est de l’ordre de 16 à 24 heures ; l’élimination se fait à 66 % par les reins et à 33 % par le foie.
L’absence d’interaction entre le vérapamil et le trandolapril
ainsi que la durée de vie similaire et durable des deux monocomposants répondent donc aux prérequis exigés pour toute
association fixe d’antihypertenseurs.
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CONCLUSION
Le profil pharmacologique du vérapamil et du trandolapril ainsi
que les résultats des études précliniques et cliniques mettent en
évidence l’intérêt de l’association de ces deux composants et
justifient son indication actuelle dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle après échec d’un traitement en
monothérapie par IEC.
Par ailleurs, les études précliniques ont précisé l’intérêt potentiel de cette association en termes de protection des organes
cibles de l’hypertension, notamment en ce qui concerne les cardiopathies ischémiques et la néphropathie diabétique, hypothèse que deux études cliniques en cours tenteront de vérifier.#
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B I B L I O G R A P H I Q U E S
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