10 11 16 10h 11h dupont hemato 54 53

2016-2017 Les Hémophilies
Les Hémophilies
– UE I : Hématologie –
Semaine : n°10 (du 07/11/16 au
11/11/16)
Date : 10/11/2016
Heure : de 10h15 à
11h15 Professeur : Pr. DUPONT
Binôme : n°54 Correcteur : n°53
Remarques du professeur :
•Le cours la CIVD sera effectué en ED d'hématologie.
•Le prochain cours concernera la maladie de Willebrand.
PLAN DU COURS
III) Les signes cliniques
A) Sévères
B) Modérés
C) Mineur
IV) Diagnostic Biologique
A) Signe d'orientation
B) Diagnostic Différentiel
V) Etude génétique
A) Généralité
B) Hémophilie A
C) Hémophilie B
D) Anténatal
VI) Traitement
A) Régle Général
B) Traitement
C) Complication
D) Thérapie Génique
1/6

2016-2017 Les Hémophilies
III) Signes cliniques
A) Sévère
Voir cours précédent du 08/10/16.
B) Modérée
Ce sont des accidents « hémorragique spontanée », les hémophiles disent spontanée car ils ne se souviennent pas
qu'ils se sont cognées. Ces accidents sont moins fréquents, ils arrivent après un « vrai » traumatisme ou en
post-chirurgical. Les localisations et la gravité sont identiques à celles des formes sévères : cérébrales,
viscérales, articulations. Elles suivent des chocs.
C) Mineur
Il est problématique, car la découverte est tardive et en générale fortuite. Lors, par exemple, d'un bilan
d'hémostase où l'on découvrira le déficit en facteur VIII ou IX.
Malheureusement parfois, il n'y a pas de bilan pré-opératoire, c'est à ce moment-là qu'on observe une hémorragie
prolongée après une extraction mineur.
Il n'y a jamais d'hémorragie spontanée, c'est seulement après des actes vulnérants (biopsie, chirurgie,
extraction dentaire).
D) Hémophilie Féminine
Elle est exceptionnelle. Elle est possible :
•Si la femme a un père hémophile et une mère conductrice. C'est très rare.Les deux parents doivent être
mutées car la maladie est récessive.
•Si une femme est conductrice et qu'elle a une délétion sur le 2ème chromosome X, alors la maladie
s'exprimera.
C'est exceptionnelle.
Il peut y avoir des patients qui ont à la fois une hémophilie A et B (tout aussi rare).
IV) Diagnostic Biologique
A) Diagnostic biologique d'orientation
•Le temps d'occlusion PFA 100® sera normal.
•La numération plaquettaire est normale.
•Le temps de Quick est normal.
•Le TCA (temps de céphalé activateur) est allongé lors de l'hémophilie → le ratio malade/témoin >1,2 .
Plus la délétion sur le gène est importante, plus la TCA est importante.
Ex : l'hémophilie sévère aura un TCA 5 ou 6 fois plus allongé.
•Suite au TCA allongé, on va réaliser le test du mélange
→ il y aura une correction du TCA car il y a apport du
facteur manquant. L'indice de Rosner sera inférieur < 15.
En général, entre 13 et 15, on refait la manipulation car
c'est une zone grise.
•Réalisation des dosages de facteurs : un déficit en facteur
VIII ou en facteur IX.
•Réalisation du dosage des facteurs de la coagulation.
2/6

2016-2017 Les Hémophilies
La sévérité de la maladie diffèrent suivant les dosages :
Hémophilie Mineure : entre 5 et 40%.
Hémophilie Modérée : entre 1 et 5%.
Hémophilie Majeure : <1%.
B) Diagnostic Différentiel
Dans le cadre d'un syndrome hémorragique avec une TCA allongée. On peut aussi avoir :
•Déficit en facteur XI.
Il y a une transmission autosomale. On peut avoir un déficit en facteur XI qui a le même tableau clinique que
l'hémophilie.
•Maladie de Willebrand
Il y aura une transmission autosomale. Il y aura une dégradation excessive du facteur VIII car il y aura un déficit
du facteur Willebrand qui protège le facteur VIII. Le temps d'occlusion PFA100® augmente et il y a un déficit du
vWF Rco.
•Auto-anticorps anti-facteur VIII
C'est rare et cela se présente des contextes particuliers, évocateurs. On aura un développement d'anticorps qui
bloque le fonctionnement du facteur VIII.
On le retrouve chez les femmes en post-partum, les sujets âgés dans le cadre de cancer, lors de maladie auto-
immun, de néoplasies.
Ex : patient de 75 ans, qui n'a jamais eu de soucis malgré les multiples opérations qu'il a subi → cela indique la
présence d'anticorps anti-facteur VIII et non une hémophilie.
Il faut donc compléter le bilan avec une évaluation du facteur Willebrand, du facteur XI et des auto-anticorps.
L'interrogatoire est très important.
Il est nécessaire d'écarter ces différentes maladies avant de rechercher une hémophilie A et/ou B.
V) Étude Génétique
A) Généralité
Le but est de dépister les mères conductrices et de faire un diagnostic anténatal :
→ Une mère conductrice aura le taux de facteur VIII et IX normaux donc la seul manière de dépister est d'aller
étudier le gène et d'y chercher une mutation.
→ Si cette femme conductrice a des enfants avec un homme qui est non hémophile, il y a 1 chance sur 2 que son
garçon soit hémophile (les filles ne seront pas malades).
On va aller prélever les cellules fœtales, pour voir si le fœtus présente la mutation et pouvoir ainsi anticiper.
B) L'hémophilie A
Chez les hémophiles A sévère, il y aura un anomalie au niveau du gène du facteur VIII qui s'appelle l'inversion de
l'intron 22. On le retrouve dans 50% des formes sévères.
Au moment de la méiose, il y a des recombinaison intrachromosomiques.
Le gène du facteur VIII possède 28 exons présent sur le chromosome X et au niveau du télomère, il y a des
séquences d'ADN qui sont homologues aux séquences de l'exon 23 du gène du FVIII → cela favorise les
recombinaisons intrachromosomiques entre une partie du gène du FVIII et ces séquences homologues.
3/6

2016-2017 Les Hémophilies
Lors d'une recombinaison intrachromosomique, les exons 1
à 22 se trouvent près du télomères et les exons 23 à 26 vont
rester prés du centromère. Ce qui entraîne un morceau de
gène de chaque coté, ce gène tronquée de 3 exons va formé
une protéine tronquée du facteur VIII, qui sera inefficace
dans le processus de coagulation.
Il existe d'autre forme de délétions et insertions sur le gène,
ainsi que plus de 200 mutations ponctuelles non sens pour
l'hémophilie sévère ou faux-sens pour les formes modérées
et mineures. Ce sont des anomalies que l'on cherche.
C) L'hémophilie B
Dans les formes sévères, il y a soit une grosse délétion soit une grosse insertion nucléotidique.
Dans les formes modérées, on a plutôt des mutations ponctuelles → plus de 2000 mutations possibles.
Parfois, malgré l'étude du gène on ne retrouve pas l'anomalie, on ne connaît pas la cause dans 20 à 30% des cas.
D) Diagnostic Anténatal
Le diagnostic est important, il sera demandé par la famille. Un couple qui a un enfant hémophile sévère, n'en
voudront pas forcément un 2ème, ils demanderont un diagnostic et s'il est positif, on proposera une ITG
(Interruption Thérapeutique de Grossesse).
Il y a deux cas :
➔Famille informative, on sait qu'il y a la mutation donc dès la 10ème semaine d'aménorrhée, il y a
prélèvement du sang de la mère qui contient des cellules fœtales. On les isole pour déterminer le sexe du
fœtus.
Si c'est une fille, on ne fait rien de plus mais si c'est un garçon, à partir de la 11-14 éme semaine
d'aménorrhée (SA), on prélève des cellules du trophoblaste sous anesthésie locale pour étudier l'ADN de
ces cellules pour observer si la mutation est présente ou non.
➔Famille non informative, on ne sait pas s'il y a une mutation donc il y a détermination du sexe fœtal et
si c'est un garçon, on prélève du sang autour de la 22ème SA pour le facteur VIII ou IX.
Si les taux sont inférieurs à 1%, on pourra dire que c'est un hémophile sévère et on pourra proposer l'ITG.
Il y a des travaux pour pouvoir éviter la biopsie de trophoblaste, et, pour pouvoir faire le diagnostic via le sang de
la mère. Rien n'est imposé, on informe la famille.
VI) Le traitement
A) Règles générales.
Le patient sera suivi dans un centre régional de traitement de l'hémophilie (CRTH) → il y en a
1 par CHU. Il coordonne le traitement, la prise en charge des patient et il y a des médecins, des
dentistes, des psychologues, des généticiens, des orthopédistes etc.
Dans un premier temps, on va donner une carte au patient contenant les informations
suivantes : hémophile A ou B, sa sévérité : cela permet aux urgences, lors d'un syndrome
hémorragique, de le prendre en charge rapidement, donc il faut informer le patient de toujours
l'avoir sur lui. Il a également un carnet de suivi où il y a les coordonnées du centre qui est
joignable 7j/7 ainsi que le traitement habituellement donné au patient.
Il faut éduquer le patient et sa famille car il y a un certain nombre de règles importantes :
–Pas d'injection intramusculaire → risque d'un hématome énorme et donc d'un
syndrome hémorragique.
A l'officine, on ne délivre pas de vaccins en intramusculaire, ils seront vaccinés par une infirmière
habituée à injecter le vaccin en sous-cutané.
–Compression prolongée des points de ponction veineuse lors d'une prise de sang.
4/6

2016-2017 Les Hémophilies
–Conduite spécifique à tenir :
•Hygiène dentaire ++ → les extractions dentaires sont compliqués à gérer, très hémorragique
et nécessite une hospitalisation donc il vaut mieux avoir une bonne hygiène dentaire.
•Vaccination → il faut être attentif car ils contiennent des produits dérivés du sang, notamment celui
contre l'hépatite B.
•Proscription des sports violents, des activités de jardinage, de l'équitation etc.
–Contre-indication médicamenteuse qui auront un effet inhibiteur sur la coagulation comme par exemple
l'aspirine, les AINS.
–Il y aura une formation au traitement à domicile par voie injectable → auto-perfusion.
B) Les traitements.
1) Desmopressine
Pour les hémophiles A modéré ou mineur → il est utilisé pour les petites interventions chirurgicales par
perfusion intraveineuse lente avec un relargage de facteur VIII endogène.
Cependant, il est surtout utiliser dans la maladie de Willebrand (voir prochain cours).
2) Le traitement substitutif
C'est le plus utilisé, est un traitement substitutif du facteur manquant. Les protéines manquantes seront amenés
dés le début de l'hémorragie mais on les utilise aussi en prévention des accidents hémorragiques, notamment
chez les enfants → tous les 2 ou 3 jours, il y aura une injection pour se protéger contre les hémorragies.
Par voie intraveineuse, il existe deux types de concentrés de facteur VIII ou IX :
–Concentré plasmatique : on isole le facteur VIII ou IX, qui seront donnés au patient.
–Concentré recombinant : ils sont un peu plus sécuritaire.
En 1980-90, 70% d'hémophiles dans le nord ont été contaminés par le VIH ou l'hépatite B car le sang était lui-
même contaminé. Aujourd'hui, les produits sont hyper-sécurisé.
Ce sont des médicaments à prescription initiale hospitalière avec une dispensation strictement hospitalière →
ils sont inscrits sur la liste des médicaments rétrocédé en ambulatoire c'est-à-dire que le patient vient chercher
ses médicaments à l'hôpital et le ramène à son domicile.
Pourquoi est-ce un médicament a rétrocession hospitalière ?
La conservation est spécifique (car ils doivent rester au frais), ils prennent beaucoup de place, ils périment très
vite, et ils sont très chères. Les prescriptions sont nominatives, et, il y a une traçabilité importante → nécessité
de pouvoir rappeler les lots en cas de problème.
Produits disponibles en France (ne pas connaître par cœur) .
•Facteur VIII d’origine plasmatique : Factane (LFB), Octanate (Octapharma)  
•Facteur VIII recombinant :Advate (Baxter), Kogenate (Bayer), Refacto (Wyeth), Helixate   
(CSL Behring), Novoheight (Novonordisk) ½ vie prolongée : Elocta (Sobi) 
•Facteur IX d’origine plasmatique : Betafact (LFB), Mononine (CSL behring), Octafix  
(Octapharma)
•Facteur IX recombinant BeneFIX :(Wyeth), Rixubis (Baxalta) 
➔Produit lyophilisés stockés entre 2 et 8°C qui sont à reconstituer.
Il y a beaucoup de spécialités, par beaucoup de laboratoire. Il y a une compétition féroce entre les différents
laboratoires. Actuellement, il y a des produits qui arrivent sur le marché avec une demi-vie prolongée.
La demi-vie des facteur VIII (++) et IX sont assez courte. Pour avoir un taux suffisant, il faut parfois faire 3
injections par jour. Ils sont entrain d'essayer de créer des produits avec une libération prolongée pour diminuer le
5/6