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La Lettre du Gynécologue - n° 312 - mai 2006
epuis l’émergence des consultations d’oncogéné-
tique en France dans les années 1990, en lien
avec une participation active des familles concer-
nées, familles dans lesquelles une hérédité mendélienne pour le
cancer du sein était soupçonnée depuis longtemps, le dévelop-
pement des techniques d’analyse moléculaire a permis la carac-
térisation de deux gènes majeurs de prédisposition, les gènes
BRCA1, BRCA2 (pour Breast Cancer 1 et Breast Cancer 2).
Il est reconnu, à l’heure actuelle, qu’environ 5 % des cas de
cancer du sein et/ou de l’ovaire surviennent dans un contexte
de prédisposition héréditaire, soit environ 2 000 nouveaux cas
de cancers du sein et 200 nouveaux cas de cancer des ovaires
par an en France (1).
L’objectif des consultations de génétique est de répondre à ces
patients qui, du fait d’une histoire personnelle et/ou familiale de
cancer, s’interrogent sur l’existence d’une prédisposition héré-
ditaire, les risques encourus et les possibilités actuelles de
dépistage et de prévention.
ÉVALUATION DES RISQUES LIÉS À UNE MUTATION
CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES BRCA
Les risques principaux concernent
la survenue d’un cancer du sein et/ou des ovaires
Ces risques restent variables selon les études, mais, en tout état
de cause, sont très supérieurs au risque de la population générale.
La synthèse de ces études, au nombre de 22, publiée en 2003 par
Antoniou et al. dans l’American Journal of Human Genetic (2),
permet d’estimer un risque moyen, différent selon qu’il s’agisse
d’une mutation constitutionnelle du gène BRCA1 ou du gène
BRCA2.
•
•En ce qui concerne la survenue d’un cancer du sein, le risque
est estimé à 65% pour BRCA1 et à 45% pour BRCA2.
•
•En ce qui concerne la survenue d’un cancer ovarien, le risque
est estimé à 39% pour BRCA1 et 11 % pour BRCA2.
Il est important de retenir, d’après ces données, que le risque de
développer un cancer précocement, avant l’âge de 45 ans, est
de 25% pour le sein et de 10 % pour les ovaires, en cas d’impli-
cation du gène BRCA1.
Pour le gène BRCA2, ce risque est estimé à 7% pour le cancer
du sein et à 1% pour le cancer des ovaires.
Il faut retenir également qu’il existe un risque très important de can-
cer des trompes de Fallope associé à ce risque de cancer ovarien.
Il n’y a pas actuellement de données utilisables sur l’existence
de corrélations génotype-phénotype, en dehors des risques dif-
férents liés à l’implication de BRCA1 et BRCA2.
Il n’est donc pas possible aujourd’hui d’établir de lien entre telle
mutation et la survenue de tel type de cancer (sein, ovaire…), ni
d’estimer les risques en fonction de la lourdeur de l’histoire fami-
liale, notamment par rapport à l’âge de survenue.
Quels sont les autres risques ?
Il est très probable qu’il existe un excès de risque de cancer de
la prostate chez les hommes porteurs d’une mutation.
De même, les données de la littérature suggèrent qu’il existe un
excès de risque de cancer du pancréas essentiellement en cas de
mutation du gène BRCA2 (3, 4).
QUELLES INDICATIONS POUR UNE CONSULTATION
D’ONCOGÉNÉTIQUE ? QUELS PATIENTS ADRESSER
EN CONSULTATION ?
L’indication d’une consultation d’oncogénétique repose sur l’iden-
tification des formes familiales de cancer du sein et des ovaires.
Il est possible de calculer un score familial (1) qui peut permettre
de poser l’indication d’une consultation sur des critères volontai-
rement simples pour être facilement utilisables en pratique.
Diverses situations personnelles et familiales sont envisagées, à
chaque situation correspond un poids, coté de 1 à 5.
Il faut additionner les poids respectifs de chaque situation pour
obtenir le score, en comptabilisant uniquement les situations de
personnes qui ont des gènes en commun. Cela veut dire qu’il
faut bien séparer chaque branche d’hérédité et ne pas comptabi-
liser par exemple dans le même score, un cas de cancer du sein
chez une tante paternelle et chez une tante maternelle.
Si une personne est atteinte de plusieurs cancers primitifs diffé-
rents, les poids de chaque situation s’ajoutent en tenant compte
de l’âge de survenue.
Des scores différents peuvent être obtenus s’il existe des cas de
cancers du sein et des ovaires dans les deux branches d’héré-
dité. Le score le plus élevé sera retenu.
Selon le score familial obtenu, l’indication d’une consultation
d’oncogénétique est :
– 5 et plus : excellente indication ;
– 3-4 : indication possible ;
– 2 et moins : utilité médicale faible.
Risques héréditaires de cancer du sein et/ou de l’ovaire
D
●P. Berthet*
Genetic risks of breast and/or ovarian cancer
* Centre François-Baclesse, route de Lion 14000 Caen.
DOSSIER
Situation Poids
Mutation de BRCA identifiée dans la famille
Mutation de BRCA identifiée dans la famille 5
Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4
Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3
Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2
Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1
Cancer du sein chez un homme 4
Cancer de l’ovaire 3

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Il faut néanmoins souligner que toutes les indications retenues
par le calcul de ce score ne correspondront pas à une prédispo-
sition héréditaire et que de bonnes indications ne seront pas
repérées par ce calcul.
De plus, la demande de la personne doit être considérée en pre-
mier lieu, que ce soit dans une indication un peu limite si la
demande est nettement formulée ou que, a contrario, la consul-
tante soit réticente vis-à-vis de cette démarche, même si le
risque familial est très élevé.
Lorsque l’indication d’une consultation est posée, il n’est pas
nécessaire, dans un premier temps, que plusieurs membres de la
famille se rendent à la consultation.
Dans la mesure du possible, il est souhaitable que ce soit la per-
sonne atteinte le plus précocement d’un cancer du sein ou de
l’ovaire qui vienne en consultation en premier, sous réserve
bien évidemment de son accord, dans la mesure où c’est elle
qui a le risque le plus élevé d’être porteuse d’une anomalie
génétique constitutionnelle.
QUEL EST LE DÉROULEMENT DES CONSULTATIONS
D’ONCOGÉNÉTIQUE ?
La première consultation d’oncogénétique permet d’évaluer le
risque familial sur les données de l’arbre généalogique qui est
réalisé à cette occasion.
Il est important d’analyser chaque branche d’hérédité, pater-
nelle et maternelle, dans la mesure où les mutations constitu-
tionnelles des gènes BRCA peuvent provenir de l’une ou
l’autre. La première consultation est avant tout une consultation
d’information. Les vérifications histologiques permettent de
préciser l’âge de survenue et le type de cancer.
En effet, les tumeurs ovariennes de type embryonnaire ou les
sarcomes ne font pas partie du spectre des tumeurs associées à
une mutation des gènes BRCA.
Les carcinoses péritonéales primitives ont, en revanche, la
même signification qu’un cancer de l’ovaire.
Pour les tumeurs du sein, les cancers médullaires histologique-
ment confirmés sont très évocateurs d’une prédisposition héré-
ditaire et représentent, de fait, une indication d’analyse molécu-
laire quels que soient l’âge et l’histoire familiale.
En ce qui concerne les cancers intracanalaires, il n’y a pas
actuellement de données sur le poids exact à leur attribuer. En réfé-
rence à la population générale (pour laquelle on considère qu’un
cas de cancer in situ est susceptible d’évoluer en cancer invasif 15
à 20 ans plus tard), la tendance est de les comptabiliser dans l’his-
toire familiale, en prenant en compte l’âge au diagnostic, un cas de
carcinome intracanalaire à 40 ans étant dans ce cas considéré équi-
valent à un cas de cancer invasif vers l’âge de 50 ans.
En revanche, les cancers lobulaires in situ ne sont pas pris en
compte dans le calcul de la probabilité d’hérédité, dans la
mesure où ils n’évoluent pas de manière significative vers une
tumeur invasive.
Rappelons également qu’un âge précoce au diagnostic de can-
cer du sein (avant 30 ans), des cancers multiples du spectre
chez une même personne (par exemple cancer du sein et de
l’ovaire), ou un cas de cancer du sein chez un homme, ont une
forte valeur prédictive.
Il est recommandé, lorsque l’indication d’analyses de génétique
moléculaire est posée (recherche d’une mutation constitution-
nelle délétère sur les gènes BRCA chez une patiente avec un
risque élevé) de prendre un temps de réflexion.
Il n’y a donc, en général, pas d’analyses engagées lors de cette
première consultation. Un consentement écrit et éclairé est
nécessaire.
Cette démarche s’inscrit dans une prise en charge multidiscipli-
naire avec, notamment, la proposition d’un entretien avec un
psycho-oncologue avant la mise en route des analyses.
La réalisation du test génétique initial
Il nécessite deux prélèvements sanguins indépendants. Les
analyses sont réalisées dans des laboratoires agréés par des
praticiens ayant reçu un agrément à titre individuel (5). Les
résultats de ces premières analyses sont disponibles au bout de
plusieurs mois.
Le résultat du test génétique est rendu à la patiente en consultation.
Au cours de cette consultation, les résultats sont longuement
discutés et expliqués. Ces résultats seront communiqués au
médecin traitant de la patiente avec son accord.
•
•Si le résultat est positif, c’est-à-dire s’il a été caractérisé une
mutation délétère sur les gènes BRCA, la prédisposition hérédi-
taire est confirmée et il existe un risque génétique certain dans
la famille.
•
•Si le résultat est négatif, absence de mutation délétère détec-
tée sur les gènes BRCA1 ou BRCA2, il n’est pas possible d’éli-
miner l’hypothèse d’une prédisposition héréditaire.
Dans ce cas, il convient de poursuivre une surveillance renfor-
cée, adaptée à l’histoire familiale.
Les tests génétiques chez les apparentés
La réalisation d’un test génétique chez un apparenté n’est pos-
sible que si une mutation constitutionnelle délétère (MCD) a
été caractérisée lors du test initial.
Il s’agit d’une hérédité mendélienne, de transmission autoso-
mique dominante, chaque enfant d’un couple dont l’un des
parents est porteur d’une mutation constitutionnelle sur les
gènes BRCA aura donc, quel que soit son sexe, un risque sur
deux d’en hériter. La réalisation de ces tests est très encadrée
par les décrets d’application des lois de bioéthique.
Il s’agit d’une démarche volontaire, chez un patient ou une
patiente informée par sa famille de l’existence de ce test, dans
une démarche multidisciplinaire, après un délai de réflexion.
Là encore, un consentement écrit et éclairé est nécessaire,
ainsi que la réalisation de deux prélèvements sanguins indé-
pendants. Le délai d’obtention des résultats est beaucoup plus
court (4 à 6 semaines).
Le résultat est rendu en consultation et transmis aux médecins
traitants avec l’accord de la patiente.
•
•Si le résultat est négatif (mutation délétère identifiée dans la
famille et non retrouvée chez la personne testée) la probabilité
de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire revient à un
niveau a priori comparable à celui de la population générale.
Il n’y aura bien sur pas d’indication à rechercher cette mutation
chez les descendants de la personne testée.
•
•Si le résultat est positif, la personne porteuse de cette mutation
DOSSIER

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DOSSIER
aura un risque augmenté de développer un cancer du sein et/ou
des ovaires avec des risques moyens estimés de 39 à 65% pour le
cancer du sein et de 11 à 39% pour le cancer des ovaires à l’âge
de 70 ans (voir le chapitre sur l’évaluation des risques).
Il est dans ce cas possible de proposer la réalisation de ce test
chez les descendants majeurs, en respectant bien évidemment
une démarche similaire.
Chez les femmes porteuses de ce risque héréditaire, un suivi
médical adapté est recommandé.
QUELLE PRISE EN CHARGE POUR LES PATIENTES À RISQUE
HÉRÉDITAIRE ?
Les recommandations de prise en charge, en l’état actuel des
nos connaissances, sont issues de l’expertise collective
INSERM-FNLCC publiée en 1999 et mise à jour en 2004.
Les niveaux de preuve sur lesquels s’appuient ces recomman-
dations ne sont pas les plus élevés, essentiellement du fait de
limites méthodologiques, d’un nombre assez faible de patients
dans les études et d’un recul encore insuffisant.
Ces positions sont donc amenées à évoluer dans les années à
venir. Les données sur le dépistage du cancer du sein et sur
la chirurgie préventive vont être détaillées dans d’autres
articles. Nous allons de ce fait présenter une synthèse de ces
recommandations.
D’une manière générale, ces mesures de prise en charge sont
conseillées aux femmes porteuses d’une mutation constitution-
nelle des gènes BRCA et également aux femmes dont la proba-
bilité d’être porteuse d’une mutation est supérieure à 10-15%
lorsqu’il n’y a pas d’argument moléculaire dans la famille.
Prise en charge du risque de cancer du sein
chez une femme asymptomatique
•
•Les recommandations de dépistage du cancer du sein associent :
– la surveillance clinique des seins par un médecin deux à trois
fois par an ;
– la réalisation d’une mammographie annuelle à partir de l’âge
de 30 ans avec une incidence de face et en oblique externe pour
chaque sein avec double lecture comparative des clichés ;
– une échographie annuelle couplée à la mammographie si la
densité mammaire est évaluée à 3-4, voire 2. La densité mam-
maire est en elle-même un facteur de risque de cancer du sein
(6) et les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA
ont une densité mammaire élevée (7) ;
– le rôle de l’IRM chez ces femmes à haut risque est prometteur
(8) mais reste en cours d’évaluation. Sa sensibilité est nette-
ment plus importante que celle de la mammographie et sa
valeur prédictive négative très intéressante.
Actuellement, le recours à l’IRM est possible, en second niveau
après les examens de première intention (mammographie, écho-
graphie) et peut d’ores et déjà être envisagé pour la surveillance
des femmes très jeunes, avant 30 ans.
L’impact des ces mesures sur la modification de l’espérance de vie
est possible mais pas encore démontré et son niveau non évalué.
•
•Les mesures de prévention et de réduction des risques
Il n’y a pas actuellement de données d’études prospectives sur
la chimioprévention du cancer du sein chez les femmes à risque
héréditaire.
Des résultats positifs en population générale ont été établis pour
le tamoxifène (9), il y a nettement moins de données sur l’utili-
sation d’autres molécules, notamment les anti-aromatases.
Une réflexion sur ce sujet est engagée et des essais de chimio-
prévention chez ces femmes pourraient voir le jour dans les
années à venir. Il ne semble pas que la prise d’une contraception
orale induise un risque supplémentaire de cancer du sein (10).
La prise d’un traitement hormonal substitutif à la ménopause
augmente probablement le risque de développer un cancer du
sein dans cette population de femmes porteuses d’une mutation
sur les gènes BRCA ou avec des antécédents familiaux marqués.
Toutefois, cette augmentation de risque n’est ni prouvée ni quan-
tifiée. Une réflexion prudente est donc recommandée avant la
prescription d’un traitement substitutif chez ces femmes.
L’élément majeur de la prévention reste la mastectomie bilatérale
prophylactique malgré la lourdeur de cette intervention (11).
L’efficacité de cette intervention a été démontrée. La technique
préconisée est la mastectomie totale avec conservation de l’étui
cutané et exérèse de la plaque aréolomamelonnaire. Une
reconstruction immédiate est systématiquement proposée.
L’âge à partir duquel cette intervention peut être pratiquée a été
fixé à 30 ans, dans la mesure où les risques de développer un
cancer du sein avant cet âge restent faibles.
L’indication doit avoir été validée par une réunion de concerta-
tion pluridisciplinaire où étaient présents : un oncologue, au
moins un chirurgien ayant une expérience importante de la chi-
rurgie mammaire et des techniques de reconstruction, un méde-
cin spécialiste de l’évaluation des risques appartenant à une
équipe pluridisciplinaire déclarée en oncogénétique. L’avis du
psychologue clinicien doit être pris en compte à ce moment.
Les données actuelles incitent à recommander cette interven-
tion sous réserve d’une qualité de vie après l’intervention com-
patible avec le niveau de protection attendu et une espérance de
vie significative (15 à 20 ans).
Un suivi médical et psychologique est nécessaire.
La chirurgie prophylactique ovarienne entraîne une diminution
marquée du risque de cancer du sein chez les femmes porteuses
d’une mutation de BRCA1 (13).
Lorsque cette intervention est réalisée à un âge moyen de 40
ans, elle entraîne une diminution de 50% du risque de cancer
du sein sur une durée de suivi de 5 ans. Ce bénéfice semble se
majorer dans la poursuite du suivi sans que la prise d’un traite-
ment hormonal ne le modifie d’une manière significative.
Des données de ce type ne sont pas encore disponibles chez les
femmes porteuses d’une mutation de BRCA2.
Prise en charge du risque de cancer de l’ovaire
chez une femme asymptomatique
L’histoire naturelle de ce cancer est peu favorable à un dépis-
tage, notamment de par son évolution rapide.
•
•L’examen gynécologique annuel est possible mais n’est pas
un outil efficace.

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DOSSIER
•
•Ni l’échographie pelvienne ni le dosage de marqueurs sériques
(CA125) ne peuvent prétendre à améliorer ce dépistage.
Ces examens (clinique et échographie) peuvent toutefois être
réalisés en l’absence d’autre alternative.
Il n’y a actuellement pas de place pour le dosage systématique
du CA 125 comme outil de dépistage du cancer des ovaires.
La prévention du risque de cancer de l’ovaire
repose sur la chirurgie prophylactique
L’intervention consiste en une annexectomie bilatérale (14)
(du fait du risque élevé d’atteinte des trompes) avec prélève-
ment de liquide dans le cul-de-sac de Douglas pour analyse
cytologique. En l’absence de liquide, un lavage péritonéal est
indispensable au moins au niveau du Douglas et des gouttières
pariétocoliques.
En l’absence de pathologie utérine spécifique, il n’y a pas
d’indication à une hystérectomie préventive associée, malgré
la présence d’une petit segment de trompe dans la partie
interstitielle du myomètre.
Cette intervention doit être réalisée si possible par cœlioscopie.
L’indication de cette intervention doit avoir été validée par une
concertation pluridisciplinaire, chez une femme dont l’espé-
rance de vie doit être suffisante (au moins 15 ans), en prenant
en compte le projet parental et ce qui serait susceptible de le
modifier (critère d’âge). Un suivi médical, gynécologique et
psychologique est souhaitable.
Cette intervention est recommandée chez une femme porteuse
d’une mutation des gènes BRCA, à partir de l’âge de 40 ans, en
fonction de son propre risque de développer un cancer des
ovaires, en prenant donc en compte les différences de risques
liées à l’implication de BRCA1 ou de BRCA2. Un traitement
hormonal peut être discuté jusqu’à l’âge de 50 ans.
Chez les femmes pour lesquelles il n’a pas été identifié de
mutation sur les gènes BRCA, la décision de chirurgie prophy-
lactique peut se discuter au cas par cas, sur la base du risque de
développer un cancer des ovaires en respectant bien évidem-
ment les mêmes procédures.
Prise en charge des femmes à risque génétique
et atteintes de cancer du sein
La chirurgie conservatrice reste possible malgré un risque élevé
de second cancer homolatéral, dans la mesure où il ne semble
pas à ce jour que la présence d’une mutation sur les gènes
BRCA modifie l’efficacité ou la toxicité des traitements radio-
chimiothérapiques.
Des études sont en cours pour voir si ces femmes ont une
réponse différente à certaines molécules de chimiothérapie.
Toutefois, l’existence de ce risque de deuxième cancer homolaté-
ral doit faire discuter une chirurgie radicale, en faisant référence
aux recommandations évoquées plus tôt pour la chirurgie préven-
tive et en tenant compte du pronostic du premier cancer.
CONCLUSION
Les progrès réalisés ces dernières années sur la reconnaissance
des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de
l’ovaire ont permis une réflexion médicale structurée sur la
prise en charge de ces femmes à risque, avec une attention par-
ticulière sur le retentissement psychosocial de cette démarche.
Le bénéfice du dépistage, tel qu’il est actuellement recom-
mandé, n’est pas encore démontré, mais il paraît probable qu’il
apporte un bénéfice à ces femmes et les mesures de sur-
veillance proposées sont dans l’ensemble bien acceptées.
En revanche, même si la réflexion sur les possibilités de chi-
mioprévention du cancer du sein peut aboutir dans quelques
années à la mise en place de protocoles de recherche, la chirur-
gie prophylactique reste à ce jour la seule solution efficace,
que ce soit par rapport au risque de cancer des ovaires ou au
risque de cancer du sein.
La chirurgie annexielle est mieux acceptée que la chirurgie
mammaire, mais toute décision de chirurgie préventive reste
difficile avec des conséquences marquées tant sur le plan phy-
sique que moral, ce qui nécessite, avant toute intervention, une
réflexion appropriée avec les différents acteurs concernés.
■
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