63
Mise au point
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (16), n° 4, avril 2002
La toxicité œsophagienne est fonction
de la dose totale de rayons calculée en
grays, de la localisation de la tumeur
irradiée (toxicité plus importante en cas
d’irradiation médiastinale du cancer
pulmonaire), du fractionnement des
doses et de l’intervalle entre les séances
(3, 4). Ainsi, un hyperfractionnement
des doses est délétère, avec un risque
d’œsophagite plus sévère en cas de
radiothérapie accélérée fractionnée
(2 grays matin et soir) (1). En revanche,
le volume d’œsophage irradié n’est pas
prédictif de l’apparition d’une œsopha-
gite (1). L’association fréquente à une
chimiothérapie potentialise la toxicité
de la radiothérapie : on citera en parti-
culier l’actinomycine D, le 5-FU, le
cyclophosphamide, la vincristine et la
bléomycine de moins en moins utilisés,
l’association carboplatine-étoposide (2)
et, plus récemment, les taxanes (5). Le
sexe féminin est un facteur de risque
d’œsophagite radique (1). L’âge, quant
à lui, n’augmente pas ce risque (6).
La radiothérapie externe provoque dif-
férentes réactions muqueuses pouvant
aller de la minime dégénération
muqueuse à la nécrose totale. Il n’existe
pas de lésion histologique pathogno-
monique induite par la radiothérapie
(7). Chez 30 % des patients, les malades
se plaignent de symptômes, mais il est
le plus souvent difficile de vérifier his-
tologiquement la véracité des lésions,
l’endoscopie n’étant pas faite le plus
souvent et les biopsies étant souvent
périlleuses (8). Les conséquences his-
tologiques sont multiples. À la phase
aiguë, la lésion cellulaire initiale est une
atteinte de l’épithélium, en particulier
des cellules germinales, provoquant une
diminution des mitoses cellulaires. Les
autres lésions associent un œdème, une
hyperhémie secondaire à une vasodila-
tation artérielle sous-muqueuse. Les
conséquences sont multiples : acan-
those, atrophie muqueuse, hyperkéra-
tose, vacuolisation cytoplasmique,
infiltrat inflammatoire leucocytaire
sous-muqueux, télangiectasies et throm-
boses fibrineuses des vaisseaux avec
nécrose, ce qui pérennise le processus
de non-régénération épithéliale ou une
régénération anarchique par îlots (9). À
plus long terme (trois à six mois après
la radiothérapie), une fibrose se consti-
tue, remplaçant l’œdème et la nécrose
cellulaire, constituant alors l’œsopha-
gite radique chronique. Elle résulte de
l’atrophie muqueuse, de la desquama-
tion en aires avec dénudation quasi
complète de l’épithélium, de l’hyper-
kératose et de la thrombose capillaire et
artérielle. Dans la sous-muqueuse, il
existe une atrophie glandulaire, une
fibrose et une dilatation canalaire avec
métaplasie (3).
Sur le plan clinique, on rencontre éga-
lement deux entités bien distinctes :
l’œsophagite radique aiguë et chro-
nique. Les premiers signes cliniques de
l’œsophagite radique aiguë surviennent
habituellement au cours de la deuxième
semaine de radiothérapie, à une dose
totale cumulée de 20 à 30 grays (10).
Les signes cliniques sont classiques et
associent une odynophagie, une dys-
phagie plus ou moins importante pou-
vant conduire à une déshydratation
et/ou à une perte de poids et parfois des
douleurs médiothoraciques pseudo-
coronariennes (11). Cependant, ces
signes cliniques peuvent passer inaper-
çus, le plus souvent négligés par le thé-
rapeute, devant le contexte cancéreux.
C’est pourtant à cette phase que les trai-
tements spécifiques sont le plus effi-
caces. Les symptômes cliniques dispa-
raissent pendant la poursuite de la
radiothérapie pour réapparaître à la cin-
quième ou sixième semaine de traite-
ment (7). À la phase chronique, les
séquelles sévères sont relativement
rares. Elles ne font pas forcément suite
à une œsophagite aiguë clinique (3).
Elles sont plus fréquentes en cas de chi-
miothérapie associée. Le symptôme le
plus fréquent est la dysphagie aux
Œsophagite radique
G. Bellaïche*
* Service d’hépato-gastroentérologie,
hôpital Robert-Ballanger,
Aulnay-sous-Bois.
a radiothérapie externe est
un traitement très fré-
quemment utilisé comme
traitement adjuvant, curatif ou
palliatif de différentes tumeurs
malignes : poumon, œsophage,
lymphome, sein… L’œsophage,
par son emplacement anato-
mique, est l’organe “dose-limi-
tant”, avec une dose maximale
acceptable de 60 grays (1). Dans
le passé, l’œsophage était consi-
déré comme un organe radio-
résistant, la toxicité induite par la
radiothérapie était considérée
comme négligeable, et les symp-
tômes cliniques étaient confon-
dus à l’envahissement tumoral
locorégional. Or, la radiothéra-
pie externe, même si elle est très
efficace, occasionne des lésions
“spécifiques” d’œsophagite
radique avec une fréquence
variant de 30 à 80 % suivant les
études (1, 2). Cette mini-revue a
pour but de faire le point sur
cette entité à part entière qui est
le plus souvent méconnue du cli-
nicien, en insistant en particulier
sur les progrès récents concer-
nant son traitement curatif et
préventif.
L
Mise au point
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (16), n° 4, avril 2002 64
Mise au point
Mise au point
solides. Elle peut être extrême, jusqu’à
l’aphagie complète. Elle est secondaire
à une sténose et/ou à des altérations du
péristaltisme du corps œsophagien par
atteinte de la paroi musculaire lisse. Une
fistule œso-trachéale ou œso-bronchique
est possible, devant faire craindre une
récidive ou une poursuite de la maladie
néoplasique. D’autres manifestations,
comme les diverticules et les perfora-
tions, sont beaucoup plus rares. Un
reflux gastro-œsophagien préexistant
ou acquis peut aggraver les symptômes
et doit bénéficier d’un traitement spé-
cifique.
Le diagnostic repose sur l’endoscopie
œsophagienne, le seul examen qui per-
mette d’estimer au mieux la sévérité des
lésions d’œsophagite radique en les
classant du stade 1 (érythème) au
stade 4 (sténose ulcérée), à tous les
niveaux de l’œsophage (11). En parti-
culier, le caractère suspendu des lésions
est caractéristique. L’histologie est rare-
ment utile dans ce contexte, hormis en
cas de doute avec une lésion néopla-
sique. Cependant, elle peut aider au dia-
gnostic d’infections opportunistes asso-
ciées (candidose, infection herpétique)
en biopsiant la muqueuse malade (11).
De plus, l’œsophagite radique est sous-
estimée : une étude montre que 25 %
des patients n’ayant pas de symptômes
ont une œsophagite endoscopique et
histologique (10). En revanche, chez les
patients symptomatiques, l’endoscopie
œsophagienne, voire l’histologie œso-
phagienne peuvent être normales (9).
Les lésions associées sont importantes
à reconnaître, car elles sont pour-
voyeuses de symptômes cliniques et
d’une morbidité spécifique. La toxicité
hématologique correspond soit à une
diminution du nombre de lymphocytes,
d’autant plus importante que l’œso-
phagite est sévère, soit à une leucopé-
nie, plus fréquente en cas de chimio-
thérapie associée (11). La toxicité
pulmonaire, quand elle existe (5 à 15 %
des cas), est habituellement sévère et
correspond, à la phase aiguë, à une
pneumonie radique aiguë. Elle survient
de un à trois mois après la radiothéra-
pie, occasionnant dyspnée, cyanose,
etc. (13). À la phase chronique, on
décrit une fibrose pulmonaire tardive
aggravée par certaines drogues, comme
la bléomycine. L’atteinte cardiovascu-
laire est multiple : atteinte corona-
rienne, insuffisance cardiaque gauche
ou droite secondaire à la fibrose pul-
monaire, voire tamponnade cardiaque
tardive par fibrose péricardique (7).
Le traitement curatif de l’œsophagite
radique aiguë associe des traitements
symptomatiques comme :
l’interruption de la radiothérapie, qui
est cependant rarement nécessaire. On
préconise, dans les symptômes sévères,
une réduction de 10 % des doses initia-
lement préconisées (14) ;
des règles hygiéno-diététiques peu
efficaces : éviter les jus de fruits, le
tabac et l’alcool (15) ;
l’utilisation de gel de Xylocaïne®, qui
avait été préconisée mais rapidement
abandonnée car exposant aux fausses
routes. En revanche, l’utilisation d’an-
talgiques de classe II ou III est souvent
nécessaire (11,15) ;
le traitement systématique d’un RGO
associé par métoclopramide et inhibiteur
de la pompe à protons ;
la nifédipine, qui a été utilisée avec
succès en cas de douleur pseudo-coro-
narienne postradiothérapie. Elle dimi-
nuerait le spasme œsophagien induit par
la radiothérapie (16).
les sialologues, comme la pilocarpine
et la salive artificielle, car la diminution
ou la disparition totale de la salive
induite par la radiothérapie a un effet
néfaste sur la clairance œsophagienne
et aggrave donc la dysphagie (17) ;
et des traitements plus spécifiques
comme :
le traitement des infections opportu-
nistes : candidose par Triflucan®en
sachet buvable, herpès par ZoviraxIV ;
le GM-CSF (facteur de croissance
leucocytaire) par voie orale : le traite-
ment (800 µg de GM-CSF dans 5 ml
d’eau injectable dilué dans 20 ml de gly-
cérol à 95 %, 6 ml à boire à jeun toutes
les cinq heures) était donné pendant
cinq jours consécutifs chez 36 patients
ayant une œsophagite stade 3 après
radiothérapie. Il existait une régression
totale et partielle de la dysphagie dans
52 % et 33 % des cas. Le mécanisme
d’action est probablement secondaire à
des effets directs d’angiogenèse locale
favorisant la réépithélialisation (18).
D’autres études sont cependant néces-
saires pour confirmer l’efficacité de ce
traitement.
Le traitement curatif de l’œsophagite
chronique repose en cas de sténose
sur la dilatation à la bougie de Savary
(2,5 séances en moyenne) (3). Certains
auteurs ont essayé l’injection in situ de
corticoïde (25 mg d’hydrocortisone)
avec succès. Il est exceptionnellement
nécessaire de poser une prothèse ou
d’effectuer une gastroplastie en cas
d’inefficacité du traitement par dilata-
tion. L’assistance nutritionnelle est capi-
tale et repose sur une gastrostomie
endoscopique ou chirurgicale, voire une
jéjunostomie d’alimentation.
Plusieurs traitements préventifs ont été
essayés sans succès : il s’agit du sucral-
fate (19) et des AINS (indométacine,
aspirine), qui seraient même aggravants
(20). Le fractionnement des doses et la
dosimétrie restent les meilleurs garants
de la diminution de la toxicité (4, 5).
Deux nouveaux traitements préventifs
de l’œsophagite radique aiguë semblent
très prometteurs :
Plusieurs études ont montré l’effica-
cité d’une prodrogue, l’amifostine, nou-
veau thiol qui fixerait les radicaux libres
induits par la radiothérapie et donnerait
de l’hydrogène nécessaire à la réparation
de l’ADN cellulaire (21, 22). Elle inhi-
berait aussi l’apoptose cellulaire et dimi-
nuerait le risque de xérostomie, de pneu-
monie radique et de leuco-neutropènie
(22). Dans une étude randomisée sur
146 patients, l’amifostine, utilisée à la
dose de 340 mg/m2par jour tous les jours
de la radiothérapie, 15 minutes avant la
séance de radiothérapie, a montré une
très nette diminution de l’incidence de
l’œsophagite modérée à sévère stade 2-
4 : 4 versus 42 % (23). D’autres auteurs
65
Mise au point
Mise au point
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (16), n° 4, avril 2002
ont montré une efficacité de cette
drogue, utilisée à la dose de 500 mg en
sous-cutané, chez 55 patients, en mon-
trant une baisse significative de l’inci-
dence de l’œsophagite radique chez les
patients traités par amifostine : 46 versus
80 % d’œsophagite stade 1-2 et 4 versus
20 % d’œsophagite stade 3-4 (24). Dans
une autre étude avec 68 patients ayant
une radio-chimiothérapie, uniquement
publiée en abstract, il existait une dimi-
nution significative du risque d’œso-
phagite stade 3-4 : 35 versus 84 %. Un
essai négatif sur 190 patients, aussi
publié en abstract, vient cependant tem-
pérer les très bons résultats des trois
études précédentes (22). Les nausées-
vomissements régulées par l’injection
préalable de sétrons et l’hypotension le
plus souvent transitoire, induites par ce
traitement, seraient les seuls effets limi-
tants à son utilisation (21, 22). Cepen-
dant, vu son coût, son utilisation est très
limitée en France.
Des auteurs américains ont essayé la
thérapie génique chez la souris en injec-
tant directement dans la paroi œsopha-
gienne un plasmide bactérien synthétisant
du manganèse superoxyde-dismutase
(MnSOD-PL), ce qui permet de protéger
la muqueuse œsophagienne de l’agres-
sion radique (25). Des études chez
l’homme sont en cours de réalisation.
En conclusion, l’œsophagite radique
est très certainement sous-estimée.
Pourtant, son diagnostic est facile et
repose sur l’endoscopie œsophagienne,
qui permet également d’apprécier la
sévérité des lésions et de montrer
d’éventuelles lésions associées (mycose,
herpès). La recherche d’autres lésions
d’organe, en particulier pulmonaires, est
indispensable. Le traitement curatif est
à initier le plus tôt possible à la phase
aiguë, vers la deuxième semaine de
radiothérapie, dès les premiers signes
cliniques (dysphagie, odynophagie,
douleurs médiothoraciques, etc.) et
repose sur la réduction des doses pré-
conisées de rayons et sur des traitements
non spécifiques : support nutritionnel,
IPP, antalgiques, etc. Un traitement plus
spécifique semble prometteur : le GM-
CSF dilué dans du glycérol à 95 % par
voie orale. Le traitement des sténoses
séquellaires repose sur la dilatation à la
bougie de Savary. Le traitement pré-
ventif repose sur la dosimétrie, l’ami-
fostine (peu utilisée en France) et peut-
être, dans un avenir proche, sur la
thérapie génique par injection in situ de
MnSOD-PL.
Références
1. Werner-Wasik M, Pequignot E, Leeper D et al.
Predictors of severe esophagitis include use of
concurrent chemotherapy, but not the length of
irradiated esophagus : a multivariate analysis of
patients with lung cancer treated with nonopera-
tive therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 ;
48 : 689-96.
2. Ahn YC, Park K, Kim DY et al. Preoperative
concurrent chemoradiotherapy for stage IIIA non
small cell cancer. Acta Oncol 2001 ; 40 : 588-92.
3. Pavy J, Bosset JF. Effets tardifs des radiations sur
l’œsophage. Cancer Radiother 1997 ; 1 : 732-4.
4. Maguire PD, Sibley GS, Zhou SM et al. Clini-
cal and dosimetric predictors of radiation-indu-
ced oesophageal toxicity. Int J Radiat Oncol Phys
1999 ; 45 : 97-103.
5. Hirota S, Tsujino K, Endo M et al. Dosimetric
predictors of radiation esophagitis in patients
treated for non-small-cell lung cancer with car-
boplatin/paclitaxel/radiotherapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2001 ; 51 : 291-5.
6. Pignon T, Gregor A, Schaake Koning C et al.
Age has no impact on acute and late toxicity of
curative thoracic radiotherapy. Radiotherapy and
oncology 1998 ; 46 : 239-48.
7. Zimmermann FB, Geinitz H, Feldmann HJ.
Therapy and prophylaxis of acute and late radia-
tion-induced sequelae of the esophagus. Strah-
lenther Onkol 1998 ; 174 : 78-81.
8. Chowan NM. Injurious effects of radiation on
the esophagus. Am J Gastroenterol 1990 ; 85 :
115-20.
9. Jennings FL, Arden A. Acute radiation effect
in the esophagus. Arch Pathol 1960 ; 69 : 407-12.
10. Mascarenhas F, Silvestre ME, Sa da Costa M
et al. Acute secondary effects in the esophagus in
patients undergoing radiotherapy for carcinoma
of the lung. Am J Clin Oncol 1989 ; 12 : 3. 4-40.
11. Hirota S, Tsujino K, Hishikawa Y et al. Endo-
scopic findings of radiation esophagitis in
concurrent chemoradiotherapy for intrathoracic
malignancies. Radiotherapy Oncol 2001 ; 58 :
272-8.
12. Kuhnt T, Richter C, Enke H, Dunst J. Acute
radiation reaction and local control in breast can-
cer patients treated with postmastectomy radio-
therapy. Strahlenther Onkol 1998 ; 174 : 257-61.
13. Polansky SM, Ravin CE, Prosnitz LR. Pulmo-
nary changes after primary radiation for early breast
carcinoma. Am J Radiol 1980 ; 134 : 101-5.
14. Coia LR, Myerson RJ, Tepper JE. Late effects
of radiation therapy on the gastrointestinal tract.
Int J Radiat Oncol Phys 1995 ; 31 : 1213-36.
15. Cox JD, Byhardt RW, Wilson JF. Complica-
tions of radiation therapy and factors in their pre-
vention. World J Surg 1986 ; 10 : 171-88.
16. Finkelstein E. Nifedipine for radiation oeso-
phagitis. Lancet 1986 ; 2 : 1203-6.
17. Korsten MA, Rosman AS, Fishbein S. Chronic
xerostomia increases esophageal acid exposure
and is associated with esophagal injury. Am J
Med 1991 ; 90 : 701-6.
18. Koukourakis MI, Flordellis CS, Giatromano-
laki A et al. Oral administration of recombinant
human granulocyte macrophage colony-stimulating
factor in the management of radiotherapy-induced
esophagitis. Clin Cancer Research 1999 ; 5 :
3970-6.
19. McCarthy DM. Drug therapy : Sucralfate.
N Engl J Med 1991 ; 325 : 1017-25.
20. Soffer EE, Mitros F, Doornbos JF et al. Mor-
phology and pathology of radiation-induced eso-
phagitis. Double-blind study of naproxen vs pla-
cebo for prevention of radiation injury. Dig Dis
Sci 1994 ; 39 : 655-60.
21. Mehta MP. Protection of normal tissues from
the cytotoxic effects of radiation therapy : focus
on amifostine. Sem in Rad Oncol 1998 ; 8 : 14-6.
22. Culy CR, Spencer CM. Amifostine. An update
on its clinical status as a cytoprotectant in
patients with cancer receiving chemotherapy or
radiotherapy and its potential therapeutic appli-
cation in myelodysplastic syndrome. Drugs
2001 ; 61 : 641-84.
23. Antonadou D, Coliarakis N, Synodinou M et
al. Randomized phase III trial of radiation treat-
ment +/- amifostine in patients with advanced-
stage lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys ;
51 : 915-22.
24. Koukourakis MI, Kyrias G, Kakolyris S. Sub-
cutaneous administration of amifostine during
fractionated radiotherapy : a randomised phase
II study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2226-33.
25. Antonadou D, Synodinou M, Boufi M. Ami-
fostine reduces acute toxicity during radiochemo-
therapy in patients with localized advanced stage
non small cell lung cancer. Abs 1960. 36th Proc
Am Soc Clin Oncol ; 2000, New Orleans, USA.
26. Epperly MW, Kagan VE, Sikora CA et al. Man-
ganese Superoxide Dismutase-Plasmid/Liposome
(MnSOD-PL). Int J Cancer 2001 ; 96 : 221-31.
1 / 3 100%
La catégorie de ce document est-elle correcte?
Merci pour votre participation!

Faire une suggestion

Avez-vous trouvé des erreurs dans linterface ou les textes ? Ou savez-vous comment améliorer linterface utilisateur de StudyLib ? Nhésitez pas à envoyer vos suggestions. Cest très important pour nous !