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I
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R
Incidence des troubles cognitifs
en oncologie sénologique
Incidence of cognitive impairments in breast cancer patients
● M.-E. Chand*, C. Sarda**, B. de Lafontan*
L
e cancer du sein est un problème de santé publique
largement reconnu avec plus de 40 000 nouveaux cas
par an en France et une incidence de plus de 120
pour 100 000 femmes. Le taux de mortalité a régulièrement
augmenté de 1950 à 1980, mais reste stable depuis avec un
taux standardisé de 28,3 pour 100 000 en 2000.
Le cancer du sein constitue un des pôles majeurs de recherche
clinique et fondamentale, de la prévention à tous les stades de
la maladie. Et donc, parallèlement à la prise en compte de ce
problème épidémiologique, la prise en charge thérapeutique a
considérablement évolué, avec une modification des indications et des protocoles de chimiothérapie, les progrès de l’hormonothérapie et l’arrivée des thérapeutiques ciblées. Ainsi la
multiplicité des traitements, leur diversité et surtout leur efficacité, conduisent à une réflexion plus importante concernant
leur tolérance à long terme, notamment sur le plan cognitif.
ÉTAT DES LIEUX
Plusieurs problèmes se posent pour apprécier avec justesse
l’impact d’une thérapeutique sur les fonctions cognitives. Il
faudrait d’abord pouvoir définir de façon exacte tous les paramètres qui composent la cognition. Sont reconnus la mémoire,
l’attention, la motricité et la coordination, les fonctions exécutives, la construction spatiale, l’expression verbale...
Il faudrait ensuite connaître la technique la plus fiable pour les
évaluer : quels tests utiliser, combien sont nécessaires ? faut-il
une évaluation strictement objective, ou doit-elle inclure des
données subjectives ?
Enfin, l’étude pratique de ce retentissement cognitif implique le
discernement des différents paramètres potentiellement responsables : le cancer lui-même, la ou les chimiothérapies, le mode
d’administration, la durée du traitement, l’hormonothérapie
associée ou non, mais aussi la patiente dans toutes ses composantes, socio-culturelles, affectives et environnementales.
Différentes études ont tenté d’évaluer l’imputabilité potentielle
des différentes thérapeutiques employées dans le traitement
adjuvant des cancers du sein.
Il existe un grand nombre d’études croisées qui se sont
* Service de radiothérapie, Institut Claudius Regaud, Toulouse.
** Service d’oncologie médicale, centre hospitalier de Castres.
14
intéressées à l’impact de la chimiothérapie (CT) adjuvante
(tableau I).
Wieneke et al. ont évalué un groupe de 28 patientes traitées avec
différents protocoles de chimiothérapie. Leurs résultats cognitifs
ont été comparés aux normes des tests utilisés. Ils ont constaté
75 % d’altérations cognitives portant essentiellement sur la
mémoire non verbale à long terme. L’élément péjoratif émanant
de l’étude semblait être la durée de la chimiothérapie (1).
Van Dam et al. ont comparé trois groupes de patientes : un
groupe de chimiothérapie haute dose, un groupe de chimiothérapie standard et un sans chimiothérapie. Les deux groupes
traités par chimiothérapie présentaient un taux d’altération
cognitive nettement plus élevé, particulièrement le groupe
haute dose, suggérant ici un impact péjoratif de la dose de chimiothérapie administrée (2).
Shagen et al. ont constaté les mêmes résultats en défaveur du
groupe traité par chimiothérapie, avec des altérations significatives intéressant principalement la mémoire et la
concentration (3).
L’étude de Brezden et al. retrouve les mêmes résultats avec
des altérations significativement plus élevées dans les deux
groupes qui ont été traités, ou qui sont encore en cours de chimiothérapie, portant ici essentiellement sur la mémoire et le
langage. Ils n’ont pas retrouvé d’influence de l’âge, ni de
l’éducation, ni du statut ménopausique (4).
L’équipe d’Ahles s’est intéressée à deux types de pathologies :
le cancer du sein et le lymphome : deux groupes traités par chimiothérapie et deux avec seulement un traitement local. Ils ont
également retrouvé significativement plus d’altérations cognitives dans le groupe chimiothérapie : 39 versus 14 %, affectant
essentiellement la mémoire verbale et les fonctions psychomotrices (5).
Si nous tentons de récapituler le type de déficit cognitif
retrouvé par ces études, nous pouvons constater qu’il s’agit
essentiellement de la mémoire verbale, de la mémoire visuelle
et de la rapidité du traitement de l’information (tableau II).
Pour alimenter la réflexion, nous avons également étudié cinq
grandes études longitudinales.
Schagen et al. se sont intéressés, en 2002, à l’évaluation à long
terme de la chimiothérapie (6). Ils ont comparé quatre groupes :
trois avec différents protocoles de chimiothérapie et un sans
chimiothérapie. Ils ont tenu compte, dans chaque cas, de la
La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006
Tableau I. Études croisées. Tam : tamoxifène, C : cyclophosphamide, M : méthotrexate, F : fluorouracile, E : épirubicine, A : adriamycine, V: vincristine, P : prednisone, CTC : cyclophosphamide, thiotepa, carboplatine. CT : chimiothérapie, HT : hormonothérapie, Ttt local : traitement local.
Séries
Wieneke, 1995 (1)
n
28
Stade
I-II
Âge
42
CT
CMF (17)
CMF + CAF (7)
CAF (4)
Tam
11 en cours/
17 jamais
Van Dam, 1998 (2) 34
36
34
II-III
II-III
I
45,5
48,1
46,1
CTC
FEC
Ttt local
N+
N-
47,1
46,1
CMF
Ttt local
29 en cours/
5 finis
28 en cours/
8 finis
34 jamais
18 en cours/
2 finis
34 jamais
Schagen, 1999 (3)
39
34
Délai après CT
6 mois
(0,5-12)
mémoire non verbale
à long terme
1,6 ans
1,9 ans
2,4 ans
Altérations cognitives
75 %
(-2DS normes)
Facteurs associés
Durée de CT
32 % (*8,2) ss
17% (*3,5)
9% (-2DS)
Dose de CT
1,9 ans
2,4 ans
28 % ss
12 %
mémoire (21 vs 3)
0 HT
concentration (31 vs 6)
Brezden, 2000 (4)
31
40
36
I-II
I-II
I
49
46
41,5
Ahles, 2002 (5)
35
36
35
22
Sein
Lymphome
Sein
Lymphome
59,1
55,9
60,6
48,7
CMF (12)/CEF (19)
31 jamais
CMF (21)/ CEF (17) 16 en cours
0 CT
2 finis/ 22 jamais
36 jamais
en cours
CMF (14) / CAF (14) 13 oui/22 jamais
CAVP (10) / CEF (7)
Ttt local
5 oui/ 30 jamais
Ttt local
2 ans
50% ss
mémoire, langage
50 %
12 %
0 âge, éducation,
ménopause
9,4 ans
9,5 ans
9,9 ans
14,4 ans
39 % ss
14 %
mémoire verbale,
fonctions psychomotrices
0 HT
qualité de vie, de l’évaluation subjective des Tableau II. Type de déficit cognitif retrouvé par les études croisées.
patientes, et des scores d’anxiété et de dépres- Études
Type de déficit cognitif
sion.
Attention
Mémoire
Mémoire
Construction
Rapidité du
L’évaluation à 2 ans a retrouvé un déficit cogni- Concentration
verbale
visuelle
spatiale
traitement
tif dans deux groupes de chimiothérapie (CTC et
de l’information
CMF), mais ce déficit s’améliorait à 4 ans Wieneke, 1995
*
*
*
*
*
puisqu’à ce moment-là, il n’était plus constaté de Van Dam, 1998
*
*
*
*
*
*
*
différence significative entre les quatre groupes. Schagen,1999
*
*
Se posait alors la question d’un effet toxique seu- Brezden, 2000
Ahles, 2002
*
*
lement transitoire de la chimiothérapie ?
Tchen et al. ont comparé deux groupes de 100
personnes : des patientes traitées avec différents
protocoles de chimiothérapie et un groupe contrôle, non
imputable à la chimiothérapie, a été qualifiée du terme spécimalade (7). Ils ont pris en compte différents paramètres poufique de chemobrain. Elle affectait ici principalement l’attenvant interférer : l’âge, le statut marital, le niveau d’éducation.
tion, l’apprentissage, et la rapidité intellectuelle, posant en praLes évaluations ont été régulières dès le troisième cycle de chitique des difficultés professionnelles pour les patientes.
miothérapie. Le groupe traité a encore une fois présenté des
Ils ont ensuite étendu cette évaluation préthérapeutique à un
altérations cognitives significativement plus fréquentes. Ont
plus grand nombre de patientes (9). Ils ont de nouveau retrouvé
également été significativement plus fréquents : l’asthénie, les
35 % d’altérations cognitives avant traitement, affectant signisymptômes de ménopause et l’altération de la qualité de vie,
ficativement la mémoire orale et l’apprentissage oral. D’autres
sans qu’une corrélation ait pu être établie avec l’amoindrissefonctions ont aussi été plus fréquemment affectées, sans
ment cognitif.
atteindre la significativité. Ils ont encore une fois pris en
En 2004, Wefel et al. ont introduit pour la première fois un
compte les facteurs susceptibles d’influencer les résultats :
paramètre essentiel : l’évaluation neuropsychologique préthél’étendue de la chirurgie, le traitement hormonal substitutif et
rapeutique (8). Eux aussi ont pris en compte différents facteurs
le statut ménopausique. Seule la dépression a pu être significasusceptibles d’influencer les résultats : le statut affectif, le
tivement corrélée à la détérioration cognitive.
niveau d’éducation, les caractéristiques cliniques et démograTrès récemment, Shilling et al. ont repris le même modèle
phiques, l’état psychique, et la qualité de vie spécifique.
d’étude avec un groupe de 50 patientes et 43 contrôles, évaL’évaluation avant traitement a permis de révéler 33 % d’altéluées avant traitement, à 6 mois, puis à 18 mois (10).
rations cognitives ; à 6 mois, la détérioration est nette avec un
Encore une fois, les patientes traitées ont été significativement
taux quasiment double ; tandis qu’à 18 mois, 50 % d’amélioramoins performantes, particulièrement pour la mémoire orale et
tions et 50 % de stabilisations sont constatées. Cette toxicité,
de travail. Elles présentaient également significativement plus
La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006
15
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de signes endocriniens et de fatigue, sans qu’il ne soit pour
autant retrouvé de corrélation avec la détérioration cognitive.
Les résultats à 18 mois sont encore en attente…
Enfin, l’étude française ECHO (cf. article de L. GaurierGrymonprez p. 18) pourrait prochainement figurer parmi les
références bibliographiques. En effet, une étude pilote, prospective multicentrique est actuellement menée, visant l’évaluation des dysfonctions cognitives en onco-hématologie.
Elle prévoit d’inclure 150 patients répartis en cinq groupes de
30 patients :
– cancer du sein T1N0 traité par radiothérapie externe (RTE)
locorégionale ;
– cancer du sein relevant d’une chimiothérapie adjuvante et
d’une RTE ;
– lymphome malin non hodgkinien B à grandes cellules ;
– cancer colique relevant d’une chimiothérapie adjuvante myélome multiple avec chimiothérapie intensive et support autologue de cellules souches.
L’objectif principal, chez des groupes de patients homogènes,
est d’étudier la faisabilité concernant l’évaluation des troubles
cognitifs sur le diagnostic et la ligne thérapeutique.
Les objectifs secondaires seront d’évaluer :
– la fréquence des troubles cognitifs ;
– l’impact des thérapeutiques sur la survenue des troubles cognitifs, par comparaison intra-individuelle pré- et post-thérapeutique et inter-individuelle, avant traitement, à 6 mois puis 12
mois.
Ainsi d’après cette revue de la littérature, la chimiothérapie
adjuvante semble avoir un impact cognitif certain (11). Les
mécanismes d’action potentiels et leurs parts respectives sont
difficiles à déterminer : neurotoxicité directe sur la substance
grise et la substance blanche, toxicité vasculaire avec thrombose ou vascularite inflammatoire, réactions immunoallergiques, déficit hormonal par suppression complète de la fonction ovarienne ?
Ils sont peut-être d’autant plus difficiles à incriminer qu’ils
peuvent particulièrement s’exprimer en cas de terrains fragilisés : génétiques pour les porteurs de l’allèle 4 du gène ApoE,
environnementaux socio-culturels ou psychologiques…
Finalement, il semblerait surtout intéressant de pouvoir mettre
en évidence certains facteurs de risque :
– liés aux protocoles de chimiothérapie : type de drogue, associations de drogues, dose, durée de traitement… ;
– liés au terrain : âge, prédisposition génétique, état cognitif
préalable, éléments anxio-dépressifs…
Quoi qu’il en soit, il n’est pas vraiment possible d’établir de
conclusions certaines émanant de ces différentes études, en raison de problèmes méthodologiques fréquents. Nous avons vu
qu’elles étaient toutes très différentes. Elles devraient idéalement être longitudinales, avec un groupe contrôle, si possible
d’autres patients. Les évaluations ne sont pas faites à des dates
comparables, la plupart ne disposent pas d’évaluation préthérapeutique et/ou à long terme.
La méthode d’évaluation est également très hétérogène. Il
semble intéressant de tenir compte de l’évaluation subjective,
témoin du vécu des patientes et de l’impact réel dans leur vie
quotidienne. Mais il est également important de bénéficier
16
d’informations quantitatives et objectives, encore faut-il pouvoir déterminer le type et le nombre de tests à effectuer…
Enfin, il existe une grande disparité dans les protocoles de chimiothérapie étudiés, et il faut également tenir compte de l’hormonothérapie qui est régulièrement associée.
Pour pouvoir évaluer l’impact de l’hormonothérapie sur la
cognition, il faudrait déjà connaître le rôle exact des estrogènes
naturels : localisation des récepteurs aux estrogènes, rôle du
système cholinergique, de l’aromatase, du gène de l’ApoE…
Certaines données biologiques sont connues.
Certaines études cliniques se sont intéressées aux variations hormonales naturelles. Il semblerait qu’un certain niveau d’estrogènes soit nécessaire à un fonctionnement cognitif optimal.
Enfin, plusieurs études ont porté sur l’impact cognitif du traitement hormonal substitutif (THS) :
– les études de cohorte, dont certaines ont mis en évidence des
bénéfices cognitifs, notamment sur la mémoire verbale ;
– les études contrôlées, randomisées contre placebo, dont certaines retrouvent effectivement une amélioration de la
mémoire verbale, la mémoire visuelle, le temps de réaction et
l’attention.
En 2000, le groupe THS de l’étude de Grodstein et al. s’est
révélé meilleur pour les fonctions exécutives, mais pas pour la
mémoire verbale (12).
Dans l’étude de Grady et al., il n’était pas constaté de déficit
cognitif mais une diminution du débit verbal (13).
Le constat de l’étude de Yaffe et al. était nettement plus positif
avec un effet protecteur du THS (14).
Mais l’enthousiasme est retombé depuis l’étude WHIMS
(Women’s Health Initiative Memory Study) où l’effet inverse
a été observé avec un risque significativement accru de détérioration mentale (15).
Comme pour les études de chimiothérapie, il est assez difficile
de conclure du fait de problèmes méthodologiques. Il faut
noter plusieurs défauts dans certaines études : des échantillons
non représentatifs, une description inadéquate du processus de
randomisation, l’utilisation de tests inconnus ou non standardisés, même en ne tenant même pas compte des défauts, la comparaison des études est peu fiable puisque la dose d’estrogènes
administrés, la durée d’imprégnation et les aspects cognitifs
étudiés sont parfois différents ou non précisés.
Plus intéressant en pratique oncologique, est de connaître
l’impact des modulateurs des récepteurs aux estrogènes. Ontils un effet agoniste comme au niveau de l’os ? ou plutôt antagoniste comme ils sont supposés l’avoir au niveau des cellules
cancéreuses ?
Les études chez l’animal ne sont pas d’une grande aide car très
divergentes. Le fait qu’ils induisent des bouffées de chaleur
suggérerait plutôt un effet antagoniste au niveau du cerveau.
L’effet du raloxifène semble plutôt rassurant. En effet, le
groupe raloxifène de l’étude de Nickelsen et al. n’a pas souffert d’altération cognitive et a même été plus performant pour
la mémoire verbale (16).
Dans la grande étude MORE (Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation), il aurait réduit le risque de déclin de
l’attention et de la mémoire, voire même amélioré ces performances chez les femmes de plus de 70 ans (17).
La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006
Concernant le tamoxifène, deux études peuvent être répertoriées.
Dans celle de Paganini-Hill et al., toutes les patientes traitées par
tamoxifène présentaient plus de plaintes et des scores inférieurs
(18). En revanche, lors de la comparaison du groupe ayant terminé le tamoxifène par rapport à celui ne l’ayant jamais pris,
aucune différence n’a été retrouvé en ce qui concerne la question
d’un effet transitoire toxique possible du tamoxifène… Il faut
toutefois émettre quelques réserves concernant la validité de
l’étude puisque les patientes ont été évaluées par questionnaires
postaux.
Ernst et al. ont voulu comparer l’effet du tamoxifène et du
THS sur le métabolisme cérébral (19). Il semble être similaire
avec une diminution du taux de myoinositol.
En ce qui concerne les interactions du tamoxifène et de la chimiothérapie, deux études ont voulu analyser l’impact de l’hormonothérapie. Dans les deux cas, une altération significative
des fonctions cognitives était retrouvée, et aucun lien ne pouvait être établi avec l’hormonothérapie (3, 5).
Il existe encore peu de données concernant les anti-aromatases.
Il faut essentiellement retenir l’étude de Shilling et Jenkins qui
a évalué 94 patientes du groupe ATAC (Anastrozole, tamoxifen, and combined), comparées à 35 contrôles (20). Un impact
péjoratif significatif a été retrouvé pour la mémoire verbale et
la rapidité intellectuelle.
Les résultats de IBIS II sont en attente, en particulier ceux du
sous-protocole devant inclure 700 patientes, il faut, toutefois,
tenir compte des problèmes de recrutement pour cette étude.
Enfin, concernant les thérapeutiques ciblées, aucune donnée
n’est encore disponible, y compris en situation métastatique.
CONCLUSION
Ainsi d’après les données disponibles, la chimiothérapie est vraisemblablement responsable d’une toxicité aiguë et probablement
chronique. Ces effets réels et leurs mécanismes sont encore mal
compris. Il semble surtout intéressant de pouvoir déterminer des
facteurs de risque liés aux produits et/ou aux patientes.
Les données portant sur les modulateurs des récepteurs aux
estrogènes (SERM) sont plutôt rassurantes, même si, dans ce
cas encore, leurs actions précises ne sont pas bien connues. Les
éléments bibliographiques sont encore très pauvres concernant
les anti-aromatases.
Il faut donc encore attendre la mise en place de nouvelles
études randomisées devant comporter des tests appropriés, réalisés avant traitement puis régulièrement et à long terme.
Il faut peut-être aussi compter sur de nouvelles méthodes
d’évaluation. De nouveaux tests sont proposés, et l’essor de
l’imagerie fonctionnelle devrait pouvoir répondre à certaines
questions. Nous faisons là essentiellement référence à la tomographie à émission de positrons et à l’imagerie par résonance
magnétique nucléaire de perfusion, avec les calculs de
volumes et débits sanguins cérébraux.
En attendant d’autres éclaircissements, avec des thérapies comportementales comme dans la maladie d’Alzheimer, ou avec des
médicaments non évalués mais déjà largement répandus et en
vente libre, est-il envisageable de prévenir le risque ?
La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006
Il faudra quoi qu’il en soit, prendre désormais sérieusement en
compte la tolérance cognitive, compte tenu de la survie souvent
longue et des exigences croissantes en termes de qualité de vie. ■
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É F É R E N C E S
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I
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H
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Q
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