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Œsophagite radique
G. Bellaïche*
La toxicité œsophagienne est fonction
de la dose totale de rayons calculée en
grays, de la localisation de la tumeur
irradiée (toxicité plus importante en cas
d’irradiation médiastinale du cancer
pulmonaire), du fractionnement des
doses et de l’intervalle entre les séances
(3, 4). Ainsi, un hyperfractionnement
des doses est délétère, avec un risque
d’œsophagite plus sévère en cas de
radiothérapie accélérée fractionnée
(2 grays matin et soir) (1). En revanche,
le volume d’œsophage irradié n’est pas
prédictif de l’apparition d’une œsophagite (1). L’association fréquente à une
chimiothérapie potentialise la toxicité
de la radiothérapie : on citera en particulier l’actinomycine D, le 5-FU, le
cyclophosphamide, la vincristine et la
bléomycine de moins en moins utilisés,
l’association carboplatine-étoposide (2)
et, plus récemment, les taxanes (5). Le
sexe féminin est un facteur de risque
d’œsophagite radique (1). L’âge, quant
à lui, n’augmente pas ce risque (6).
La radiothérapie externe provoque différentes réactions muqueuses pouvant
aller de la minime dégénération
muqueuse à la nécrose totale. Il n’existe
pas de lésion histologique pathognomonique induite par la radiothérapie
(7). Chez 30 % des patients, les malades
se plaignent de symptômes, mais il est
le plus souvent difficile de vérifier histologiquement la véracité des lésions,
l’endoscopie n’étant pas faite le plus
souvent et les biopsies étant souvent
périlleuses (8). Les conséquences histologiques sont multiples. À la phase
aiguë, la lésion cellulaire initiale est une
atteinte de l’épithélium, en particulier
* Service d’hépato-gastroentérologie,
hôpital Robert-Ballanger,
Aulnay-sous-Bois.
des cellules germinales, provoquant une
diminution des mitoses cellulaires. Les
autres lésions associent un œdème, une
hyperhémie secondaire à une vasodilatation artérielle sous-muqueuse. Les
conséquences sont multiples : acanthose, atrophie muqueuse, hyperkératose, vacuolisation cytoplasmique,
infiltrat inflammatoire leucocytaire
sous-muqueux, télangiectasies et thromboses fibrineuses des vaisseaux avec
nécrose, ce qui pérennise le processus
de non-régénération épithéliale ou une
régénération anarchique par îlots (9). À
plus long terme (trois à six mois après
la radiothérapie), une fibrose se constitue, remplaçant l’œdème et la nécrose
cellulaire, constituant alors l’œsophagite radique chronique. Elle résulte de
l’atrophie muqueuse, de la desquamation en aires avec dénudation quasi
complète de l’épithélium, de l’hyperkératose et de la thrombose capillaire et
artérielle. Dans la sous-muqueuse, il
existe une atrophie glandulaire, une
fibrose et une dilatation canalaire avec
métaplasie (3).
Sur le plan clinique, on rencontre également deux entités bien distinctes :
l’œsophagite radique aiguë et chronique. Les premiers signes cliniques de
l’œsophagite radique aiguë surviennent
habituellement au cours de la deuxième
semaine de radiothérapie, à une dose
totale cumulée de 20 à 30 grays (10).
Les signes cliniques sont classiques et
associent une odynophagie, une dysphagie plus ou moins importante pouvant conduire à une déshydratation
et/ou à une perte de poids et parfois des
douleurs médiothoraciques pseudocoronariennes (11). Cependant, ces
signes cliniques peuvent passer inaperçus, le plus souvent négligés par le thérapeute, devant le contexte cancéreux.
C’est pourtant à cette phase que les traitements spécifiques sont le plus effi-
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (16), n° 4, avril 2002
L
a radiothérapie externe est
un traitement très fréquemment utilisé comme
traitement adjuvant, curatif ou
palliatif de différentes tumeurs
malignes : poumon, œsophage,
lymphome, sein… L’œsophage,
par son emplacement anatomique, est l’organe “dose-limitant”, avec une dose maximale
acceptable de 60 grays (1). Dans
le passé, l’œsophage était considéré comme un organe radiorésistant, la toxicité induite par la
radiothérapie était considérée
comme négligeable, et les symptômes cliniques étaient confondus à l’envahissement tumoral
locorégional. Or, la radiothérapie externe, même si elle est très
efficace, occasionne des lésions
“spécifiques” d’œsophagite
radique avec une fréquence
variant de 30 à 80 % suivant les
études (1, 2). Cette mini-revue a
pour but de faire le point sur
cette entité à part entière qui est
le plus souvent méconnue du clinicien, en insistant en particulier
sur les progrès récents concernant son traitement curatif et
préventif.
caces. Les symptômes cliniques disparaissent pendant la poursuite de la
radiothérapie pour réapparaître à la cinquième ou sixième semaine de traitement (7). À la phase chronique, les
séquelles sévères sont relativement
rares. Elles ne font pas forcément suite
à une œsophagite aiguë clinique (3).
Elles sont plus fréquentes en cas de chimiothérapie associée. Le symptôme le
plus fréquent est la dysphagie aux
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Mise au point
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solides. Elle peut être extrême, jusqu’à
l’aphagie complète. Elle est secondaire
à une sténose et/ou à des altérations du
péristaltisme du corps œsophagien par
atteinte de la paroi musculaire lisse. Une
fistule œso-trachéale ou œso-bronchique
est possible, devant faire craindre une
récidive ou une poursuite de la maladie
néoplasique. D’autres manifestations,
comme les diverticules et les perforations, sont beaucoup plus rares. Un
reflux gastro-œsophagien préexistant
ou acquis peut aggraver les symptômes
et doit bénéficier d’un traitement spécifique.
Le diagnostic repose sur l’endoscopie
œsophagienne, le seul examen qui permette d’estimer au mieux la sévérité des
lésions d’œsophagite radique en les
classant du stade 1 (érythème) au
stade 4 (sténose ulcérée), à tous les
niveaux de l’œsophage (11). En particulier, le caractère suspendu des lésions
est caractéristique. L’histologie est rarement utile dans ce contexte, hormis en
cas de doute avec une lésion néoplasique. Cependant, elle peut aider au diagnostic d’infections opportunistes associées (candidose, infection herpétique)
en biopsiant la muqueuse malade (11).
De plus, l’œsophagite radique est sousestimée : une étude montre que 25 %
des patients n’ayant pas de symptômes
ont une œsophagite endoscopique et
histologique (10). En revanche, chez les
patients symptomatiques, l’endoscopie
œsophagienne, voire l’histologie œsophagienne peuvent être normales (9).
Les lésions associées sont importantes
à reconnaître, car elles sont pourvoyeuses de symptômes cliniques et
d’une morbidité spécifique. La toxicité
hématologique correspond soit à une
diminution du nombre de lymphocytes,
d’autant plus importante que l’œsophagite est sévère, soit à une leucopénie, plus fréquente en cas de chimiothérapie associée (11). La toxicité
pulmonaire, quand elle existe (5 à 15 %
des cas), est habituellement sévère et
correspond, à la phase aiguë, à une
pneumonie radique aiguë. Elle survient
de un à trois mois après la radiothéra-
pie, occasionnant dyspnée, cyanose,
etc. (13). À la phase chronique, on
décrit une fibrose pulmonaire tardive
aggravée par certaines drogues, comme
la bléomycine. L’atteinte cardiovasculaire est multiple : atteinte coronarienne, insuffisance cardiaque gauche
ou droite secondaire à la fibrose pulmonaire, voire tamponnade cardiaque
tardive par fibrose péricardique (7).
Le traitement curatif de l’œsophagite
radique aiguë associe des traitements
symptomatiques comme :
● l’interruption de la radiothérapie, qui
est cependant rarement nécessaire. On
préconise, dans les symptômes sévères,
une réduction de 10 % des doses initialement préconisées (14) ;
● des règles hygiéno-diététiques peu
efficaces : éviter les jus de fruits, le
tabac et l’alcool (15) ;
● l’utilisation de gel de Xylocaïne®, qui
avait été préconisée mais rapidement
abandonnée car exposant aux fausses
routes. En revanche, l’utilisation d’antalgiques de classe II ou III est souvent
nécessaire (11,15) ;
● le traitement systématique d’un RGO
associé par métoclopramide et inhibiteur
de la pompe à protons ;
● la nifédipine, qui a été utilisée avec
succès en cas de douleur pseudo-coronarienne postradiothérapie. Elle diminuerait le spasme œsophagien induit par
la radiothérapie (16).
● les sialologues, comme la pilocarpine
et la salive artificielle, car la diminution
ou la disparition totale de la salive
induite par la radiothérapie a un effet
néfaste sur la clairance œsophagienne
et aggrave donc la dysphagie (17) ;
et des traitements plus spécifiques
comme :
● le traitement des infections opportunistes : candidose par Triflucan® en
sachet buvable, herpès par Zovirax™ IV ;
● le GM-CSF (facteur de croissance
leucocytaire) par voie orale : le traitement (800 µg de GM-CSF dans 5 ml
d’eau injectable dilué dans 20 ml de glycérol à 95 %, 6 ml à boire à jeun toutes
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les cinq heures) était donné pendant
cinq jours consécutifs chez 36 patients
ayant une œsophagite stade 3 après
radiothérapie. Il existait une régression
totale et partielle de la dysphagie dans
52 % et 33 % des cas. Le mécanisme
d’action est probablement secondaire à
des effets directs d’angiogenèse locale
favorisant la réépithélialisation (18).
D’autres études sont cependant nécessaires pour confirmer l’efficacité de ce
traitement.
Le traitement curatif de l’œsophagite
chronique repose en cas de sténose
sur la dilatation à la bougie de Savary
(2,5 séances en moyenne) (3). Certains
auteurs ont essayé l’injection in situ de
corticoïde (25 mg d’hydrocortisone)
avec succès. Il est exceptionnellement
nécessaire de poser une prothèse ou
d’effectuer une gastroplastie en cas
d’inefficacité du traitement par dilatation. L’assistance nutritionnelle est capitale et repose sur une gastrostomie
endoscopique ou chirurgicale, voire une
jéjunostomie d’alimentation.
Plusieurs traitements préventifs ont été
essayés sans succès : il s’agit du sucralfate (19) et des AINS (indométacine,
aspirine), qui seraient même aggravants
(20). Le fractionnement des doses et la
dosimétrie restent les meilleurs garants
de la diminution de la toxicité (4, 5).
Deux nouveaux traitements préventifs
de l’œsophagite radique aiguë semblent
très prometteurs :
● Plusieurs études ont montré l’efficacité d’une prodrogue, l’amifostine, nouveau thiol qui fixerait les radicaux libres
induits par la radiothérapie et donnerait
de l’hydrogène nécessaire à la réparation
de l’ADN cellulaire (21, 22). Elle inhiberait aussi l’apoptose cellulaire et diminuerait le risque de xérostomie, de pneumonie radique et de leuco-neutropènie
(22). Dans une étude randomisée sur
146 patients, l’amifostine, utilisée à la
dose de 340 mg/m2 par jour tous les jours
de la radiothérapie, 15 minutes avant la
séance de radiothérapie, a montré une
très nette diminution de l’incidence de
l’œsophagite modérée à sévère stade 24 : 4 versus 42 % (23). D’autres auteurs
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ont montré une efficacité de cette
drogue, utilisée à la dose de 500 mg en
sous-cutané, chez 55 patients, en montrant une baisse significative de l’incidence de l’œsophagite radique chez les
patients traités par amifostine : 46 versus
80 % d’œsophagite stade 1-2 et 4 versus
20 % d’œsophagite stade 3-4 (24). Dans
une autre étude avec 68 patients ayant
une radio-chimiothérapie, uniquement
publiée en abstract, il existait une diminution significative du risque d’œsophagite stade 3-4 : 35 versus 84 %. Un
essai négatif sur 190 patients, aussi
publié en abstract, vient cependant tempérer les très bons résultats des trois
études précédentes (22). Les nauséesvomissements régulées par l’injection
préalable de sétrons et l’hypotension le
plus souvent transitoire, induites par ce
traitement, seraient les seuls effets limitants à son utilisation (21, 22). Cependant, vu son coût, son utilisation est très
limitée en France.
● Des auteurs américains ont essayé la
thérapie génique chez la souris en injectant directement dans la paroi œsophagienne un plasmide bactérien synthétisant
du manganèse superoxyde-dismutase
(MnSOD-PL), ce qui permet de protéger
la muqueuse œsophagienne de l’agression radique (25). Des études chez
l’homme sont en cours de réalisation.
En conclusion, l’œsophagite radique
est très certainement sous-estimée.
Pourtant, son diagnostic est facile et
repose sur l’endoscopie œsophagienne,
qui permet également d’apprécier la
sévérité des lésions et de montrer
d’éventuelles lésions associées (mycose,
herpès). La recherche d’autres lésions
d’organe, en particulier pulmonaires, est
indispensable. Le traitement curatif est
à initier le plus tôt possible à la phase
aiguë, vers la deuxième semaine de
radiothérapie, dès les premiers signes
cliniques (dysphagie, odynophagie,
douleurs médiothoraciques, etc.) et
repose sur la réduction des doses préconisées de rayons et sur des traitements
non spécifiques : support nutritionnel,
IPP, antalgiques, etc. Un traitement plus
spécifique semble prometteur : le GM-
CSF dilué dans du glycérol à 95 % par
voie orale. Le traitement des sténoses
séquellaires repose sur la dilatation à la
bougie de Savary. Le traitement préventif repose sur la dosimétrie, l’amifostine (peu utilisée en France) et peutêtre, dans un avenir proche, sur la
thérapie génique par injection in situ de
MnSOD-PL.
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