Les vascularites nécrosantes : l’avis d’un expert M

La Lettre du Rhumatologue - n° 262 - mai 2000
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es vascularites systémiques restent des maladies com-
plexes, tant par leur identification et leur classification
que par leur traitement. Nous allons essayer ici de
répondre le plus clairement possible aux questions posées par
La Lettre du Rhumatologue. Un nombre limité de vascularites
sera traité et nous n’aborderons pas, notamment, les cryoglo-
bulinémies mixtes, le syndrome de Goodpasture, les vascula-
rites de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-
immunes.
PREMIÈRE QUESTION : QUELLE EST LEUR FRÉ-
QUENCE ?
Les vascularites sont, à tort, considérées comme rares. Si cela
est vrai pour les plus célèbres d’entre elles, ce n’est sûrement
pas le cas pour les vascularites leucocytoclasiques après
prise de médicaments. Elles sont communément observées
par le médecin praticien, même si elles ne sont pas toujours
reconnues comme d’authentiques vascularites. Pourtant, elles
peuvent s’accompagner parfois de fièvre et de douleurs arti-
culaires. Elles régressent habituellement à l’arrêt du médica-
ment. Un certain nombre d’entre elles peuvent s’accompagner
de manifestations systémiques sévères.
La cryoglobulinémie mixte liée au virus de l’hépatite C est
aussi une vascularite fréquente. Un peu d’épidémiologie :
500 000 personnes sont atteintes d’une infection par le virus
de l’hépatite C en France. Les enquêtes systématiques mon-
trent qu’un cryoprécipité est retrouvé une fois sur deux. L’ex-
pression clinique est heureusement encore assez rare, mais la
maladie survient souvent plusieurs décennies après la conta-
mination, et les années à venir verront probablement de nom-
breux nouveaux cas.
Les vascularites les plus célèbres sont par contre relativement
rares. On évalue la fréquence des maladies du groupe périar-
térite noueuse (PAN) à 4,6 par million d’habitants en Grande-
Bretagne (1), à 9,0 par million dans le comté d’Olmsted (Min-
nesota), et à 77 par million dans une zone de forte endémie
d’infection par le virus de l’hépatite B, celle des Eskimo
d’Alaska (2). On estime la prévalence de la granulomatose
de Wegener à 3 pour 100 000 aux États-Unis (3). Il n’y a pas
de statistiques établies pour les autres vascularites.
Les vascularites sont véritablement des maladies orphelines,
selon les critères de la littérature repris par l’INSERM pour la
constitution du réseau ORPHANET (http://www.orphanet.info-
biogen.fr). Ces vascularites rares sont cependant célèbres et peu-
vent garder la dénomination de “maladies vedettes”, comme
l’écrivait Fred Siguier (4) : il s’agit, entre autres, de la périar-
térite noueuse, du syndrome de Churg et Strauss et de la gra-
nulomatose de Wegener.
Les vascularites nécrosantes :
l’avis d’un expert
! L. Guillevin*
"Les vascularites systémiques sont des mala-
dies relativement rares.
" Leur diagnostic a été nettement amélioré par
l’utilisation en routine des ANCA.
" Les modes de révélation rhumatologique les
plus fréquents des vascularites systémiques sont
des arthralgies inflammatoires, des douleurs
musculaires, des signes de neuropathie.
" Le traitement de la périartérite noueuse avec
infection par le virus de l’hépatite B relève d’un
traitement antiviral après une brève corticothé-
rapie.
" Le traitement des autres vascularites systé-
miques relève de la corticothérapie et souvent
des immunosuppresseurs.
Points forts
*Hôpital Avicenne, Bobigny.
MISE AU POINT
L

Leur prévalence est toutefois variable d’un pays à l’autre. On
note que la plupart des vascularites associées aux ANCA sont
présentes dans les pays du Nord de l’Europe et, à un moindre
degré, dans le Sud de l’Europe, où la périartérite noueuse est
incontestablement plus fréquente. Les facteurs qui expliquent
cela sont inconnus. On peut discuter une origine environne-
mentale, éventuellement infectieuse (virus de l’hépatite B, C
ou autres virus), ou génétique. Si l’on s’intéresse exclusive-
ment aux vascularites avec ANCA, on constate que dans les
laboratoires d’immunologie du Nord de l’Europe, la majorité
des patients détectés sont c-ANCA et présentent, dans la plu-
part des cas, des anticorps dirigés contre la protéinase 3. Dans
les laboratoires français, et a fortiori italiens ou espagnols, on
retrouve essentiellement une fluorescence p-ANCA avec des
anticorps antimyéloperoxydase.
DEUXIÈME QUESTION : DANS QUELLES
CIRCONSTANCES FAUT-IL Y PENSER, EN PARTI-
CULIER POUR LE RHUMATOLOGUE ?
Le signe d’appel rhumatologique est, bien entendu, l’at-
teinte articulaire. Elle est fréquente et présente dans de nom-
breux cas de vascularites systémiques. Il s’agit de douleurs,
mais il n’y a pas de déformations articulaires. Les signes
inflammatoires locaux peuvent être présents. Dans la plupart
des cas, le patient se plaint uniquement d’arthralgies. Les
signes systémiques doivent aussi faire penser aux vascularites.
Les arthralgies sont en effet fréquemment associées à des dou-
leurs musculaires ou à des douleurs mal caractérisées, dif-
fuses, ou sur le trajet d’un nerf. Ces douleurs précèdent sou-
vent la survenue d’une neuropathie périphérique. Dans 10 %
(maladie de Wegener) à plus des deux tiers des cas (périarté-
rite noueuse, syndrome de Churg et Strauss), les signes neu-
rologiques, une multinévrite par exemple, sont associés aux
arthralgies, ce qui permet de porter avec une quasi-certitude
le diagnostic de vascularite.
Il est, en revanche, difficile de distinguer une périartérite
noueuse d’une polyangéite microscopique, surtout dans les
formes articulaires et neurologiques. Si le patient est asth-
matique et présente une hyperéosinophilie, c’est au syn-
drome de Churg et Strauss que l’on pense. Si, au contraire, il
y a une hémorragie pulmonaire ou des anomalies du culot
urinaire, une protéinurie et surtout une hématurie microsco-
pique, on évoque le diagnostic de granulomatose de Wegener
ou de polyangéite microscopique.
#On n’insistera jamais assez sur la nécessité absolue de
vérifier, à la consultation, chez les patients présentant des dou-
leurs articulaires inflammatoires, la présence ou non d’une
hématurie microscopique, qui fait entrer immédiatement le
malade dans un groupe suspect de vascularite nécrosante. La
biologie peut parfois être d’une aide précieuse. Un complé-
ment C4 abaissé suggère la présence d’une cryoglobulinémie,
la présence d’ANCA le diagnostic de maladie de Wegener,
de polyangéite microscopique ou de syndrome de Churg et
Strauss. À l’inverse, la découverte d’ANCA rend suspect le
diagnostic de périartérite noueuse. La présence des ANCA
doit, au contraire, orienter le diagnostic vers les vascularites
touchant les vaisseaux de petit calibre.
Je n’insisterai pas ici sur les formes complètes de la maladie
qui ne posent aucune difficulté diagnostique.
TROISIÈME QUESTION : MODALITÉS THÉRA-
PEUTIQUES ACTUELLES (DOSES, VOIE D’ADMI-
NISTRATION, DURÉE DE TRAITEMENT) ?
Les modalités thérapeutiques varient selon les diagnostics rete-
nus. On a parfois tendance à penser que tous les malades peu-
vent être traités indifféremment par une corticothérapie et des
immunosuppresseurs. Même si cela est globalement vrai, il y
a des variantes adaptées en fonction de la maladie, de sa gra-
vité et de facteurs annexes sur lesquels nous reviendrons.
La périartérite noueuse avec infection par le virus
de l’hépatite B
Elle requiert un traitement très différent de celui des autres
vascularites. On sait que les virus en général, et tout particu-
lièrement celui de l’hépatite B, voient leur réplication stimu-
lée par la corticothérapie et les immunosuppresseurs. Aucun
hépatologue ne traiterait aujourd’hui une hépatite virale par
les corticoïdes. Nous recommandons de ne prescrire qu’une
brève corticothérapie en début de traitement. Elle a le
mérite d’améliorer les symptômes de cette maladie à com-
plexes immuns et de stimuler brièvement la réplication virale
afin de favoriser l’action de l’antiviral qui sera administré
immédiatement après. Une fois la corticothérapie arrêtée,
les antiviraux peuvent commencer. Nous n’utilisons plus
aujourd’hui la vidarabine. Elle a été remplacée par l’interfé-
ron alfa, à la dose de 3 millions d’unités, par voie sous-cuta-
née, trois fois par semaine. Ce traitement peut être poursuivi
jusqu’à obtention de la séroconversion. Il est habituellement
bien toléré encore que, théoriquement, il puisse faciliter la sur-
venue d’une vascularite.
Nous testons aujourd’hui la lamivudine, qui est un antiviral
efficace sur les virus à ADN. La lamivudine est déjà largement
utilisée dans le traitement du sida. Les doses doivent être adap-
tées à la fonction rénale. Une dose initiale de 100 mg par jour
suffit pour le traitement des hépatites B. Un protocole coopé-
ratif national est actuellement activé, dont les résultats initiaux
sont prometteurs. Quel que soit l’antiviral utilisé, cette straté-
gie permet aujourd’hui de guérir plus de 80 % des patients (5).
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MISE AU POINT
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MISE AU POINT
Figure 1. Livedo réticulaire dans une vascularite nécrosante.
Figure 2. Vascularite bulleuse.
Figure 3.Vascularite nodulaire.
Figure 4. Aspect typique d’une périartérite noueuse.
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MISE AU POINT
Tr aitement d’une polyangéite microscopique
Le traitement des polyangéites microscopiques ne se distingue
pas de celui d’une périartérite noueuse classique. Contraire-
ment à certains, qui assimilent le traitement des polyangéites
microscopiques à celui de la granulomatose de Wegener, nous
pensons que la thérapeutique doit être adaptée à la gravité de
la maladie et à son évolution, et non être fixée de façon dog-
matique sur une base pathogénique mal élucidée. Ce qui condi-
tionne, entre autres, l’intensité du traitement est le nombre et
la sévérité des atteintes, évaluées sur un score pronostique tel
que le Five Factor Score (FFS) (6). Dans tous les cas, la cor-
ticothérapie est nécessaire.
Lorsqu’il existe une atteinte rénale ou une autre atteinte
comptabilisée dans le FFS (FFS 1), il faut introduire le
cyclophosphamide. La synergie des médicaments permet
de guérir la grande majorité des patients. On ne connaît pas
encore la durée optimale du traitement. Les perfusions de
cyclophosphamide doivent être prescrites à la dose mensuelle
de 0,6 g/m
2
. La question que nous posons aujourd’hui, à tra-
vers un protocole national, est de réduire la durée du traite-
ment et de comparer 6 perfusions à 12. Les résultats ne sont
pas encore connus. La rechute est observée chez 30 % des
malades. On doit alors reprendre le traitement. Les rechutes,
habituellement moins sévères que la poussée initiale, sont
parfois dramatiques.
Tr aitement d’une forme localisée de maladie de
Wegener
Il est particulièrement difficile de répondre à cette question. En
effet, les formes localisées de la granulomatose de Wegener peu-
vent secondairement se généraliser et requérir un traitement
lourd, associant corticoïdes et cyclophosphamide. Dès 1950,
Walton (7) montrait que le début indolent de la granulomatose
de Wegener ne préjugeait pas de l’évolution ultérieure, et notam-
ment du développement des manifestations systémiques graves.
La règle veut donc que, même dans les formes localisées, on
propose un traitement intensif, car la corticothérapie ne permet
généralement pas la guérison de la maladie.
Il faut peut-être revenir sur le dogme. On a montré que le cotri-
moxazole permettait d’obtenir la rémission de certaines gra-
nulomatoses de Wegener. Ce n’est pas le cas dans les formes
systémiques. On peut donc parfois se donner le temps d’un
traitement d’épreuve par le cotrimoxazole. Avant de prendre
cette décision, il est essentiel d’avoir un bilan exhaustif de la
granulomatose de Wegener. Il faut s’assurer de l’absence d’at-
teinte rénale, ORL et pulmonaire grâce à un scanner systé-
matique. Enfin, lorsqu’il s’agit d’une forme pulmonaire loca-
lisée se manifestant par une hémorragie alvéolaire ou d’une
forme rénale, il faut traiter comme dans une forme systémique
en raison du risque fonctionnel et vital que court le patient.
Des immunosuppresseurs autres que le cyclophosphamide ont
été proposés : azathioprine, méthotrexate (8), mais n’ont pas
été évalués.
Tr aitement d’une forme systémique de granuloma-
tose de Wegener
Tout le monde s’accorde pour traiter les formes systémiques
de la granulomatose de Wegener par une association de cor-
ticoïdes et d’immunosuppresseurs. À l’inverse, il y a encore
de nombreuses différences entre les équipes sur les modalités
pratiques du traitement et les modalités d’administration des
médicaments.
Le traitement “standard” est celui recommandé par les
NIH (9). Il consiste à utiliser le cyclophosphamide par voie
orale à la dose de 2 mg/kg/j, voire plus. Ce mode d’adminis-
tration donne de bons résultats. Il fut le premier à obtenir une
amélioration significative du pronostic. À l’inverse, il est géné-
rateur de très nombreux effets secondaires, tant infectieux, à
court terme, que toxiques (hémopathies et cancers), à long
terme.
C’est pourquoi d’autres alternatives ont été proposées. Parmi
celles-ci, le cyclophosphamide peut être administré par
voie intraveineuse, à raison de perfusions tous les quinze
jours, puis toutes les trois semaines. Ce protocole thérapeu-
tique donne des résultats à court terme équivalents à ceux obte-
nus avec le cyclophosphamide administré par voie orale. Dans
la mesure où les effets secondaires sont moins importants, la
mortalité observée est souvent plus faible. À l’inverse, les
résultats à long terme ne sont pas satisfaisants et le taux de
rechutes est plus élevé que lorsqu’on propose une forme orale
de cyclophosphamide en traitement d’attaque. Ceci témoigne
d’un effet-dose du cyclophosphamide.
À notre avis, la voie intraveineuse et la voie orale sont équi-
valentes pour obtenir la rémission (10), et la seule question
qui mérite d’être traitée est celle du traitement d’entretien.
Il n’y a pas de justification à prolonger le cyclophosphamide,
qu’il soit donné par voie orale ou par voie intraveineuse, une
fois la rémission complète obtenue. Une fois cette rémission
obtenue, d’autres traitements immunosuppresseurs, moins
toxiques, peuvent être proposés durant des périodes plus
longues (un à deux ans). L’azathioprine et le méthotrexate sont
le plus souvent proposés (8, 11). Un certain nombre de publi-
cations montrent leur efficacité dans la prévention des rechutes.
La prévention des effets secondaires est essentielle. Il faut
avant tout lutter contre la survenue de maladies opportunistes
qui ont été favorisées par la lymphopénie induite par le cyclo-
phosphamide et les corticoïdes. Le cotrimoxazole doit être
prescrit systématiquement, dès le début du traitement immu-
nosuppresseur. Quatre cents milligrammes de sulfaméthoxa-
zole par jour suffisent, alors que la dose préventive des rechutes
est de 1 600 mg/j (12).
Tr aitement du purpura rhumatoïde de l’adulte
Il n’y a aucun consensus sur le traitement de cette vascula-
rite. Par assimilation avec le purpura rhumatoïde de l’enfant,
aucun traitement n’a été proposé pendant longtemps. En
effet, la régression spontanée des manifestations cliniques
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MISE AU POINT
est la règle chez l’enfant et le pronostic est plutôt favorable.
Cependant, il n’en va pas de même chez l’adulte. Le pro-
nostic de la maladie est plus sévère. L’évolution vers l’in-
suffisance rénale à court terme, mais surtout à long terme,
est fréquente. Les autres manifestations systémiques sont
plus souvent de faible gravité : purpura, arthralgies, mais il
y a aussi des formes digestives graves. C’est pourquoi nous
proposons de traiter les formes systémiques, notamment avec
une atteinte rénale, comme les autres vascularites systé-
miques. Comme il s’agit d’une néphropathie à dépôts d’IgA,
certains hésitent à traiter. Il n’y a cependant aucun essai thé-
rapeutique contrôlé démontrant le bien-fondé de l’abstention
thérapeutique. Enfin, il est important de traiter l’hyperten-
sion artérielle qui accompagne fréquemment les glomérulo-
néphrites.
CONCLUSION
Nous l’avons vu, de nombreux problèmes thérapeutiques sont
aujourd’hui résolus. Les règles de début de traitement sont
dans l’ensemble bien établies. À l’inverse, il y a encore de très
nombreux points d’incertitude concernant les choix de traite-
ment d’entretien, la classification des maladies, et la prise en
compte des facteurs de sévérité associés. Seuls les essais thé-
rapeutiques multicentriques permettront de répondre aux inter-
rogations de nombreux médecins, appartenant à diverses spé-
cialités et à un nombre de malades non négligeable, bien que
ces malades soient éparpillés. Le Groupe français de recherche
sur les vascularites a montré au cours des vingt dernières
années sa capacité à mener à bien cette entreprise. Il y a encore
de la place pour de nombreux travaux.
Vascularites Traitement
Tableau. Traitement des vascularites nécrosantes.
Périartérite noueuse sans HBV
$Bon pronostic. FFS = 0
$Mauvais pronostic. FFS 1
Périartérite noueuse avec HBV
Syndrome de Churg et Strauss
Polyangéite microscopique
Granulomatose de Wegener
$Forme localisée (ORL, nodules pulmonaires)
$Forme systémique
Purpura rhumatoïde
Corticoïdes seuls ; immunosuppresseurs en cas d’échec ou de rechutes
Le choix de l’immunosuppresseur est testé (protocole prospectif)
Corticoïdes + cyclophosphamide en bolus durant 6 à 12 mois
(durée testée par un protocole prospectif)
Corticoïdes < 2 semaines ; interféron alfa 3 MU/3 fois/sem. ; échanges plasmatiques
(environ 9 à 20 séances). La lamivudine est testée prospectivement
Même schéma thérapeutique que pour la PAN
La durée de traitement (6 ou 12 mois) est en cours d’évaluation
Même schéma thérapeutique que pour la PAN
La durée de traitement (6 ou 12 mois) est en cours d’évaluation
par un protocole prospectif
Pas de consensus. Essai du cotrimoxazole
Corticoïdes le plus souvent associés au cyclophosphamide
Corticoïdes et cyclophosphamide (oral ou bolus jusqu’à rémission)
Pas de consensus sur la voie d’administration. Durée au moins 18 mois
Traitement d’entretien par azathioprine ou méthotrexate
Abstention chez l’enfant
Chez l’adulte : corticoïdes ± immunosuppresseurs. Pas de consensus
Renseignements sur les protocoles prospectifs : Loïc Guillevin.
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