D O S S I E R Risques héréditaires de cancer du sein et/ou de l’ovaire Genetic risks of breast and/or ovarian cancer ● P. Berthet* D epuis l’émergence des consultations d’oncogénétique en France dans les années 1990, en lien avec une participation active des familles concernées, familles dans lesquelles une hérédité mendélienne pour le cancer du sein était soupçonnée depuis longtemps, le développement des techniques d’analyse moléculaire a permis la caractérisation de deux gènes majeurs de prédisposition, les gènes BRCA1, BRCA2 (pour Breast Cancer 1 et Breast Cancer 2). Il est reconnu, à l’heure actuelle, qu’environ 5 % des cas de cancer du sein et/ou de l’ovaire surviennent dans un contexte de prédisposition héréditaire, soit environ 2 000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 nouveaux cas de cancer des ovaires par an en France (1). L’objectif des consultations de génétique est de répondre à ces patients qui, du fait d’une histoire personnelle et/ou familiale de cancer, s’interrogent sur l’existence d’une prédisposition héréditaire, les risques encourus et les possibilités actuelles de dépistage et de prévention. ÉVALUATION DES RISQUES LIÉS À UNE MUTATION CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES BRCA Les risques principaux concernent la survenue d’un cancer du sein et/ou des ovaires Ces risques restent variables selon les études, mais, en tout état de cause, sont très supérieurs au risque de la population générale. La synthèse de ces études, au nombre de 22, publiée en 2003 par Antoniou et al. dans l’American Journal of Human Genetic (2), permet d’estimer un risque moyen, différent selon qu’il s’agisse d’une mutation constitutionnelle du gène BRCA1 ou du gène BRCA2. • En ce qui concerne la survenue d’un cancer du sein, le risque est estimé à 65 % pour BRCA1 et à 45 % pour BRCA2. • En ce qui concerne la survenue d’un cancer ovarien, le risque est estimé à 39 % pour BRCA1 et 11 % pour BRCA2. Il est important de retenir, d’après ces données, que le risque de développer un cancer précocement, avant l’âge de 45 ans, est de 25 % pour le sein et de 10 % pour les ovaires, en cas d’implication du gène BRCA1. Pour le gène BRCA2, ce risque est estimé à 7 % pour le cancer du sein et à 1 % pour le cancer des ovaires. Il faut retenir également qu’il existe un risque très important de cancer des trompes de Fallope associé à ce risque de cancer ovarien. Il n’y a pas actuellement de données utilisables sur l’existence de corrélations génotype-phénotype, en dehors des risques différents liés à l’implication de BRCA1 et BRCA2. * Centre François-Baclesse, route de Lion 14000 Caen. La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006 Il n’est donc pas possible aujourd’hui d’établir de lien entre telle mutation et la survenue de tel type de cancer (sein, ovaire…), ni d’estimer les risques en fonction de la lourdeur de l’histoire familiale, notamment par rapport à l’âge de survenue. Quels sont les autres risques ? Il est très probable qu’il existe un excès de risque de cancer de la prostate chez les hommes porteurs d’une mutation. De même, les données de la littérature suggèrent qu’il existe un excès de risque de cancer du pancréas essentiellement en cas de mutation du gène BRCA2 (3, 4). QUELLES INDICATIONS POUR UNE CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE ? QUELS PATIENTS ADRESSER EN CONSULTATION ? L’indication d’une consultation d’oncogénétique repose sur l’identification des formes familiales de cancer du sein et des ovaires. Il est possible de calculer un score familial (1) qui peut permettre de poser l’indication d’une consultation sur des critères volontairement simples pour être facilement utilisables en pratique. Diverses situations personnelles et familiales sont envisagées, à chaque situation correspond un poids, coté de 1 à 5. Il faut additionner les poids respectifs de chaque situation pour obtenir le score, en comptabilisant uniquement les situations de personnes qui ont des gènes en commun. Cela veut dire qu’il faut bien séparer chaque branche d’hérédité et ne pas comptabiliser par exemple dans le même score, un cas de cancer du sein chez une tante paternelle et chez une tante maternelle. Si une personne est atteinte de plusieurs cancers primitifs différents, les poids de chaque situation s’ajoutent en tenant compte de l’âge de survenue. Des scores différents peuvent être obtenus s’il existe des cas de cancers du sein et des ovaires dans les deux branches d’hérédité. Le score le plus élevé sera retenu. Selon le score familial obtenu, l’indication d’une consultation d’oncogénétique est : – 5 et plus : excellente indication ; – 3-4 : indication possible ; – 2 et moins : utilité médicale faible. Situation Mutation de BRCA identifiée dans la famille Cancer du sein chez une femme avant 30 ans Cancer du sein chez une femme 30-40 ans Cancer du sein chez une femme 40-50 ans Cancer du sein chez une femme 50-70 ans Cancer du sein chez un homme Cancer de l’ovaire Poids 5 4 3 2 1 4 3 17 D O S S I E R Il faut néanmoins souligner que toutes les indications retenues par le calcul de ce score ne correspondront pas à une prédisposition héréditaire et que de bonnes indications ne seront pas repérées par ce calcul. De plus, la demande de la personne doit être considérée en premier lieu, que ce soit dans une indication un peu limite si la demande est nettement formulée ou que, a contrario, la consultante soit réticente vis-à-vis de cette démarche, même si le risque familial est très élevé. Lorsque l’indication d’une consultation est posée, il n’est pas nécessaire, dans un premier temps, que plusieurs membres de la famille se rendent à la consultation. Dans la mesure du possible, il est souhaitable que ce soit la personne atteinte le plus précocement d’un cancer du sein ou de l’ovaire qui vienne en consultation en premier, sous réserve bien évidemment de son accord, dans la mesure où c’est elle qui a le risque le plus élevé d’être porteuse d’une anomalie génétique constitutionnelle. QUEL EST LE DÉROULEMENT DES CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ? La première consultation d’oncogénétique permet d’évaluer le risque familial sur les données de l’arbre généalogique qui est réalisé à cette occasion. Il est important d’analyser chaque branche d’hérédité, paternelle et maternelle, dans la mesure où les mutations constitutionnelles des gènes BRCA peuvent provenir de l’une ou l’autre. La première consultation est avant tout une consultation d’information. Les vérifications histologiques permettent de préciser l’âge de survenue et le type de cancer. En effet, les tumeurs ovariennes de type embryonnaire ou les sarcomes ne font pas partie du spectre des tumeurs associées à une mutation des gènes BRCA. Les carcinoses péritonéales primitives ont, en revanche, la même signification qu’un cancer de l’ovaire. Pour les tumeurs du sein, les cancers médullaires histologiquement confirmés sont très évocateurs d’une prédisposition héréditaire et représentent, de fait, une indication d’analyse moléculaire quels que soient l’âge et l’histoire familiale. En ce qui concerne les cancers intracanalaires, il n’y a pas actuellement de données sur le poids exact à leur attribuer. En référence à la population générale (pour laquelle on considère qu’un cas de cancer in situ est susceptible d’évoluer en cancer invasif 15 à 20 ans plus tard), la tendance est de les comptabiliser dans l’histoire familiale, en prenant en compte l’âge au diagnostic, un cas de carcinome intracanalaire à 40 ans étant dans ce cas considéré équivalent à un cas de cancer invasif vers l’âge de 50 ans. En revanche, les cancers lobulaires in situ ne sont pas pris en compte dans le calcul de la probabilité d’hérédité, dans la mesure où ils n’évoluent pas de manière significative vers une tumeur invasive. Rappelons également qu’un âge précoce au diagnostic de cancer du sein (avant 30 ans), des cancers multiples du spectre chez une même personne (par exemple cancer du sein et de l’ovaire), ou un cas de cancer du sein chez un homme, ont une forte valeur prédictive. 18 Il est recommandé, lorsque l’indication d’analyses de génétique moléculaire est posée (recherche d’une mutation constitutionnelle délétère sur les gènes BRCA chez une patiente avec un risque élevé) de prendre un temps de réflexion. Il n’y a donc, en général, pas d’analyses engagées lors de cette première consultation. Un consentement écrit et éclairé est nécessaire. Cette démarche s’inscrit dans une prise en charge multidisciplinaire avec, notamment, la proposition d’un entretien avec un psycho-oncologue avant la mise en route des analyses. La réalisation du test génétique initial Il nécessite deux prélèvements sanguins indépendants. Les analyses sont réalisées dans des laboratoires agréés par des praticiens ayant reçu un agrément à titre individuel (5). Les résultats de ces premières analyses sont disponibles au bout de plusieurs mois. Le résultat du test génétique est rendu à la patiente en consultation. Au cours de cette consultation, les résultats sont longuement discutés et expliqués. Ces résultats seront communiqués au médecin traitant de la patiente avec son accord. • Si le résultat est positif, c’est-à-dire s’il a été caractérisé une mutation délétère sur les gènes BRCA, la prédisposition héréditaire est confirmée et il existe un risque génétique certain dans la famille. • Si le résultat est négatif, absence de mutation délétère détectée sur les gènes BRCA1 ou BRCA2, il n’est pas possible d’éliminer l’hypothèse d’une prédisposition héréditaire. Dans ce cas, il convient de poursuivre une surveillance renforcée, adaptée à l’histoire familiale. Les tests génétiques chez les apparentés La réalisation d’un test génétique chez un apparenté n’est possible que si une mutation constitutionnelle délétère (MCD) a été caractérisée lors du test initial. Il s’agit d’une hérédité mendélienne, de transmission autosomique dominante, chaque enfant d’un couple dont l’un des parents est porteur d’une mutation constitutionnelle sur les gènes BRCA aura donc, quel que soit son sexe, un risque sur deux d’en hériter. La réalisation de ces tests est très encadrée par les décrets d’application des lois de bioéthique. Il s’agit d’une démarche volontaire, chez un patient ou une patiente informée par sa famille de l’existence de ce test, dans une démarche multidisciplinaire, après un délai de réflexion. Là encore, un consentement écrit et éclairé est nécessaire, ainsi que la réalisation de deux prélèvements sanguins indépendants. Le délai d’obtention des résultats est beaucoup plus court (4 à 6 semaines). Le résultat est rendu en consultation et transmis aux médecins traitants avec l’accord de la patiente. • Si le résultat est négatif (mutation délétère identifiée dans la famille et non retrouvée chez la personne testée) la probabilité de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire revient à un niveau a priori comparable à celui de la population générale. Il n’y aura bien sur pas d’indication à rechercher cette mutation chez les descendants de la personne testée. • Si le résultat est positif, la personne porteuse de cette mutation La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006 D aura un risque augmenté de développer un cancer du sein et/ou des ovaires avec des risques moyens estimés de 39 à 65% pour le cancer du sein et de 11 à 39% pour le cancer des ovaires à l’âge de 70 ans (voir le chapitre sur l’évaluation des risques). Il est dans ce cas possible de proposer la réalisation de ce test chez les descendants majeurs, en respectant bien évidemment une démarche similaire. Chez les femmes porteuses de ce risque héréditaire, un suivi médical adapté est recommandé. QUELLE PRISE EN CHARGE POUR LES PATIENTES À RISQUE HÉRÉDITAIRE ? Les recommandations de prise en charge, en l’état actuel des nos connaissances, sont issues de l’expertise collective INSERM-FNLCC publiée en 1999 et mise à jour en 2004. Les niveaux de preuve sur lesquels s’appuient ces recommandations ne sont pas les plus élevés, essentiellement du fait de limites méthodologiques, d’un nombre assez faible de patients dans les études et d’un recul encore insuffisant. Ces positions sont donc amenées à évoluer dans les années à venir. Les données sur le dépistage du cancer du sein et sur la chirurgie préventive vont être détaillées dans d’autres articles. Nous allons de ce fait présenter une synthèse de ces recommandations. D’une manière générale, ces mesures de prise en charge sont conseillées aux femmes porteuses d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA et également aux femmes dont la probabilité d’être porteuse d’une mutation est supérieure à 10-15 % lorsqu’il n’y a pas d’argument moléculaire dans la famille. Prise en charge du risque de cancer du sein chez une femme asymptomatique • Les recommandations de dépistage du cancer du sein associent : – la surveillance clinique des seins par un médecin deux à trois fois par an ; – la réalisation d’une mammographie annuelle à partir de l’âge de 30 ans avec une incidence de face et en oblique externe pour chaque sein avec double lecture comparative des clichés ; – une échographie annuelle couplée à la mammographie si la densité mammaire est évaluée à 3-4, voire 2. La densité mammaire est en elle-même un facteur de risque de cancer du sein (6) et les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA ont une densité mammaire élevée (7) ; – le rôle de l’IRM chez ces femmes à haut risque est prometteur (8) mais reste en cours d’évaluation. Sa sensibilité est nettement plus importante que celle de la mammographie et sa valeur prédictive négative très intéressante. Actuellement, le recours à l’IRM est possible, en second niveau après les examens de première intention (mammographie, échographie) et peut d’ores et déjà être envisagé pour la surveillance des femmes très jeunes, avant 30 ans. L’impact des ces mesures sur la modification de l’espérance de vie est possible mais pas encore démontré et son niveau non évalué. • Les mesures de prévention et de réduction des risques Il n’y a pas actuellement de données d’études prospectives sur La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006 O S S I E R la chimioprévention du cancer du sein chez les femmes à risque héréditaire. Des résultats positifs en population générale ont été établis pour le tamoxifène (9), il y a nettement moins de données sur l’utilisation d’autres molécules, notamment les anti-aromatases. Une réflexion sur ce sujet est engagée et des essais de chimioprévention chez ces femmes pourraient voir le jour dans les années à venir. Il ne semble pas que la prise d’une contraception orale induise un risque supplémentaire de cancer du sein (10). La prise d’un traitement hormonal substitutif à la ménopause augmente probablement le risque de développer un cancer du sein dans cette population de femmes porteuses d’une mutation sur les gènes BRCA ou avec des antécédents familiaux marqués. Toutefois, cette augmentation de risque n’est ni prouvée ni quantifiée. Une réflexion prudente est donc recommandée avant la prescription d’un traitement substitutif chez ces femmes. L’élément majeur de la prévention reste la mastectomie bilatérale prophylactique malgré la lourdeur de cette intervention (11). L’efficacité de cette intervention a été démontrée. La technique préconisée est la mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané et exérèse de la plaque aréolomamelonnaire. Une reconstruction immédiate est systématiquement proposée. L’âge à partir duquel cette intervention peut être pratiquée a été fixé à 30 ans, dans la mesure où les risques de développer un cancer du sein avant cet âge restent faibles. L’indication doit avoir été validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire où étaient présents : un oncologue, au moins un chirurgien ayant une expérience importante de la chirurgie mammaire et des techniques de reconstruction, un médecin spécialiste de l’évaluation des risques appartenant à une équipe pluridisciplinaire déclarée en oncogénétique. L’avis du psychologue clinicien doit être pris en compte à ce moment. Les données actuelles incitent à recommander cette intervention sous réserve d’une qualité de vie après l’intervention compatible avec le niveau de protection attendu et une espérance de vie significative (15 à 20 ans). Un suivi médical et psychologique est nécessaire. La chirurgie prophylactique ovarienne entraîne une diminution marquée du risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 (13). Lorsque cette intervention est réalisée à un âge moyen de 40 ans, elle entraîne une diminution de 50 % du risque de cancer du sein sur une durée de suivi de 5 ans. Ce bénéfice semble se majorer dans la poursuite du suivi sans que la prise d’un traitement hormonal ne le modifie d’une manière significative. Des données de ce type ne sont pas encore disponibles chez les femmes porteuses d’une mutation de BRCA2. Prise en charge du risque de cancer de l’ovaire chez une femme asymptomatique L’histoire naturelle de ce cancer est peu favorable à un dépistage, notamment de par son évolution rapide. • L’examen gynécologique annuel est possible mais n’est pas un outil efficace. 19 D O S S I E R • Ni l’échographie pelvienne ni le dosage de marqueurs sériques (CA125) ne peuvent prétendre à améliorer ce dépistage. Ces examens (clinique et échographie) peuvent toutefois être réalisés en l’absence d’autre alternative. Il n’y a actuellement pas de place pour le dosage systématique du CA 125 comme outil de dépistage du cancer des ovaires. La prévention du risque de cancer de l’ovaire repose sur la chirurgie prophylactique L’intervention consiste en une annexectomie bilatérale (14) (du fait du risque élevé d’atteinte des trompes) avec prélèvement de liquide dans le cul-de-sac de Douglas pour analyse cytologique. En l’absence de liquide, un lavage péritonéal est indispensable au moins au niveau du Douglas et des gouttières pariétocoliques. En l’absence de pathologie utérine spécifique, il n’y a pas d’indication à une hystérectomie préventive associée, malgré la présence d’une petit segment de trompe dans la partie interstitielle du myomètre. Cette intervention doit être réalisée si possible par cœlioscopie. L’indication de cette intervention doit avoir été validée par une concertation pluridisciplinaire, chez une femme dont l’espérance de vie doit être suffisante (au moins 15 ans), en prenant en compte le projet parental et ce qui serait susceptible de le modifier (critère d’âge). Un suivi médical, gynécologique et psychologique est souhaitable. Cette intervention est recommandée chez une femme porteuse d’une mutation des gènes BRCA, à partir de l’âge de 40 ans, en fonction de son propre risque de développer un cancer des ovaires, en prenant donc en compte les différences de risques liées à l’implication de BRCA1 ou de BRCA2. Un traitement hormonal peut être discuté jusqu’à l’âge de 50 ans. Chez les femmes pour lesquelles il n’a pas été identifié de mutation sur les gènes BRCA, la décision de chirurgie prophylactique peut se discuter au cas par cas, sur la base du risque de développer un cancer des ovaires en respectant bien évidemment les mêmes procédures. Prise en charge des femmes à risque génétique et atteintes de cancer du sein La chirurgie conservatrice reste possible malgré un risque élevé de second cancer homolatéral, dans la mesure où il ne semble pas à ce jour que la présence d’une mutation sur les gènes BRCA modifie l’efficacité ou la toxicité des traitements radiochimiothérapiques. Des études sont en cours pour voir si ces femmes ont une réponse différente à certaines molécules de chimiothérapie. Toutefois, l’existence de ce risque de deuxième cancer homolatéral doit faire discuter une chirurgie radicale, en faisant référence aux recommandations évoquées plus tôt pour la chirurgie préventive et en tenant compte du pronostic du premier cancer. CONCLUSION Les progrès réalisés ces dernières années sur la reconnaissance des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de 20 l’ovaire ont permis une réflexion médicale structurée sur la prise en charge de ces femmes à risque, avec une attention particulière sur le retentissement psychosocial de cette démarche. Le bénéfice du dépistage, tel qu’il est actuellement recommandé, n’est pas encore démontré, mais il paraît probable qu’il apporte un bénéfice à ces femmes et les mesures de surveillance proposées sont dans l’ensemble bien acceptées. En revanche, même si la réflexion sur les possibilités de chimioprévention du cancer du sein peut aboutir dans quelques années à la mise en place de protocoles de recherche, la chirurgie prophylactique reste à ce jour la seule solution efficace, que ce soit par rapport au risque de cancer des ovaires ou au risque de cancer du sein. La chirurgie annexielle est mieux acceptée que la chirurgie mammaire, mais toute décision de chirurgie préventive reste difficile avec des conséquences marquées tant sur le plan physique que moral, ce qui nécessite, avant toute intervention, une réflexion appropriée avec les différents acteurs concernés. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l’ovaire (mise à jour 2004). Bull Cancer 2004, 91:219-37. 2. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72:1117-30. 3. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999;91:1310-6. 4. Brose MC, Rebbeck TR, Calzone KA et al. 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