MêME QUAND ELLES SONT DE PETITE TAILLE, IL

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Tumeurs HER2+ sans atteinte ganglionnaire

MêMe quand elles sont de

petite taille, il y a avantage

à traiter ces tuMeurs par

trastuzuMab (Herceptin®)

Propos recueillis par Dominique-Jean Bouilliez

Le proﬁl biologique des tumeurs du sein semble aujourd’hui au moins aussi

important à considérer que le stade de la tumeur (taille, atteinte ganglion-

naire). Dans le cas très particulier des tumeurs HER2+, le Pr Martine Piccart

(Institut Bordet) indique que les données s’accumulent pour montrer que le

risque de récidive à distance (donc non curable) de ces petites tumeurs sans

atteinte ganglionnaire dépasse 8%, la limite acceptable pour les patientes.

Ces patientes méritent dès lors un traitement optimal comportant au moins

un agent anti-HER2, le trastuzumab en l’occurrence. Il faut également l’as-

socier à la chimiothérapie dans la mesure où l’on ne dispose pas de données

sur l’association trastuzumab + hormonothérapie en adjuvant. Enﬁn, reste

la question de savoir s’il faut ou non proposer des anthracyclines.

Extrait de Onco-Hemato – Vol 6 – N°5 – 2012

ONC218F

Le proﬁl biologique des tumeurs du sein semble au-

jourd’hui au moins aussi important à considérer que

le stade de la tumeur (taille, atteinte ganglionnaire).

Dans le cas très particulier des tumeurs HER2+, le

Pr Martine Piccart (Institut Bordet) indique que les

données s’accumulent pour montrer que le risque de

récidive à distance (donc non curable) de ces petites

tumeurs sans atteinte ganglionnaire dépasse 8%, la

limite acceptable pour les patientes. Ces patientes

méritent dès lors un traitement optimal comportant

au moins un agent anti-HER2, le trastuzumab en

l’occurrence. Il faut également l’associer à la chimio-

thérapie dans la mesure où l’on ne dispose pas de

données sur l’association trastuzumab + hormono-

thérapie en adjuvant. Enﬁn, reste la question de savoir

s’il faut ou non proposer des anthracyclines.

Quelle est l’importance des petites

tumeurs? Sont-elles fréquentes?

Pr Martine Piccart (MP): L’efﬁcacité du dépistage nous fait ren-

contrer de plus en plus de petites tumeurs. A titre informatif, ces

tumeurs T1a (jusque 5mm) et T1b (jusque 1cm) NO représentent

plus d’un quart des tumeurs du sein dans la base de donnée

SEER aux Etats-Unis (1). On peut imaginer que la proportion doit

être du même ordre dans nos pays.

Comme leur fréquence augmente régulièrement depuis quelques

années, nous nous sommes intéressés de plus près à la question

de savoir à partir de quel moment ces petites tumeurs méritent

un traitement systémique.

Qu’avez-vous pu observer?

MP: La première question à se poser est de savoir s’il existe

une véritable différence pronostique entre les tumeurs T1a et T1b

NOMO. Or, en parcourant la littérature, on constate non seule-

ment que les données ne sont pas très solides, mais que, de

plus, les imprécisions de mesure sont monnaie courante. Dès

lors, les tumeurs de petite taille devraient être considérées avec

une approche globale plutôt qu’avec une partition entre les tu-

meurs T1a et T1b. Ce qui est interpellant, car lorsqu’on regarde

les recommandations de divers pays et en particulier celles du

NCCN, l’abstention thérapeutique est recommandée pour les

tumeurs T1a (2). Cette partition me pose personnellement un

problème, du fait du manque de précision dans les mesures.

Par ailleurs, je ne trouve pas que les données qui accordent aux

tumeurs T1a un pronostic excellent, quel que soit leur proﬁl biolo-

gique, soient d’une très grande solidité. Et ce constat est encore

plus préoccupant lorsque le proﬁl biologique devient agressif, car

nous disposons d’une littérature abondante qui montre que le

pronostic est moins bon lorsque ces petites tumeurs sont dé-

pourvues de récepteurs hormonaux et sont de grade 3 par rap-

port aux petites tumeurs qui auraient des récepteurs hormonaux

et seraient mieux différenciées.

La question suivante est évidemment de savoir ce qu’il en est

des petites tumeurs HER2 positives qui ont été exclues de la plu-

part des études pivotales qui ont établi la valeur du trastuzumab.

Pour quelle(s) raison(s)?

MP: Ces tumeurs avaient été exclues à l’époque parce qu’on

avait des inquiétudes quant à la cardiotoxicité du trastuzumab.

Respectant un principe de précaution logique, les investigateurs

n’ont pas voulu faire courir de risques à ces patientes présentant

une petite tumeur avant de mieux connaître le phénomène. Mais

plusieurs centres anticancéreux se sont malgré tout penchés sur

le devenir de ces petites tumeurs. L’Institut Bordet a ainsi été

l’un des premiers à revoir de manière spéciﬁque cette popula-

tion de patientes, en collaboration avec le MD Anderson. Nous

avons ainsi pu documenter que lorsque ces petites tumeurs sans

atteinte ganglionnaire HER2+ ne sont pas traitées, le pronostic

n’est pas aussi bon que ce que l’on espérait puisque la survie

sans récidive est de l’ordre de 85%, soit un risque de rechute de

15%, rechutes qui sont la plupart du temps à distance et donc

sans possibilité de guérison.

Or, lorsqu’on demande aux femmes le risque de récidive qu’elles

estiment acceptable, on se situe plutôt à 5-8% qu’à 15%. Ce

seuil maximal de 8% de récidive à 5 ans a été conforté par un

consensus établi dans le cadre de l’étude MINDACT (3), même si

ce n’est pas optimal pour tout le monde. Or les derniers travaux

présentés dans les congrès montrent que la survie sans rechute

en l’absence de traitement est inférieure à ce seuil. Ce qui n’est

pas acceptable pour les patientes, d’autant plus qu’elles sont

généralement jeunes.

Il n’y a donc, à mon sens, pas d’argument pour ne pas traiter

ces tumeurs, surtout quand on connaît le bénéﬁce important du

trastuzumab. La véritable question devrait plutôt être de savoir

s’il ne vaut pas mieux diminuer la charge de la chimiothérapie

aﬁn de minimiser le risque de cardiotoxicité et donc se passer

d’anthracyclines. Quant au trastuzumab, sa cardiotoxicité fait à

présent nettement moins peur car les grandes études ont montré

qu’elle est le plus souvent réversible.

Tumeurs HER2+ sans atteinte ganglionnaire

MêMe quand elles sont de

petite taille, il y a avantage

à traiter ces tuMeurs par

trastuzuMab (Herceptin®)

Propos recueillis par Dominique-Jean Bouilliez Pr Martine Piccart

Nous avons ainsi pu documenter que lorsque ces petites

tumeurs sans atteinte ganglionnaire HER2+ ne sont pas trai-

tées, le pronostic n’est pas aussi bon que ce que l’on espérait

puisque la survie sans récidive est de l’ordre de 85%, soit un

risque de rechute de 15%, rechutes qui sont la plupart du

temps à distance et donc sans possibilité de guérison.

Pratiquement, que faites-vous de toutes

ces données?

MP: Ma conclusion personnelle est que ces petites tumeurs sont

plus méchantes qu’il n’y paraît, et méritent donc un traitement.

Si traitement il y a, il doit être à base de trastuzumab et c’est

plutôt la chimiothérapie qui doit être allégée, que la tumeur soit

T1a ou T1b. Tous les centres, et nous en faisons partie, ont vécu

des cas dramatiques de jeunes patientes avec des tumeurs T1a

micro-inﬁltrantes (1-2mm) qui revenaient 2 ans plus tard avec

une maladie métastatique! Notre position actuelle est donc de

discuter avec la patiente sans distinction de stade et de lui pro-

poser éventuellement une chimiothérapie plus légère.

Cette attitude est à présent étudiée par le groupe du Dana Far-

ber qui traite les petites tumeurs (environ 400) avec l’association

paclitaxel hebdomadaire (3 mois) + trastuzumab (un an) et qui

seront suivies plusieurs années.

Vous avez évoqué plusieurs travaux qui

vont dans le sens d’un traitement des

petites tumeurs. Quels sont-ils?

MP: J’ai relevé au récent congrès de San Antonio au moins 3 sé-

ries sur les tumeurs T1a-b HER2+ minimalement traitées (moins

de 20% des patientes avaient eu de la chimiothérapie et moins

de 5% du trastuzumab) et qui se sont attachées à évaluer le pro-

nostic de ces patientes à 5 ans (Figure).

La première de ces études, une étude italienne, a proposé une

analyse rétrospective des petites tumeurs HER2+ pour montrer

que leur pronostic est moins bon que les tumeurs HER2-: la sur-

vie sans rechute est en effet de 92,0% seulement contre 96,9%

(p = 0,045) (4). Une équipe française a également revu le devenir

des petites tumeurs HER2+ et montré que la survie sans rechute

à 5 ans est préoccupante: 74% lorsque la tumeur n’exprime pas

de récepteurs hormonaux, 85% quand elle en exprime, ce qui

semble conﬁrmer que l’on se trouve devant deux maladies dif-

férentes, et 95% – nettement moins agressive donc – pour les

petites tumeurs HER2 négatives (5). Quant aux Canadiens, ils

ont obtenu de meilleurs chiffres sur une plus grosse série qui a

été comparée à des tumeurs HER2 négatives: 95% contre 97%,

une différence signiﬁcative malgré tout (6). Enﬁn, une autre étude

française, qui a comparé une centaine de patientes suivies pen-

dant 3 ans et demi non traitées et une centaine de patientes

traitées par chimiothérapie et trastuzumab (donc avec agressi-

vité plus marquée), a pu constater 11 rechutes (essentiellement

à distance) dans la cohorte non traitée contre une seule dans

l’autre cohorte. Il s’agit donc ici d’un argument indirect pour nous

pousser à penser que c’est le proﬁl biologique plutôt que la taille

qui doit être pris en compte.

Mais ce n’est pas encore réellement repris

dans les guidelines…

MP: Les guidelines de Sankt Gallen (7) vont subir des révisions

en 2013. Mais il existait déjà un consensus en faveur du trai-

tement des tumeurs avec atteinte ganglionnaire ou les tumeurs

T1b, sans avis franc sur les tumeurs T1a. Cela dit, ces guide-

lines avaient aussi clairement établi que le proﬁl biologique était

dominant par rapport au stade anatomique et que, déjà pour des

tumeurs de 7-8mm avec un proﬁl agressif, le traitement adjuvant

avec trastuzumab était indiqué.

Pour terminer, pourriez-vous aborder briè-

vement le problème de la cardiotoxicité?

MP: La vraie question à se poser est de savoir si on donne ou

pas une anthracycline. Il faut savoir qu’il existe un très fort cou-

rant aux Etats-Unis pour ne pas donner d’anthracycline en cas

de tumeur HER2 positive, une attitude basée sur l’étude BCIRG

006 (8) qui comportait 3 bras: un bras chimiothérapie seule, un

bras chimiothérapie + trastuzumab avec anthracycline et un bras

chimiothérapie + trastuzumab sans anthracycline. Elle n’avait

pas pour but de comparer les deux bras trastuzumab entre eux,

mais bien chaque bras au contrôle. Le bras TCH (docetaxel -

carboplatine - herceptin) – supérieur au contrôle – est associé

à une survie sans rechute de 3% inférieure au bras AC-TH: on

peut se dire que si cette différence de 3% est réelle, TCH reste

très acceptable pour des tumeurs HER2+ de petite taille sans

envahissement ganglionnaire.

Références

1. Hanahan EO, Gonzalez-Angulo AM, Giordano SH, et al. Overall survival

and cause-speciﬁc mortality of patients with stage T1a,bN0M0 breast

carcinoma. J Clin Oncol 2007;25:4952-60.

2. https://subscriptions.nccn.org/gl_login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.

org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.

3. Rutgers E, et al. The EORTC 10041/BIG 03-04 MINDACT trial is feasible:

results of the pilot phase. Eur J Cancer. 2011;47(18):2742-9.

4. Meattini I, Livi L, Saieva C, et al. Prognostic value of HER2 positivity and

negative hormonal status in patients with small tumor (< 1cm) and node-

negative breast cancer. SABCS 2011. Abstract#P2-12-14.

5. Rouanet P, Roger P, Daures JP, et al. HER2 expression is the major risk

factor for recurrence in pT1a-b,N0 breast cancer: Clinical implications from

a French regional population-based study of 703 patients. SABCS 2012.

Abstract#P2-12-16.

6. Amir E, Seruga B, Ocana A, et al. Pooled analysis of outcomes of T1a/bN0,

HER-2ampliﬁed breast cancer. SABCS 2011. Abstract#P2-12-07.

7. Goldhirsch A, Wood C, Coates A, et al. Strategies for subtypes—dealing

with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International

Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011.

Annals of Oncology 2011;22:1736-47.

8. Jankowitz RC, Brufsky AM. Adjuvant treatment of HER2-positive breast

cancer: winning efforts continue to improve HER2-positive patient outcome

long-term. Breast Cancer Res 2012;14(2):308. [Epub ahead of print]

Study Study results on Recurrence Free Survival (RFS) and Distant RFS

International

(abst P2-12-07)

HER2+: 485

HER2-: 1096

RFS

DRFS

65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100%

HER2-

HER2+

HER2-

HER2+

Study Study Study results on Recurrence Free Survival (RFS)

DRFS France

(abst P2-12-16)

HER2+: 42

HER2-: 661

65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100%

HER2-

HER2+, HR+

HER2+, HR-

p < 0,0001

Study Study results on Recurrence Free Survival (RFS)

DRFSItaly

(abst P2-12-14)

HER2+: 75

HER2-: 629 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100%

HER2-

HER2+

p = 0,045

Figure: Pronostic des tumeurs T1a-b HER2+ (SABCS 2011).

Ma conclusion personnelle est que ces petites tumeurs sans

atteinte ganglionnaire sont plus méchantes qu’il n’y paraît, et

méritent donc un traitement. Si traitement il y a, il doit être à

base de trastuzumab et c’est plutôt la chimiothérapie qui doit

être allégée, que la tumeur soit T1a ou T1b.

Tous les centres, et nous en faisons partie, ont vécu des

cas dramatiques de jeunes patientes avec des tumeurs T1a

micro-inﬁltrantes (1-2mm) qui revenaient 2 ans plus tard avec

une maladie métastatique!

DENOMINATION DU MEDICAMENT: Herceptin 150mg. poudre pour solution à diluer pour perfusion. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Un

acon contient 150mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire

de hamster chinois), et purié par chromatographie d’afnité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spéciques. La

solution reconstituée de Herceptin contient 21mg/ml de trastuzumab. FORME PHARMACEUTIQUE: Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Herceptin est

une poudre lyophilisée blanche à jaune pâle. Indications thérapeutiques: Cancer du sein métastatique: Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer

du sein métastatique HER2 positif: -en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie

métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à

l’hormonothérapie doivent également être en échec à l’hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas. -en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par

chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé. -en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par

chimiothérapie pour leur maladie métastatique. -en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par

trastuzumab. Cancer du sein précoce: Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein précoce HER2 positif - après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie

(si indiquée), - après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, - en association avec le paclitaxel ou le docetaxel, en association à une chimiothérapie adjuvante

associant le docetaxel et le carboplatine. – en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement Herceptin, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris

inammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre. Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent

soit une surexpression de HER2, soit une amplication du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée. Posologie et mode d’administration: Un test HER2 doit être obligatoirement

effectué avant le début du traitement. Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique. Cancer du sein métastatique:

Administration toutes les trois semaines La dose de charge initiale recommandée est de 8mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6mg/kg de poids corporel administrée toutes

les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge. Administration hebdomadaire La dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 4mg/kg de poids

corporel. La dose d’entretien hebdomadaire recommandée de Herceptin est de 2mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l’administration de la dose de charge. Administration en

association avec le paclitaxel ou le docetaxel: dans les études pivotales (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docetaxel a été administré le lendemain de la première dose de Herceptin (pour la dose,

voir le Résumé des Caractéristiques duProduit du paclitaxel ou du docetaxel) ou immédiatement après les doses suivantes de Herceptin, si la dose précédente de Herceptin a été bien tolérée.

Administration en association à un inhibiteur de l’aromatase: dans l’étude pivot (BO16216), Herceptin et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n’y avait pas de restriction quant à l’ordre

d’administration de Herceptin et de l’anastrozole (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase). Cancer du sein précoce

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines. Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 8mg/kg de poids corporel. La

dose d’entretien recommandée de Herceptin est de 6mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l’administration de la dose de charge. Pour une

administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Herceptin est de 4mg/

kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de Herceptin est de 2mg/kg de poids corporel administrée toutes les semaines. Cancer du sein (précoce et métastatique) Durée du traitement

Les patients atteints de cancer du sein métastatique doivent être traités par Herceptin jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints de cancer du sein précoce doivent être traités par Herceptin

pendant une durée de 1 an ou jusqu’à rechute de la maladie, si elle survient avant la n de la durée du traitement. Réduction des doses: aucune réduction de la dose de Herceptin n’a été effectuée lors

des essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais pendant cette période, en raison des

complications neutropéniques, ils doivent être étroitement surveillés. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du paclitaxel, du docetaxel ou d’un inhibiteur de l’aromatase pour la réduction

ou le report de la dose. Oubli de dose: Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai d’une semaine ou moins, la dose habituelle d’entretien (administration hebdomadaire:

2mg/kg; administration toutes les trois semaines: 6mg/kg) doit être administrée dès que possible. (Il ne faut pas attendre le cycle suivant) Les doses d’entretien suivantes (administration hebdomadaire:

2mg/kg; administration toutes les trois semaines: 6mg/kg) seront administrées selon le calendrier précédemment établi. Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de Herceptin dans un délai de

plus d’une semaine, une nouvelle dose de charge de Herceptin en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes (administration hebdomadaire: 4mg/kg; administration toutes les trois semaines: 8mg/

kg) doit être administrée. Les doses d’entretien suivantes de Herceptin (administration hebdomadaire: 2mg/kg; administration toutes les trois semaines: 6mg/kg) seront administrées à partir de cette

nouvelle dose de charge (administration hebdomadaire: chaque semaine; administration toutes les trois semaines: toutes les trois semaines). Populations particulières de patients: des données cliniques

montrent que l’élimination de Herceptin n’est pas modiée par l’âge ni par la créatininémie. Dans les essais cliniques, aucune réduction des doses de Herceptin n’a été pratiquée chez les patients âgés.

Aucune étude pharmacocinétique spécique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insufsance hépatique ou rénale. Toutefois, dans l’analyse des données pharmacocinétiques, il n’a

pas été montré que l’âge et l’insufsance rénale affectaient l’élimination du trastuzumab. Population pédiatrique: Herceptin ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans compte tenu

de l’insufsance de données concernant la sécurité et l’efcacité. Mode d’administration La dose de charge de Herceptin doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne

doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse de Herceptin doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions

anaphylactiques et un kit d’urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début

des perfusions suivantes pour des symptômes tels que èvre, frissons, ou autres symptômes liés à la perfusion. L’interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces

symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Contre-indications: Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients. Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie

ou oxygénodépendante. Effets indésirables: Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec l’utilisation de Herceptin sont: une cardiotoxicité, des réactions

liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie) et des évènements indésirables pulmonaires. Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très

fréquent (≥ 1/10), fréquent ( ≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Sont présentées dans le tableau suivant les réactions

indésirables qui ont été rapportées en association avec l’utilisation de Herceptin seul ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivotales et l’expérience post-commercialisation.

Les études pivotales incluaient:-H0648g et H0649g: Herceptin en monothérapie ou en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique.M77001: Docetaxel, avec ou sans Herceptin

dans le cancer du sein métastatique.-BO16216: Anastrozole avec ou sans Herceptin dans le cancer du sein métastatique HER2 positif et avec des récepteurs hormonaux positifs.-BO16348: Herceptin

en monothérapie après une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein HER2 positif. B-31, N9831: Herceptin administré séquentiellement à une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et

le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel. BCIRG 006: Herceptin administré séquentiellement à une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association

avec le docetaxel ou Herceptin administré en association avec une chimiothérapie adjuvante associant le docetaxel et le carboplatine. MO16432: Herceptin administré en association à un traitement

néoadjuvant avec la doxorubicine en association au methotrexate et au 5-uorouracile, suivi par un traitement adjuvant postchirurgie avec Herceptin en monothérapie. Tous les termes présentés sont

basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivotales. Infections et infestations: +Pneumonie Fréquent (< 1 %), Neutropénie avec sepsis Fréquent, Cystite Fréquent, Zona

Fréquent, Infection Fréquent, Grippe Fréquent, Rhino-pharyngite Fréquent, Sinusite Fréquent, Infection cutanée Fréquent, Rhinite Fréquent, Infection des voies respiratoires hautes Fréquent, Infection

urinaire Fréquent, Erysipèle Fréquent, Cellulite Fréquent, Sepsis Peu fréquent Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes) Progression d’une tumeur maligne

Indéterminée, Progression d’une tumeur Indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile Très fréquent, Anémie Fréquent, Neutropénie Fréquent, Thrombocytopénie

Fréquent, Diminution des globules blancs/Leucopénie Fréquent, Hypoprothrombinémie Indéterminée Affections du système immunitaire Réaction d’hypersensibilité Fréquent, +Réaction anaphylactique

Indéterminée, +Choc anaphylactique Indéterminée Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte de poids Fréquent, Anorexie Fréquent, Hyperkaliémie Indéterminée Affections psychiatriques Anxiété

Fréquent, Dépression Fréquent, Insomnie Fréquent, Pensées anormales Fréquent Affections du système nerveux 1Tremblements Très fréquent, Etourdissements Très fréquent, Céphalée Très fréquent,

Neuropathie périphérique Fréquent, Paresthésie Fréquent, Hypertonie Fréquent, Somnolence Fréquent, Dysgueusie Fréquent, Ataxie Fréquent, Parésie Rare, Œdème cérébral Indéterminée Affections

oculaires Conjonctivite Très fréquent, Augmentation du larmoiement Très fréquent, Sécheresse oculaire Fréquent, Œdème papillaire Indéterminée, Hémorragie rétinienne Indéterminée Affections de

l’oreille et du labyrinthe Surdité Peu fréquent Affections cardiaques 1Diminution de la tension artérielle Très fréquent, 1Augmentation de la tension artérielle Très fréquent, 1Rythme cardiaque irrégulier

Très fréquent, 1Palpitations Très fréquent, 1Flutter cardiaque Très fréquent, +Insufsance cardiaque congestive Fréquent (2 %), +1Tachy-arythmie supra-ventriculaire Fréquent, Cardiomyopathie

Fréquent, Diminution de la fraction d’éjection* Très fréquent, Epanchement péricardique Peu fréquent, Choc cardiogénique Indéterminée, Péricardite Indéterminée, Bradycardie Indéterminée, Bruit de

gallop. Indéterminée Affections vasculaires Bouffée de chaleur Très fréquent, +1Hypotension Fréquent, Vasodilatation Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales +1Râles sibilants

Très fréquent, +Dyspnée Très fréquent (14 %), Toux Très fréquent, Epistaxis Très fréquent, Rhinorrhée Très fréquent, Asthme Fréquent, Troubles pulmonaires Fréquent, Pharyngite Fréquent,

+Epanchement pleural Peu fréquent, Pneumonie Rare, +Fibrose pulmonaire Indéterminée, +Détresse respiratoire Indéterminée, +Insufsance respiratoire Indéterminée, +Inltration pulmonaire

Indéterminée, +Œdème aigu du poumon Indéterminée, +Syndrome de détresse respiratoire aiguë Indéterminée, +Bronchospasme Indéterminée, +Hypoxie Indéterminée, +Désaturation en oxygène

Indéterminée, Œdème laryngé Indéterminée, Orthopnée Indéterminée, Œdème pulmonaire Indéterminée Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent, Vomissements Très fréquent, Nausées

Très fréquent, 1Oedème labial Très fréquent, Douleur abdominale Très fréquent, Pancréatite Fréquent, Dyspepsie Fréquent, Hémorroïdes Fréquent, Constipation Fréquent, Sécheresse buccale

Fréquent Affections hépatobilaires Atteinte hépatocellulaire Fréquent, Hépatite Fréquent, Sensibilité du foie à la palpation Fréquent, Ictère Rare, Insufsance hépatique Indéterminée, Atteinte

hépatocellulaire Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Erythème Très fréquent, Rash Très fréquent, 1Oedème facial Très fréquent, Acné Fréquent, Alopécie Fréquent, Sécheresse

cutanée Fréquent, Ecchymose Fréquent, Hyperhydrose Fréquent, Rash maculopapuleux Fréquent, Trouble unguéal Fréquent, Prurit Fréquent, Angioedème Indéterminée, Dermatite Indéterminée,

Urticaire Indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Très fréquent, 1Contraction musculaire Très fréquent, Myalgie Très fréquent, Arthrite Fréquent, Dorsalgie Fréquent,

Douleur osseuse Fréquent, Spasmes musculaires Fréquent, Cervicalgie Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Trouble rénal Fréquent, Glomérulonéphrite membraneuse Indéterminée,

Néphropathie glomérulaire Indéterminée, Insufsance rénale Indéterminée Affections gravidiques, puerpérales et périnatales Oligohydramnios Indéterminée Affections des organes de reproduction et

du sein Inammation du sein/Mastite Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie Très fréquent, Douleur thoracique Très fréquent, Frissons Très fréquent, Fatigue Très

fréquent, Syndrome pseudo-grippal Très fréquent, Réaction liée à la perfusion Très fréquent, Douleur Très fréquent, Fièvre Très fréquent, Œdème périphérique Fréquent, Malaise Fréquent, Inammation

des muqueuses Fréquent, Œdème Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusion Fréquent + Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association

à une issue fatale. 1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la perfusion. Des pourcentages spéciques ne sont pas disponibles. *

Observée avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines. Note: Des pourcentages spéciques de fréquence sont présentés entre parenthèses pour les

réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale avec une fréquence dénie comme “fréquent” ou “très fréquent”. Les pourcentages spéciques de fréquence se réfèrent

au nombre total de ces évènements, à la fois ceux avec une issue fatale et ceux avec une issue non fatale. Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées dans les études cliniques pivotales

avec une fréquence ≥ 1/10 dans l’un ou l’autre des bras de traitement (dans l’étude HERA, BO16348 ≥ 1 % à 1 an) et sans différence signicative entre le bras avec Herceptin et le bras comparateur:

léthargie, hypoesthésie, douleur des extrémités, douleur pharyngo-laryngée, conjonctivite, lympho-œdème, prise de poids, toxicité unguéale, douleur musculo-squelettique, pharyngite, bronchite,

inconfort thoracique, douleur abdominale haute, gastrite, stomatite, vertige, bouffée de chaleur, hypertension, hoquet, syndrome main-pied, douleur thoracique, onychorrhexie, dyspnée d’effort et dysurie.

Description de réactions indésirables spéciques Cardiotoxicité Une cardiotoxicité (insufsance cardiaque) de classe II-IV (NYHA) est une réaction indésirable fréquente associée à l’utilisation de

Herceptin. Cette réaction a été associée à une issue fatale. Dans trois études cliniques pivotales avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l’incidence des

troubles cardiaques de grade 3/4 (insufsance cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu Herceptin) et chez les

patients ayant reçu Herceptin séquentiellement à un taxane (0,3 – 0,4 %). L’incidence a été plus élevée chez les patients ayant reçu Herceptin en association avec un taxane (2,0 %). Sur le plan de la

tolérance, l’intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n’a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des

patients ayant développé une insufsance cardiaque dans les études pivotales (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006, MO16432) ont montré une

amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêta-bloquants et/ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. La majorité

des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s’avérait cliniquement bénéque ont poursuivi leur traitement par Herceptin sans événements cardiaques

cliniques supplémentaires. En situation néoadjuvante, l’expérience de l’administration de Herceptin en association avec un traitement avec anthracycline à faible dose est limitée. Réactions liées à la

perfusion, réactions de type allergique et d’hypersensibilité Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par Herceptin présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la

majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c’est-à-dire durant la première, deuxième et

troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la èvre, un rash cutané, des nausées, des vomissements, une dyspnée et

des céphalées. Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes. Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent généralement

durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de Herceptin et ont été associées à une issue fatale. Hématotoxicité Une neutropénie fébrile survient très fréquemment. Des réactions

indésirables survenant fréquemment comprennent une anémie, une leucopénie, une thrombopénie et une neutropénie. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas déterminée. Le

risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docetaxel après un traitement avec une anthracycline. Evénements pulmonaires Des réactions

indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l’utilisation de Herceptin et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut des inltrats

pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème

aigu du poumon et une insufsance respiratoire .Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes. TITULAIRE DE L’AUTORISATION