E n u n e r é...

En une référence...
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Hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie mixte non
contrôlées de façon appropriée par une statine seule et
le régime lorsque l’utilisation d’une association est appropriée
Schering-Plough
* Plus forts ensemble !
11 07 INE 06 F 0207 J - Novembre 2006
INEGY®10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, comprimé.
PRESENTATION ET COMPOSITION (*) : ézétimibe (10 mg) ;
simvastatine (20 mg ou 40 mg) ; butylhydro-xyanisole, acide
citrique monohydraté,croscarmellose sodique, hypromellose,lactose
monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate
de propyle.INDICATIONS : - Hypercholestérolémie : • INEGY est indiqué comme
traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire
(familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une
association est appropriée : patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule, ou patients
recevant déjà une statine et de l’ézétimibe. • INEGY contient de l’ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à
40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (cf. rubrique 5.1).Des études démontrant
l’efficacité d’INEGY ou de l’ézétimibe dans la prévention des complications de l’athérosclérose sont en cours.
- Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : • INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les
patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION (*) : • Suivre un régime hypolipidémiant adapté. • La posologie usuelle est
10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés. • La posologie doit
être individualisée (si nécessaire,ajustements à intervalles d’au moins 4 semaines).• En association à une résine échangeuse
d’ions, INEGY sera pris soit >2 h avant ou >4 h après. • En association avec de l’amiodarone ou du vérapamil, la posologie
d’INEGY ne devra pas dépasser 10/20 mg/j. • En association avec de la ciclosporine, du danazol ou de la niacine à doses
hypolipémiantes (>1 g/j), la posologie d’INEGY ne devra pas dépasser 10/10 mg/j (non disponible). • Non recommandé
chez l’enfant et l’adolescent. • Insuffisant rénal sévère : prudence pour des posologies supérieures à 10 mg/10 mg/j. C.T.J. :
2,02 €(INEGY 10 mg/20 mg), 2,37 €(INEGY 10 mg/40 mg). CONTRE-INDICATIONS : • Hypersensibilité à l’ézétimibe, à la
simvastatine ou à l’un des constituants du médicament. • Grossesse et allaitement (cf. rubrique 4.6). • Affection hépatique
évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques. • Administration concomitante avec des puissants
inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs
de protéase du VIH et néfazodone) (cf. rubriques 4.4 et 4.5).MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES
D’EMPLOI (*) : - Des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Informer les patients du risque
d’atteinte musculaire. Doser la CPK : • avant le début du traitement chez les patients ayant des facteurs prédisposant à la
survenue d’une rhabdomyolyse • pendant le traitement chez tout patient présentant des symptômes musculaires.Arrêter
le traitement si une atteinte musculaire est suspectée.
- Des tests hépatiques doivent être pratiqués avant le début
du traitement et ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement.
- Non recommandé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère
ou de prise de fibrates. - Prudence en cas de prise de ciclosporine ou de
warfarine. - En raison de la présence de lactose, contre-indiqué en cas de
galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
ou de déficit en lactase. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES
D’INTERACTION (*) : - Associations contre-indiquées : puissants inhibiteurs du CYP3A4 - Association
déconseillée : • fibrates. - Associations nécessitant des précautions d’emploi : • anti-acides • cholestyramine • ciclosporine
• danazol • niacine • amiodarone • vérapamil • diltiazem • warfarine/anticoagulants oraux • jus de pamplemousse.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT (*) : INEGY est contre-indiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES
ET A UTILISER DES MACHINES (*) : des étourdissements ont été rapportés. EFFETS INDESIRABLES (*) : • fréquent :
céphalées, flatulences, douleurs abdominales, diarrhée, myalgies, fatigue. • rare : anémie, asthénie, étourdissement,
paresthésies, neuropathie périphérique,constipation, dyspepsie, nausées, vomissements, pancréatite,hépatite/ictère, rash,
urticaire, prurit, alopécie, arthralgie, myopathie, rhabdomyolyse, crampes musculaires, syndrome d’hypersensibilité,
augmentation des transaminases et des CPK, de la γ-GT et des phosphatases alcalines • très rare : thrombocytopénie,
lithiase biliaire, cholécystite, anaphylaxie, angio-œdème. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES (*) : Classe pharmaco-
thérapeutique : autres réducteurs du cholestérol et des triglycérides. DONNEES ADMINISTRATIVES : Liste I -
INEGY
10 mg/20 mg : • A.M.M. 369 613-7 : boîte de 30 cps (2005, rév. 31.05.2006) ; Prix : 60,74 €. Remb. Séc. Soc. 65%.
- Agréé Collect. • A.M.M. 567 138-3 : boîte de 50 cps (2005, rév. 31.05.2006) ; Conditionnement exclusivement hospitalier
- Agréé Collect. -
INEGY 10 mg/40 mg : • A.M.M. 369 616-6 : boîte de 30 cps (2005, rév. 31.05.2006) ; Prix : 71,04 €.
Remb. Séc. Soc. 65%. - Agréé Collect. • A.M.M. 567 140-8 : boîte de 50 cps (2005, rév. 31.05.2006) ; Conditionnement
exclusivement hospitalier - Agréé Collect. TITULAIRE DE L’A.M.M. : MSD-SP LTD - Hertford Road, Hoddesdon
- HERTFORDSHIRE EN11 9BU - Royaume-Uni. EXPLOITANT : Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
- 3, avenue Hoche - 75114 PARIS cedex 08 - Tél. [phone] - Centre d’Information : Tél. [phone]. *Pour
une information complète, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit.
Cette spécialité fait l’objet d’une co-
promotion des Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET et SCHERING-PLOUGH.
® Marque déposée de MSP Singapore Company, LLC
La Lettre du Cardiologue - n° 403 - mars 2007
Prévention de la cardiotoxicité des chimiothérapies
par un inhibiteur de l’enzyme de conversion
RÉFÉRENCE
Prevention of high-dose chemotherapy-indu-
ced cardiotoxicity in high-risk patients by
angiotensin-converting enzyme inhibition.
Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al.
Circulation 2006;114:2474-81.
LE FOND
Ayant constaté lors de précédents travaux le rôle
pronostique péjoratif d’une élévation de tropo-
nine I après une chimiothérapie à forte dose,
les auteurs ont suivi 114 patients atteints de
pathologies malignes (cancers du sein avancés
ou résistants, leucémies myéloïdes aiguës, mala-
dies de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens
de haut grade, myélomes, sarcomes d’Ewing),
pour lesquels la troponine I était supérieure
à 0,07 ng/ml. Ces patients ont été randomisés
en deux groupes : un groupe contrôle non
traité (58 patients) et un groupe énalapril
(56 patients). L’énalapril a été commencé un
mois après la dernière cure de chimiothéra-
pie et poursuivi un an. Sa dose quotidienne
initiale était de 2,5 mg, puis la posologie a été
progressivement augmentée pour atteindre en
moyenne 16 ± 6 mg. Les dosages de troponine
ont été réalisés avant traitement, puis à 2, 3, 6
et 12 mois. La fraction d’éjection ventriculaire
gauche (FEVG), initialement normale, a été réé-
valuée en échocardiographie (Simpson biplan)
1, 3, 6 et 12 mois après l’arrêt de la chimiothé-
rapie. Le critère de jugement principal était
la survenue d’une cardiotoxicité authentifiée
par une diminution absolue de plus de 10 %
par rapport au chiffre initial de FEVG, avec
une valeur de FEVG inférieure à 50 %.
Les deux groupes étaient initialement com-
parables, et ils avaient reçu des doses équiva-
lentes de chimiothérapie. Vingt-cinq patients
du groupe contrôle (43 %) ont évolué vers le
critère de jugement principal (contre aucun
patient du groupe énalapril ; p < 0,001).
En l’absence de traitement, la plus grande altéra-
tion de la FEVG a été observée pour les patients
contrôles dont la troponine I demeurait élevée
pendant le suivi, par opposition à ceux pour
lesquels son élévation s’est avérée transitoire.
Les événements cardiaques recensés (mort
subite ou cardiaque, œdème aigu pulmonaire
[OAP], insuffisance cardiaque, arythmies,
etc.) ont été également plus fréquents pour
le groupe contrôle (30 événements contre 1 ;
p < 0,001). On note en particulier 18 diagnos-
tics d’insuffisance cardiaque ou d’OAP pour ce
groupe (contre aucun pour le groupe énalapril ;
p < 0,001).
COMMENTAIRES
Lors de deux publications précédentes
(J Am Coll Cardiol 2000 et Circulation 2004),
la même équipe milanaise a démontré l’intérêt
du dosage de troponine I dans les suites
immédiates d’une chimiothérapie à forte
dose : une élévation de troponine représentait
un puissant facteur prédictif de dysfonction
ventriculaire gauche et de complications car-
diaques, surtout si cette augmentation persis-
tait. Les patients présentant le plus haut risque
évolutif cardiaque étaient ceux pour lesquels
la troponine restait élevée (≥ 0,08 ng/ml) à un
mois de la chimiothérapie.
Considérant ces premières conclusions, les
auteurs ont testé ici la possibilité de contre-
carrer l’évolution cardiaque défavorable de ces
sujets à haut risque grâce à l’administration
d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion
(IEC), traitement débuté un mois après l’arrêt
de la chimiothérapie, et poursuivi pendant une
année. Les résultats sont convaincants, objec-
tivant une prévention efficace du dévelop-
pement d’une cardiotoxicité tardive : cela
s’exprime par une fonction ventriculaire
gauche préservée, et a pour conséquence
une réduction des complications cardia-
ques, en particulier de l’insuffisance cardia-
que. Depuis 1997, plusieurs études animales
laissaient présager une action favorable des
IEC. La protection du myocarde est sans doute
la conséquence du maintien de conditions
hémodynamiques favorables, du contrepoids à
l’activation du système rénine-angiotensine et
des effets antioxydants des IEC, qui s’opposent
à la cardiotoxicité des anthracyclines.
En attendant la confirmation de ces données
par d’autres travaux, le message pratique
de cette étude est important, puisqu’il nous
propose à la fois un critère de sélection
(troponine I > 0,07 ng/ml au décours d’une
chimiothérapie à forte dose, ce qui concerne
un quart des patients ainsi traités), et la mise
en œuvre ciblée d’un traitement préventif
capable de contrarier le développement d’une
cardiotoxicité tardive.
Pas de “coup de boule”, mais un grand coup de cha-
peau pour cette belle démonstration italienne !
BIBLIOGRAPHIE
Les 35 références annexées incluent les deux
précédentes publications de la même équipe
concernant l’intérêt pronostique du dosage de
troponine (J Am Coll Cardiol 2000;36:517-22,
et Circulation 2004;109:2749-54), ainsi que de
nombreuses études animales (rats, hamsters) sur
l’intérêt des IEC pour la prévention de la cardio-
toxicité de l’adriamycine. Un éditorial est associé
à l’article : Granger CB. Prediction and prevention
of chemotherapy-induced cardiomyopathy. Can
it be done? Circulation 2006;114:2432-3.
D’autres perspectives thérapeutiques sont actuel-
lement testées : une publication turque s’est
intéressée récemment au carvédilol (25 patients
traités et 25 patients contrôles) : Kalay N et al.
Protective effects of carvedilol against anthra-
cycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 2006;48:2258-62.
MOTSCLÉS
Cardiotoxicité de la chimiothérapie - Anthracy-
clines - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
TIRÉS À PART
Dr D. Cardinale, Cardiology Unit, European
Institute of Oncology, Via Ripamonti 435, 20141
Milan, Italie. E-mail : [e-mail]
Dr C. Adams,
service de cardiologie, CH Argenteuil