H LES BÉNÉFICES DU TRAITEMENT

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Stratégies thérapeutiques et prévention cardiovasculaire
chez le patient hypertendu :
des données des essais cliniques à la décision pratique
Therapeutic strategies and cardiovascular prevention for patients with high blood pressure
● A. Bénétos*, D. Pouchain**
LES BÉNÉFICES DU TRAITEMENT
ANTIHYPERTENSEUR : LES PREUVES
DANS LES ESSAIS INTERNATIONAUX
le patient âgé ayant une HTA systolique isolée. Ces bénéfices
semblent même être plus importants que pour les hypertendus
d’âge moyen, en particulier pour la prévention des complications
coronaires.
Les premiers essais à grande échelle portant sur l’efficacité des
traitements antihypertenseurs dans la morbidité cardiovasculaire
ont comparé la fréquence de survenue d’événements cardiovasculaires chez des hypertendus traités soit par placebo, soit par un
traitement antihypertenseur basé alors principalement sur les bêtabloquants, les diurétiques et les antihypertenseurs d’action centrale. Les premières études, réalisées dans les années 60 et 70,
ont apporté une démonstration claire des bénéfices du traitement
dans le cadre de l’HTA sévère. Les études réalisées ensuite, au
cours des années 80, ont démontré que les bénéfices du traitement concernaient non seulement les sujets ayant une HTA sévère,
mais également ceux atteints d’une HTA légère à modérée. La
méta-analyse de ces études a montré que la baisse tensionnelle
induite par un traitement antihypertenseur réduisait en moyenne
de 42 % le risque d’accident vasculaire cérébral et aussi, mais à
un moindre degré, le risque d’accident coronarien de 14 % (1).
L’arrivée des nouvelles molécules antihypertensives et le vieillissement de la population ont généré de nouvelles questions, apparues au milieu des années 80.
Deuxième question : est-ce que les médicaments
les plus récents offrent une protection plus
(ou moins) importante que les médicaments dits
conventionnels (diurétiques et bêtabloquants) ?
Première question : y a-t-il un bénéfice réel
à traiter l’HTA du sujet âgé ?
Bien que l’existence d’une augmentation du risque cardiovasculaire lié à une pression artérielle élevée ait été démontré depuis
les années 70 chez les sujets âgés, l’utilité de les traiter n’a été
mise en évidence que beaucoup plus tard. Plusieurs études cliniques ont clairement montré qu’un traitement antihypertenseur
était capable de réduire la morbidité et la mortalité chez le sujet
âgé jusqu’à 85 ans. Les études STOP I et II (2, 3) et MRC-2 (4)
ont mis en évidence les bénéfices de tels traitements chez le sujet
âgé ayant une HTA systolo-diastolique, alors que SHEP (5), SystEur (6) et Syst-China (7) ont montré des bénéfices similaires chez
* CHU Nancy ; ** MCU-UFR Créteil.
22
De très nombreux essais cliniques ont essayé de répondre à cette
question, mais leurs résultats sont souvent discordants. Certaines
études ont montré que les “nouveaux venus” (essentiellement les
IEC et les antagonistes calciques) faisaient aussi bien que les
“classiques” (diurétiques et bêtabloquants) : c’est le cas des études
STOP II (IEC versus dihydropyridines versus diurétiques chez
les sujets âgés) (3), NORDIL (diltiazem versus diurétiques/bêtabloquants) (8) et INSIGHT (nifédipine versus diurétiques) (9).
D’autres études ont montré que, même s’il n’y avait pas de différence sur le critère principal (dans la plupart des cas, il s’agissait de la mortalité cardiovasculaire), les nouvelles classes présentaient certains avantages sur des critères secondaires. Ainsi,
l’étude CAPP (10) ne note pas de différence entre les deux stratégies thérapeutiques (captopril versus diurétiques/bêtabloquants)
sur le critère principal (ensemble des événements cardiovasculaires mortels et non mortels) et fait apparaître une tendance non
significative à la diminution de la mortalité cardiovasculaire dans
le groupe captopril ; toutefois, elle observe deux différences significatives vis-à-vis de critères secondaires [AVC plus nombreux
chez les hypertendus traités par captopril (+ 25 %), et une incidence de nouveaux cas de diabète plus faible dans le groupe captopril].
L’étude LIFE (11) a montré un bénéfice de l’antagoniste des
récepteurs AT1 (losartan 50 mg/j) par rapport à un bêtabloquant
(aténolol 50 mg/j) chez des patients hypertendus à haut risque
cardiovasculaire lié à une hypertrophie ventriculaire gauche
(HVG).
Les résultats récents de l’étude ALLHAT viennent d’animer la
controverse autour de cette question des médicaments les plus
récents (12). L’étude ALLHAT est la plus importante étude
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contrôlée jamais réalisée : 42 448 sujets hypertendus ayant au
moins un autre facteur de risque (FdR) cardiovasculaire ont été
inclus et suivis pendant près de cinq ans. À l’origine, il y avait
quatre groupes pharmacologiques en double aveugle : un IEC
(lisinopril), un antagoniste calcique (amlodipine), un alphabloquant (doxazosine) et un diurétique (chlortalidone). Le but de
l’étude était de déterminer si les médicaments les plus récents
étaient supérieurs, égaux ou inférieurs au diurétique en termes de
protection coronarienne. Il y a environ deux ans, le comité de surveillance de cette étude a observé une surmortalité par insuffisance cardiaque dans le groupe doxazosine, ce qui a conduit les
responsables de l’étude à interrompre ce groupe et à poursuivre
avec les trois autres (13). Les résultats définitifs ont montré que,
sur le critère principal (morbidité et mortalité coronaire), les trois
médicaments avaient des effets équivalents. Par contre, le groupe
“diurétique” avait certains avantages sur des critères secondaires,
ce qui a conduit les investigateurs (en tenant également compte
du plus faible coût de ce traitement) à suggérer que les diurétiques étaient la meilleure première étape thérapeutique pour traiter les hypertendus. Un des résultats marquants de cette étude
était le nombre de patients traités par association médicamenteuse. En effet, si au début (sixième mois) de l’étude plus de 70 %
des patients étaient sous monothérapie antihypertensive, ce pourcentage est passé à environ 35 % à la fin de la cinquième année
de traitement (figure 1). Les patients sous bithérapie sont passés
respectivement de 20 à 35 %, alors que ceux traités par au moins
trois médicaments sont passés de 5 % au début de l’étude à
environ 30 % à la fin du suivi.
Figure 1. Nombre de traitements antihypertenseurs nécessaires au
contrôle tensionnel dans l’étude ALLHAT (23).
Source : J Clin Hypertens © 2002 Le Jacq Communications, Inc.
La Lettre du Cardiologue - n° 365 - mai 2003
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Les conséquences de cette tendance sur le contrôle tensionnel
sont claires : de 27,4 % de sujets contrôlés après six mois de traitement, on passait à 65,6 % à la fin de l’étude. Il faut aussi noter
que les trois groupes ont reçu le plus souvent un bêtabloquant
comme second médicament. À la lecture de ces résultats, une
question s’impose en priorité : peut-on vraiment parler d’un avantage des diurétiques versus les IEC et/ou les antagonistes calciques, ou bien peut-on suggérer les avantages d’une bi- ou d’une
trithérapie versus une autre polythérapie ?
Troisième question : faut-il s’acharner pour faire
baisser la PA à un niveau très bas ?
C’est l’étude HOT qui devait permettre de répondre à cette question majeure, tant sur le plan clinique que sur le plan pharmacoéconomique. Il s’agissait de la plus ambitieuse des études des
années 90, avec plus de 19 000 hypertendus suivis pendant
cinq ans (14). Cette étude a cherché à savoir si la prévention des
complications cardiovasculaires, grâce aux traitements antihypertenseurs, était proportionnelle au degré de la baisse tensionnelle. Le nombre de complications cardiovasculaires a été comparé dans trois populations d’hypertendus, chez lesquels différentes
pressions diastoliques cibles étaient fixées ( 90 mmHg,
85 mmHg, 80 mmHg).
Le protocole imposait l’ordre et la stratégie de prescription : début
du traitement par un antagoniste calcique de la classe des dihydropyridines de longue durée d’action (félodipine), puis, en cas
d’efficacité insuffisante, association à un IEC ou à un bêtabloquant à faible dose, puis doublement de la dose de félodipine,
puis doublement de la dose d’IEC ou de bêtabloquant, puis diurétique. Le premier résultat de l’essai était que 88 % des patients
du groupe “objectif PAD 90 mmHg” ont atteint le seuil tensionnel fixé, alors que ce pourcentage était de 55 % dans le groupe
“objectif PAD 80 mmHg”. Pour obtenir ces résultats, une large
majorité des patients a été traitée par une association d’antihypertenseurs. Ainsi, alors qu’à leur inclusion dans l’étude, près de
60 % des patients étaient traités par monothérapie, ils n’étaient
plus que 32 % à la fin de l’étude (figure 2). À noter que dans le
groupe ayant comme objectif une PAD 80 mmHg, seul un
patient sur quatre était traité par monothérapie à la fin de l’étude.
Figure 2. Proportion de polythérapies antihypertensives nécessaires au
contrôle de la pression artérielle diastolique dans l’étude HOT (24).
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Lorsque le nombre d’événements cardiovasculaires est analysé
en fonction du niveau diastolique effectivement atteint, l’efficacité clinique de la prévention était d’autant plus importante que
la pression diastolique était plus basse. Sur l’ensemble des événements cardiovasculaires, la valeur optimale correspondant au
risque minimal de complication était d’environ 83 mmHg pour
la PAD et de 138 mmHg pour la PAS. Les deux messages centraux de l’étude HOT sont les suivants :
1. Baisser la PA à 140/85 mmHg présente un bénéfice clinique
pour le patient hypertendu.
2. Pour atteindre cet objectif, plus de deux patients sur trois ont
besoin d’une association d’antihypertenseurs.
Quatrième question : l’utilisation des associations
thérapeutiques a-t-elle un intérêt majeur
dans la stratégie thérapeutique ?
À l’exception d’une ou deux études, la majorité des patients des
essais cliniques étaient traités en fin de l’étude avec une association thérapeutique comportant le plus souvent deux ou trois médicaments antihypertenseurs (Syst-Eur [6], SHEP [5], ALLHAT
[12], HOT [13], STOP II [3], Progress [15]). Dans toutes ces
études, les associations thérapeutiques représentaient plus de
50 % des traitements, et étaient d’autant plus fréquentes que les
critères de contrôle de l’HTA étaient stricts. Une étude récente
(9) fait exception à cette règle. Elle a comparé les effets de la nifédipine à libération prolongée à ceux d’un diurétique mixte (thiazidique plus épargneur de potassium). À la fin de cette étude, près
de 70 % des patients étaient sous nifédipine seule, et la pression
artérielle était en moyenne de 140/85 mmHg. Cette efficacité thérapeutique a eu un prix : de nombreux patients ont dû arrêter
l’étude à cause des effets indésirables, notamment des œdèmes
des membres inférieurs (30 %). En effet, la grande majorité des
patients a reçu des doses élevées de nifédipine (60 mg) afin que
leur PA soit bien contrôlée.
Quant aux multiples possibilités d’association entre les différentes
familles d’antihypertenseurs, seules certaines sont pharmacologiquement et cliniquement rationnelles. Quatre associations sont
citées dans les recommandations de l’ANAES (16) pour la prise
en charge des patients adultes atteints d’une hypertension artérielle essentielle :
✓ Bêtabloquants + diurétiques : association la plus utilisée dans
les essais cliniques des années 80, a montré son efficacité versus
placebo et constitue actuellement la stratégie de référence pour
évaluer l’efficacité des nouvelles classes médicamenteuses
(exemple étude STOP II).
✓ Diurétiques + IEC (ou ARA2) : association rencontrée dans
les études où un IEC (ou un ARA2) était utilisé comme premier
médicament (STOP II, CAPP, LIFE). Logique sur le plan physiopathologique, efficace et en général bien tolérée, c’est l’association fixe la plus pratiquée.
✓ Bêtabloquants + antagonistes calciques (dihydropyridines) :
association utilisée dans certaines études (par exemple ALLHAT),
mais peu employée en pratique quotidienne.
✓ Antagonistes calciques + IEC : une des associations les plus
utilisées dans les essais cliniques, surtout dans ceux ayant comme
première étape un anticalcique (HOT, Syst-Eur, Syst-China, etc.).
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Effets antihypertenseurs synergiques et absence d’effet biologique indésirable sont ses deux grands avantages.
Pour toutes ces associations, le recours à des doses fixes permet
de simplifier la prescription et l’observance pour un coût financier plus faible, et le développement de faibles dosages peut avoir
un intérêt du point de vue de la tolérance.
EN PRATIQUE
À l’issue de cette revue des données actuelles de la science, une
certitude est bien établie : il existe un bénéfice clinique en termes
de morbimortalité à faire baisser la pression artérielle des patients
hypertendus, quelles que soient les modalités thérapeutiques
employées. Par ailleurs, le bénéfice du traitement est d’autant plus
important que le risque cardiovasculaire individuel absolu des
patients est élevé.
Le corollaire à ce constat s’inscrit dans la pratique par la question suivante : comment intégrer les informations valides et de
plus en plus nombreuses dans la décision individuelle concernant
un patient dont le profil n’est pas forcément celui des patients
inclus dans les essais ?
En pratique, il y a deux grandes catégories de situations cliniques :
le patient ayant une HTA débutante et chez qui il est justifié d’instaurer un traitement antihypertenseur, et le patient déjà traité pour
hypertension, ayant épuisé les différentes monothérapies pour
une raison ou pour une autre, et dont le contrôle tensionnel est
insatisfaisant.
La prescription initiale
Le choix de la classe pharmacologique du premier traitement
antihypertenseur en monothérapie dépend davantage des caractéristiques du patient et de ses comorbidités que des chiffres tensionnels eux-mêmes. Pour le patient hypertendu “idéal”, c’està-dire celui âgé de moins de 65 ans atteint d’une HTA légère à
modérée et n’ayant aucune comorbidité, les recommandations
de l’ANAES (16) s’appliquent relativement bien, et les quatre
classes pharmacologiques peuvent être utilisées, en privilégiant,
à rapport bénéfice/risque comparable, le meilleur rapport
coût/efficacité (diurétiques et bêtabloquants). En fait, le patient
hypertendu “idéal” est le plus rare, et la majorité des patients
hypertendus ont une ou plusieurs comorbidités (cardiovasculaires ou non) qui guident en partie le choix initial. Par exemple,
si le patient est coronarien, il est plus judicieux de lui proposer
un bêtabloquant, ou éventuellement un inhibiteur calcique. S’il
est diabétique, un IEC ou un ARA2, surtout s’il existe une
néphropathie (IDNT), est le choix de première intention, sans
oublier totalement les bêtabloquants (17). S’il existe une HVG
(éventualité rare au début d’une HTA), un ARA2 est plus adapté
(11). En cas d’insuffisance rénale, un IEC ou un ARA2 (18) sont
plus indiqués.
Il existe aussi des comorbidités non cardiovasculaires qui peuvent influencer le choix de première intention (19). Par exemple,
un asthme associé doit faire renoncer aux bêtabloquants, mais
une maladie migraineuse active les privilégie. Au fil du temps, la
poursuite de la monothérapie de première intention est condiLa Lettre du Cardiologue - n° 365 - mai 2003
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tionnée par l’atteinte des objectifs tensionnels (PA < 140/90, ou
< 150 chez les sujets âgés, ou < 140/80 chez les diabétiques) et
la tolérance clinique et/ou biologique.
L’évolution vers les bithérapies
Comme le montrent un grand nombre d’essais d’intervention,
mais aussi les études épidémiologiques et les statistiques des
caisses d’assurance maladie, un grand nombre de patients (en particulier les diabétiques et les patients dont l’HTA est ancienne)
ont besoin d’une bithérapie, voire d’une trithérapie pour équilibrer leurs chiffres tensionnels à un moment donné de leur évolution (14, 15, 21, 22). Le choix de la bithérapie tient compte des
mêmes considérations que celui des monothérapies : patient
“idéal” à qui il est possible de tout proposer, et patient atteint de
comorbidités cardiovasculaires ou non cardiovasculaires conditionnant en partie le choix. De plus, le choix de la bithérapie est
guidé par deux éléments supplémentaires :
1. La tolérance des différents médicaments qui ont pu être utilisés en monothérapie. Par exemple, un patient ayant mal toléré les
bêtabloquants en monothérapie n’est pas un bon candidat à une
association bêtabloquant-diurétique ou bêtabloquant-inhibiteur
calcique.
2. La stratégie des paniers thérapeutiques (20), qui suggère d’associer deux médicaments de paniers différents avec une préférence pour les associations comprenant un diurétique selon
l’ANAES (16), et un diurétique obligatoire en cas de trithérapie
(sauf contre-indication).
Enfin, l’ANAES recommande de privilégier les associations fixes
en une prise par jour. Dans ce cadre, les associations disponibles
s’appuient essentiellement sur les diurétiques qui existent en association avec les IEC, les ARA2 et les bêtabloquants, et sur les
inhibiteurs calciques qui existent en association avec les bêtabloquants et les IEC.
CONCLUSION
Si ce sont les chiffres de pression artérielle qui décident de la mise
en route du traitement ou de son adaptation, ce ne sont pas eux
qui guident le choix pharmacologique du traitement, qui est
davantage conditionné par les comorbidités cardiovasculaires ou
non cardiovasculaires des patients, les synergies des associations
médicamenteuses et les effets indésirables.
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