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e cancer du sein est un problème de santé publique
largement reconnu avec plus de 40000 nouveaux cas
par an en France et une incidence de plus de 120
pour 100 000 femmes. Le taux de mortalité a régulièrement
augmenté de 1950 à 1980, mais reste stable depuis avec un
taux standardisé de 28,3 pour 100000 en 2000.
Le cancer du sein constitue un des pôles majeurs de recherche
clinique et fondamentale, de la prévention à tous les stades de
la maladie. Et donc, parallèlement à la prise en compte de ce
problème épidémiologique, la prise en charge thérapeutique a
considérablement évolué, avec une modification des indica-
tions et des protocoles de chimiothérapie, les progrès de l’hor-
monothérapie et l’arrivée des thérapeutiques ciblées. Ainsi la
multiplicité des traitements, leur diversité et surtout leur effica-
cité, conduisent à une réflexion plus importante concernant
leur tolérance à long terme, notamment sur le plan cognitif.
ÉTAT DES LIEUX
Plusieurs problèmes se posent pour apprécier avec justesse
l’impact d’une thérapeutique sur les fonctions cognitives. Il
faudrait d’abord pouvoir définir de façon exacte tous les para-
mètres qui composent la cognition. Sont reconnus la mémoire,
l’attention, la motricité et la coordination, les fonctions exécu-
tives, la construction spatiale, l’expression verbale...
Il faudrait ensuite connaître la technique la plus fiable pour les
évaluer : quels tests utiliser, combien sont nécessaires ? faut-il
une évaluation strictement objective, ou doit-elle inclure des
données subjectives ?
Enfin, l’étude pratique de ce retentissement cognitif implique le
discernement des différents paramètres potentiellement respon-
sables : le cancer lui-même, la ou les chimiothérapies, le mode
d’administration, la durée du traitement, l’hormonothérapie
associée ou non, mais aussi la patiente dans toutes ses compo-
santes, socio-culturelles, affectives et environnementales.
Différentes études ont tenté d’évaluer l’imputabilité potentielle
des différentes thérapeutiques employées dans le traitement
adjuvant des cancers du sein.
Il existe un grand nombre d’études croisées qui se sont
intéressées à l’impact de la chimiothérapie (CT) adjuvante
(tableau I).
Wieneke et al. ont évalué un groupe de 28 patientes traitées avec
différents protocoles de chimiothérapie. Leurs résultats cognitifs
ont été comparés aux normes des tests utilisés. Ils ont constaté
75 % d’altérations cognitives portant essentiellement sur la
mémoire non verbale à long terme. L’élément péjoratif émanant
de l’étude semblait être la durée de la chimiothérapie (1).
Van Dam et al. ont comparé trois groupes de patientes : un
groupe de chimiothérapie haute dose, un groupe de chimiothé-
rapie standard et un sans chimiothérapie. Les deux groupes
traités par chimiothérapie présentaient un taux d’altération
cognitive nettement plus élevé, particulièrement le groupe
haute dose, suggérant ici un impact péjoratif de la dose de chi-
miothérapie administrée (2).
Shagen et al. ont constaté les mêmes résultats en défaveur du
groupe traité par chimiothérapie, avec des altérations signi-
ficatives intéressant principalement la mémoire et la
concentration (3).
L’étude de Brezden et al. retrouve les mêmes résultats avec
des altérations significativement plus élevées dans les deux
groupes qui ont été traités, ou qui sont encore en cours de chi-
miothérapie, portant ici essentiellement sur la mémoire et le
langage. Ils n’ont pas retrouvé d’influence de l’âge, ni de
l’éducation, ni du statut ménopausique (4).
L’équipe d’Ahles s’est intéressée à deux types de pathologies :
le cancer du sein et le lymphome : deux groupes traités par chi-
miothérapie et deux avec seulement un traitement local. Ils ont
également retrouvé significativement plus d’altérations cogni-
tives dans le groupe chimiothérapie : 39 versus 14%, affectant
essentiellement la mémoire verbale et les fonctions psychomo-
trices (5).
Si nous tentons de récapituler le type de déficit cognitif
retrouvé par ces études, nous pouvons constater qu’il s’agit
essentiellement de la mémoire verbale, de la mémoire visuelle
et de la rapidité du traitement de l’information (tableau II).
Pour alimenter la réflexion, nous avons également étudié cinq
grandes études longitudinales.
Schagen et al. se sont intéressés, en 2002, à l’évaluation à long
terme de la chimiothérapie (6). Ils ont comparé quatre groupes :
trois avec différents protocoles de chimiothérapie et un sans
chimiothérapie. Ils ont tenu compte, dans chaque cas, de la
Incidence des troubles cognitifs
en oncologie sénologique
Incidence of cognitive impairments in breast cancer patients
●M.-E. Chand*, C. Sarda**, B. de Lafontan*
* Service de radiothérapie, Institut Claudius Regaud, Toulouse.
** Service d’oncologie médicale, centre hospitalier de Castres.
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La Lettre du Sénologue - n° 31 - janvier/février/mars 2006
qualité de vie, de l’évaluation subjective des
patientes, et des scores d’anxiété et de dépres-
sion.
L’évaluation à 2 ans a retrouvé un déficit cogni-
tif dans deux groupes de chimiothérapie (CTC et
CMF), mais ce déficit s’améliorait à 4 ans
puisqu’à ce moment-là, il n’était plus constaté de
différence significative entre les quatre groupes.
Se posait alors la question d’un effet toxique seu-
lement transitoire de la chimiothérapie ?
Tchen et al. ont comparé deux groupes de 100
personnes : des patientes traitées avec différents
protocoles de chimiothérapie et un groupe contrôle, non
malade (7). Ils ont pris en compte différents paramètres pou-
vant interférer : l’âge, le statut marital, le niveau d’éducation.
Les évaluations ont été régulières dès le troisième cycle de chi-
miothérapie. Le groupe traité a encore une fois présenté des
altérations cognitives significativement plus fréquentes. Ont
également été significativement plus fréquents : l’asthénie, les
symptômes de ménopause et l’altération de la qualité de vie,
sans qu’une corrélation ait pu être établie avec l’amoindrisse-
ment cognitif.
En 2004, Wefel et al. ont introduit pour la première fois un
paramètre essentiel : l’évaluation neuropsychologique préthé-
rapeutique (8). Eux aussi ont pris en compte différents facteurs
susceptibles d’influencer les résultats : le statut affectif, le
niveau d’éducation, les caractéristiques cliniques et démogra-
phiques, l’état psychique, et la qualité de vie spécifique.
L’évaluation avant traitement a permis de révéler 33% d’alté-
rations cognitives ; à 6 mois, la détérioration est nette avec un
taux quasiment double ; tandis qu’à 18 mois, 50% d’améliora-
tions et 50 % de stabilisations sont constatées. Cette toxicité,
imputable à la chimiothérapie, a été qualifiée du terme spéci-
fique de chemobrain. Elle affectait ici principalement l’atten-
tion, l’apprentissage, et la rapidité intellectuelle, posant en pra-
tique des difficultés professionnelles pour les patientes.
Ils ont ensuite étendu cette évaluation préthérapeutique à un
plus grand nombre de patientes (9). Ils ont de nouveau retrouvé
35% d’altérations cognitives avant traitement, affectant signi-
ficativement la mémoire orale et l’apprentissage oral. D’autres
fonctions ont aussi été plus fréquemment affectées, sans
atteindre la significativité. Ils ont encore une fois pris en
compte les facteurs susceptibles d’influencer les résultats :
l’étendue de la chirurgie, le traitement hormonal substitutif et
le statut ménopausique. Seule la dépression a pu être significa-
tivement corrélée à la détérioration cognitive.
Très récemment, Shilling et al. ont repris le même modèle
d’étude avec un groupe de 50 patientes et 43 contrôles, éva-
luées avant traitement, à 6 mois, puis à 18 mois (10).
Encore une fois, les patientes traitées ont été significativement
moins performantes, particulièrement pour la mémoire orale et
de travail. Elles présentaient également significativement plus
Séries n Stade Âge CT Tam Délai après CT Altérations cognitives Facteurs associés
Wieneke, 1995 (1) 28 I-II 42 CMF (17) 11 en cours/ 6 mois 75 % Durée de CT
CMF + CAF (7) 17 jamais (0,5-12) (-2DS normes)
CAF (4) mémoire non verbale
à long terme
Van Dam, 1998 (2) 34 II-III 45,5 CTC 29 en cours/ 1,6 ans 32 % (*8,2) ss Dose de CT
36 II-III 48,1 FEC 5 finis 1,9 ans 17% (*3,5)
34 I 46,1 Ttt local 28 en cours/ 2,4 ans 9% (-2DS)
8 finis
34 jamais
Schagen, 1999 (3) 39 N+ 47,1 CMF 18 en cours/ 1,9 ans 28 % ss 0 HT
34 N- 46,1 Ttt local 2 finis 2,4 ans 12 %
34 jamais mémoire (21 vs 3)
concentration (31 vs 6)
Brezden, 2000 (4) 31 I-II 49 CMF (12)/CEF (19) 31 jamais 2 ans 50% ss 0 âge, éducation,
40 I-II 46 CMF (21)/ CEF (17) 16 en cours mémoire, langage ménopause
36 I 41,5 0 CT 2 finis/ 22 jamais 50 %
36 jamais 12 %
en cours
Ahles, 2002 (5) 35 Sein 59,1 CMF (14) / CAF (14) 13 oui/22 jamais 9,4 ans 39 % ss 0 HT
36 Lymphome 55,9 CAVP (10) / CEF (7) 9,5 ans 14 %
35 Sein 60,6 Ttt local 5 oui/ 30 jamais 9,9 ans mémoire verbale,
22 Lymphome 48,7 Ttt local 14,4 ans fonctions psychomotrices
Tableau I. Études croisées. Tam : tamoxifène, C : cyclophosphamide, M : méthotrexate, F : fluorouracile, E : épirubicine, A : adriamycine, V: vincris-
tine, P : prednisone, CTC : cyclophosphamide, thiotepa, carboplatine. CT : chimiothérapie, HT : hormonothérapie, Ttt local : traitement local.
Études Type de déficit cognitif
Attention Mémoire Mémoire Construction Rapidité du
Concentration verbale visuelle spatiale traitement
de l’information
Wieneke, 1995 * * * * *
Van Dam, 1998 * * *
Schagen,1999 * * * *
Brezden, 2000 * *
Ahles, 2002 * *
Tableau II. Type de déficit cognitif retrouvé par les études croisées.

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de signes endocriniens et de fatigue, sans qu’il ne soit pour
autant retrouvé de corrélation avec la détérioration cognitive.
Les résultats à 18 mois sont encore en attente…
Enfin, l’étude française ECHO (cf. article de L. Gaurier-
Grymonprez p. 18) pourrait prochainement figurer parmi les
références bibliographiques. En effet, une étude pilote, pros-
pective multicentrique est actuellement menée, visant l’évalua-
tion des dysfonctions cognitives en onco-hématologie.
Elle prévoit d’inclure 150 patients répartis en cinq groupes de
30 patients :
– cancer du sein T1N0 traité par radiothérapie externe (RTE)
locorégionale ;
– cancer du sein relevant d’une chimiothérapie adjuvante et
d’une RTE ;
– lymphome malin non hodgkinien B à grandes cellules ;
– cancer colique relevant d’une chimiothérapie adjuvante myé-
lome multiple avec chimiothérapie intensive et support auto-
logue de cellules souches.
L’objectif principal, chez des groupes de patients homogènes,
est d’étudier la faisabilité concernant l’évaluation des troubles
cognitifs sur le diagnostic et la ligne thérapeutique.
Les objectifs secondaires seront d’évaluer :
– la fréquence des troubles cognitifs ;
– l’impact des thérapeutiques sur la survenue des troubles cogni-
tifs, par comparaison intra-individuelle pré- et post-thérapeu-
tique et inter-individuelle, avant traitement, à 6 mois puis 12
mois.
Ainsi d’après cette revue de la littérature, la chimiothérapie
adjuvante semble avoir un impact cognitif certain (11). Les
mécanismes d’action potentiels et leurs parts respectives sont
difficiles à déterminer : neurotoxicité directe sur la substance
grise et la substance blanche, toxicité vasculaire avec throm-
bose ou vascularite inflammatoire, réactions immunoaller-
giques, déficit hormonal par suppression complète de la fonc-
tion ovarienne ?
Ils sont peut-être d’autant plus difficiles à incriminer qu’ils
peuvent particulièrement s’exprimer en cas de terrains fragili-
sés : génétiques pour les porteurs de l’allèle 4 du gène ApoE,
environnementaux socio-culturels ou psychologiques…
Finalement, il semblerait surtout intéressant de pouvoir mettre
en évidence certains facteurs de risque :
– liés aux protocoles de chimiothérapie : type de drogue, asso-
ciations de drogues, dose, durée de traitement… ;
– liés au terrain : âge, prédisposition génétique, état cognitif
préalable, éléments anxio-dépressifs…
Quoi qu’il en soit, il n’est pas vraiment possible d’établir de
conclusions certaines émanant de ces différentes études, en rai-
son de problèmes méthodologiques fréquents. Nous avons vu
qu’elles étaient toutes très différentes. Elles devraient idéale-
ment être longitudinales, avec un groupe contrôle, si possible
d’autres patients. Les évaluations ne sont pas faites à des dates
comparables, la plupart ne disposent pas d’évaluation préthéra-
peutique et/ou à long terme.
La méthode d’évaluation est également très hétérogène. Il
semble intéressant de tenir compte de l’évaluation subjective,
témoin du vécu des patientes et de l’impact réel dans leur vie
quotidienne. Mais il est également important de bénéficier
d’informations quantitatives et objectives, encore faut-il pou-
voir déterminer le type et le nombre de tests à effectuer…
Enfin, il existe une grande disparité dans les protocoles de chi-
miothérapie étudiés, et il faut également tenir compte de l’hor-
monothérapie qui est régulièrement associée.
Pour pouvoir évaluer l’impact de l’hormonothérapie sur la
cognition, il faudrait déjà connaître le rôle exact des estrogènes
naturels : localisation des récepteurs aux estrogènes, rôle du
système cholinergique, de l’aromatase, du gène de l’ApoE…
Certaines données biologiques sont connues.
Certaines études cliniques se sont intéressées aux variations hor-
monales naturelles. Il semblerait qu’un certain niveau d’estro-
gènes soit nécessaire à un fonctionnement cognitif optimal.
Enfin, plusieurs études ont porté sur l’impact cognitif du traite-
ment hormonal substitutif (THS) :
– les études de cohorte, dont certaines ont mis en évidence des
bénéfices cognitifs, notamment sur la mémoire verbale ;
– les études contrôlées, randomisées contre placebo, dont cer-
taines retrouvent effectivement une amélioration de la
mémoire verbale, la mémoire visuelle, le temps de réaction et
l’attention.
En 2000, le groupe THS de l’étude de Grodstein et al. s’est
révélé meilleur pour les fonctions exécutives, mais pas pour la
mémoire verbale (12).
Dans l’étude de Grady et al., il n’était pas constaté de déficit
cognitif mais une diminution du débit verbal (13).
Le constat de l’étude de Yaffe et al. était nettement plus positif
avec un effet protecteur du THS (14).
Mais l’enthousiasme est retombé depuis l’étude WHIMS
(Women’s Health Initiative Memory Study) où l’effet inverse
a été observé avec un risque significativement accru de dété-
rioration mentale (15).
Comme pour les études de chimiothérapie, il est assez difficile
de conclure du fait de problèmes méthodologiques. Il faut
noter plusieurs défauts dans certaines études : des échantillons
non représentatifs, une description inadéquate du processus de
randomisation, l’utilisation de tests inconnus ou non standardi-
sés, même en ne tenant même pas compte des défauts, la com-
paraison des études est peu fiable puisque la dose d’estrogènes
administrés, la durée d’imprégnation et les aspects cognitifs
étudiés sont parfois différents ou non précisés.
Plus intéressant en pratique oncologique, est de connaître
l’impact des modulateurs des récepteurs aux estrogènes. Ont-
ils un effet agoniste comme au niveau de l’os ? ou plutôt anta-
goniste comme ils sont supposés l’avoir au niveau des cellules
cancéreuses ?
Les études chez l’animal ne sont pas d’une grande aide car très
divergentes. Le fait qu’ils induisent des bouffées de chaleur
suggérerait plutôt un effet antagoniste au niveau du cerveau.
L’effet du raloxifène semble plutôt rassurant. En effet, le
groupe raloxifène de l’étude de Nickelsen et al. n’a pas souf-
fert d’altération cognitive et a même été plus performant pour
la mémoire verbale (16).
Dans la grande étude MORE (Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation), il aurait réduit le risque de déclin de
l’attention et de la mémoire, voire même amélioré ces perfor-
mances chez les femmes de plus de 70 ans (17).

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Concernant le tamoxifène, deux études peuvent être réperto-
riées.
Dans celle de Paganini-Hill et al., toutes les patientes traitées par
tamoxifène présentaient plus de plaintes et des scores inférieurs
(18). En revanche, lors de la comparaison du groupe ayant ter-
miné le tamoxifène par rapport à celui ne l’ayant jamais pris,
aucune différence n’a été retrouvé en ce qui concerne la question
d’un effet transitoire toxique possible du tamoxifène… Il faut
toutefois émettre quelques réserves concernant la validité de
l’étude puisque les patientes ont été évaluées par questionnaires
postaux.
Ernst et al. ont voulu comparer l’effet du tamoxifène et du
THS sur le métabolisme cérébral (19). Il semble être similaire
avec une diminution du taux de myoinositol.
En ce qui concerne les interactions du tamoxifène et de la chi-
miothérapie, deux études ont voulu analyser l’impact de l’hor-
monothérapie. Dans les deux cas, une altération significative
des fonctions cognitives était retrouvée, et aucun lien ne pou-
vait être établi avec l’hormonothérapie (3, 5).
Il existe encore peu de données concernant les anti-aromatases.
Il faut essentiellement retenir l’étude de Shilling et Jenkins qui
a évalué 94 patientes du groupe ATAC (Anastrozole, tamoxi-
fen, and combined), comparées à 35 contrôles (20). Un impact
péjoratif significatif a été retrouvé pour la mémoire verbale et
la rapidité intellectuelle.
Les résultats de IBIS II sont en attente, en particulier ceux du
sous-protocole devant inclure 700 patientes, il faut, toutefois,
tenir compte des problèmes de recrutement pour cette étude.
Enfin, concernant les thérapeutiques ciblées, aucune donnée
n’est encore disponible, y compris en situation métastatique.
CONCLUSION
Ainsi d’après les données disponibles, la chimiothérapie est vrai-
semblablement responsable d’une toxicité aiguë et probablement
chronique. Ces effets réels et leurs mécanismes sont encore mal
compris. Il semble surtout intéressant de pouvoir déterminer des
facteurs de risque liés aux produits et/ou aux patientes.
Les données portant sur les modulateurs des récepteurs aux
estrogènes (SERM) sont plutôt rassurantes, même si, dans ce
cas encore, leurs actions précises ne sont pas bien connues. Les
éléments bibliographiques sont encore très pauvres concernant
les anti-aromatases.
Il faut donc encore attendre la mise en place de nouvelles
études randomisées devant comporter des tests appropriés, réa-
lisés avant traitement puis régulièrement et à long terme.
Il faut peut-être aussi compter sur de nouvelles méthodes
d’évaluation. De nouveaux tests sont proposés, et l’essor de
l’imagerie fonctionnelle devrait pouvoir répondre à certaines
questions. Nous faisons là essentiellement référence à la tomo-
graphie à émission de positrons et à l’imagerie par résonance
magnétique nucléaire de perfusion, avec les calculs de
volumes et débits sanguins cérébraux.
En attendant d’autres éclaircissements, avec des thérapies com-
portementales comme dans la maladie d’Alzheimer, ou avec des
médicaments non évalués mais déjà largement répandus et en
vente libre, est-il envisageable de prévenir le risque ?
Il faudra quoi qu’il en soit, prendre désormais sérieusement en
compte la tolérance cognitive, compte tenu de la survie souvent
longue et des exigences croissantes en termes de qualité de vie.
■
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