Centre de coordina on des dépistages des cancers
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Centre de coordina,on des dépistages des cancers Adoc 11 : TEL : 04 68 72 72 00 11/09/15 Dr Philippe PEYTOUR 1 Cellule normale Cellules voisines Facteurs paracrine/endocrines Matrice extra cellulaire Environnement Cellule normale Senescence ProliféraJon Quiescence DifférenJaJon Dr Peytour Philippe Mort cellulaire (apoptose, autophagie) Cellule cancéreuse Cellules voisines Facteurs paracrine/endocrines Environnement X X X Matrice extra cellulaire Cellule cancéreuse Senescence Indépendance vis à vis Résistance à l’apoptose des signaux de Insensibilité aux proliféraJon signaux anJ-­‐proliféraJfs Dr Peytour Philippe Cellule cancéreuse Schéma de Hanahan et Weinberg (Cell, 2000) Dr Peytour Philippe CaractérisJques de la cellule cancéreuse Résistance à l’apoptose Indépendance vis à vis des signaux provenant de l’environnement, autonomisaJon ProliféraJon illimitée (perte de la senescence), immortalité Capacité d’angiogènese Capacité d’invasion et de diffusion métastaJque Dr Peytour Philippe IntroducJon Plus de 100 types différents de cancers décrits Complèxité +++ Autant de cellules tumorales ayant des comportements différents ? Dr Peytour Philippe Le cancer : 2 Hypothèses Le cancer est une maladie géneJque résultant d’altéraJons de l’ADN dans les cellules somaJques. Les lésions de l’ADN sont transmissibles aux cellules filles au cours des divisions cellulaires. Le cancer est un phénomène environnemental, EpigénéJque Bruce Lipton etc … Octobre Rose 7 EvoluJon Dr Peytour Philippe Processus tumoral Cancérogenèse multi-étapes initiation activation activation d’oncogène d’oncogène /inactivation /inactivation d’antid’antioncogène dans oncogène dans des des expansion expansion clonale clonale des des cellules cellules souches: souches: cellules souches cellules souches immortalisation immortalisation cellulaire cellulaire Mutations Mutations ponctuelles ponctuelles de de gènes gènes impliqués impliqués dans dans la la croissance ou croissance ou différenciation différenciation Altération Altération de de l’ADN l’ADN progression promotion dysplasie/cancer dysplasie/cancer in in situ situ favorisent favorisent l’expression l’expression d’une d’une lésion lésion génétique génétique préalablement préalablement induite induite par par un agent initiateur un agent initiateur Cancers Cancers invasifs invasifs Métastases Métastases prolifération: + / apoptose: instabilité instabilité génétique génétique Promoteurs Promoteurs tumoraux: tumoraux: •• cytokines cytokines •• facteurs facteurs de de croissance croissance •• hormones hormones (œstrogènes,…) (œstrogènes,…) Agents Agents génotoxiques génotoxiques (carcinogènes): (carcinogènes): •• radiations radiations (ionisantes (ionisantes et et UV) UV) •• virus (EBV, papilloma virus (EBV, papilloma v, v, •• carcinogènes carcinogènes chimiques chimiques (tabac, (tabac, aniline, aniline, métaux,..) métaux,..) Octobre Rose •• maintient maintient des des télomères télomères /activation /activation des des télomérases télomérases •• amplification amplification de de gènes gènes •• perte perte d’hétérozygotie d’hétérozygotie •• activation activation dd ’oncogènes ’oncogènes •• perte perte de de gènes gènes suppresseurs suppresseurs de de tumeurs tumeurs •• réarrangements chromosomiques réarrangements chromosomiques •• expression expression de de nouveaux nouveaux gènes gènes (protéines (protéines du du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire) cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire) 9 Génes impliqués dans la cancérogénèse (proto-­‐) oncogènes: sJmulent la division cellulaire (immortalisants ou transformants) Cancer : Hyperexpression Gènes suppresseurs de tumeurs : inhibent la division cellulaire Cancer : mutaJon, non foncJonnalité Génes de mainJen de l’intégrité : codent pour un complexe mulJfoncJonnel , capables de surveiller l’intégrité du génome Octobre Rose 10 Les oncogènes Les oncogènes sont des formes acJves des proto-­‐oncogènes 3 mécanismes : DéléJon ou mutaJon ponctuelle : protéine hyperacJve en quanJté normale AmplificaJon gènique : très grande quanJté d’une protéine normale Réarrangement chromosomique: Protéine normale en quanJté très augmentée. Protéine de fusion hyperacJve ou hyper-­‐transcrite Octobre Rose 11 Les anJ-­‐oncogènes Ce sont des suppresseurs de tumeur, ils sont exprimés dans toutes les cellules normales. Ils s’opposent à la proliféraJon. Le cancer est le résultat d’altéraJons géniques qui perturbent l’équilibre entre la sJmulaJon et l’inhibiJon de la proliféraJon cellulaire. Octobre Rose 12 Processus tumoral Cancérogenèse multi-étapes initiation activation activation d’oncogène d’oncogène /inactivation /inactivation d’antid’antioncogène dans oncogène dans des des expansion expansion clonale clonale des des cellules cellules souches: souches: cellules souches cellules souches immortalisation immortalisation cellulaire cellulaire Mutations Mutations ponctuelles ponctuelles de de gènes gènes impliqués impliqués dans dans la la croissance ou croissance ou différenciation différenciation Altération Altération de de l’ADN l’ADN progression promotion dysplasie/cancer dysplasie/cancer in in situ situ favorisent favorisent l’expression l’expression d’une d’une lésion lésion génétique génétique préalablement préalablement induite induite par par un agent initiateur un agent initiateur Cancers Cancers invasifs invasifs Métastases Métastases prolifération: + / apoptose: instabilité instabilité génétique génétique Promoteurs Promoteurs tumoraux: tumoraux: •• cytokines cytokines •• facteurs facteurs de de croissance croissance •• hormones hormones (œstrogènes,…) (œstrogènes,…) Agents Agents génotoxiques génotoxiques (carcinogènes): (carcinogènes): •• radiations radiations (ionisantes (ionisantes et et UV) UV) •• virus (EBV, papilloma virus (EBV, papilloma v, v, •• carcinogènes carcinogènes chimiques chimiques (tabac, (tabac, aniline, aniline, métaux,..) métaux,..) Octobre Rose •• maintient maintient des des télomères télomères /activation /activation des des télomérases télomérases •• amplification amplification de de gènes gènes •• perte perte d’hétérozygotie d’hétérozygotie •• activation activation dd ’oncogènes ’oncogènes •• perte perte de de gènes gènes suppresseurs suppresseurs de de tumeurs tumeurs •• réarrangements chromosomiques réarrangements chromosomiques •• expression expression de de nouveaux nouveaux gènes gènes (protéines (protéines du du cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire) cytosquelette ou d ’adhérence cellulaire) 13 Processus tumoral Cancérogenèse multi-étapes initiation activation activation d’oncogène d’oncogène /inactivation /inactivation d’antid’antioncogène oncogène dans dans des des expansion expansion clonale clonale des des cellules cellules souches: souches: cellules cellules souches souches immortalisation immortalisation cellulaire cellulaire Mutations Mutations ponctuelles ponctuelles de de gènes gènes impliqués impliqués dans dans la la croissance croissance ou ou différenciation différenciation Altération Altération de de l’ADN l’ADN progression promotion dysplasie/cancer dysplasie/cancer in in situ situ Phase PRECLINIQUE asymptomatique favorisent favorisent l’expression l’expression d’une lésion d’une lésion génétique génétique préalablement préalablement induite induite par par un agent initiateur un agent initiateur Promoteurs Promoteurs tumoraux: tumoraux: •• cytokines cytokines •• facteurs facteurs de de croissance croissance •• hormones hormones (œstrogènes,…) (œstrogènes,…) Agents Agents génotoxiques génotoxiques (carcinogènes): (carcinogènes): •• radiations radiations (ionisantes (ionisantes et et UV) UV) •• virus virus (EBV, (EBV, papilloma papilloma v, v, •• carcinogènes carcinogènes chimiques chimiques (tabac, (tabac, aniline, aniline, métaux,..) métaux,..) Octobre Rose Cancers Cancers invasifs invasifs Métastases Métastases Phase CLINIQUE dépistage Détectabilité du cancer = 1 cm3 =109 cellules Décès cellules =1012 14 Processus tumoral : Dysplasie Ce sont des lésions associées significaJvement à un risque élevé de survenue de cancer. Elles sont caractérisées par une associaJon d’anomalies : de mulJplicaJon, de maturaJon de différenciaJon Acquises ou de transmission héréditaire Polypose adénomateuse familiale Octobre Rose 15 Processus tumoral Dysplasie: évolution Facteurs environnementaux Facteurs immunitaires et génétiques Stabilité Cancer Régression Octobre Rose 16 Processus tumoral : Néoangiogénèse Une tumeur solide ne peut pas se developper au dela d’une certaine taille (1 à 2mm3) en l’absence de néovascularisaJon Octobre Rose 17 Processus tumoral : Carcinome in situ C’est une proliféraJon de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale de l’épithélium Peut etre observé transitoirement ou non 2 cancers in situ parJculiers Maladie de Paget du mamelon : extension à l’épithélium cutané du mamelon d’un adénoK mammaire SSM (Superficial Spreading Melanoma): extension iniJale intra épidermique Octobre Rose 18 Processus tumoral : Cancer invasif Extension locale du cancer invasif Envahissement locorégional par contigüité Organe Foyers tumoraux secondaires cancer Envahissement des vaisseaux (veines et lymphatiques) Envahissement par voie canalaire (carcinomes urothéliaux) Organe Envahissement des gaines nerveuses (cancer de la prostate) Octobre Rose 19 Processus tumoral : Cancer invasif Syndrome para néoplasique SécreJon de substances (hormones, cytokines) dans la circulaJon sanguine Sd de féminisaJon Hyponatrémie H anJ-­‐diuréJques dans les cancers bronchiques à peJtes cellules Sd inflammatoire Octobre Rose 20 Processus tumoral Voies de dissémination métastatiques Essaimage direct par cavités naturelles TUMEUR PRIMITIVE Transplantation Cavités pleurales, péritonéales, articulaires Iatrogène (trajet de ponction/biopsie) Espaces méningés et LCR - Sur trajet de biopsie d’un ostéosarcome Gaine des nerfs - Dans la paroi thoracique après ponction d’un mésothéliome Cancers de la prostate Lymphatique Hématogène - Vaisseaux - GG - Dans les carcinomes et sarcomes - Vers les organes « filtres »: - Voie la plus fréquente dans les carcinomes,mélanomes - Relais GG de proche en proche - foie (cancers digestifs) - poumon - Adénocarcinome du sein: quadrants : supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne - os (cancers de prostate, du sein) - « gros GG » dans cancer peut être inflammatoire sans cellules cancéreuses Octobre Rose 21 Processus tumoral : Métastase C’est un foyer néoplasique situé a distance de la tumeur iniJale, de même nature qu’elle et sans relaJon de conJguité avec elle Spécificité des métastases le site des métastases n’est pas lié au hasard mais à l’affinité parJculière de certaines tumeurs pour certains organes Plusieurs hypothèses non exclusives Hypothèse mécanique Hypothèse « soil and seed » : adéquaJon entre le site secondaire (soil) et la cellule tumorale (seed) Hypothèse chimiokines substances aprant la cellule cancèreuse sur le site secondaire Octobre Rose 22 Processus tumoral : QuesJons Quels sont les gènes impliqués dans la capacité d’invasiion des cellules tumorales ? Quelles sont parmi les cellules composant la tumeur primiJve, celles ayant la capacité à métastaser Survie et mulJplicaJon dans un site étranger cellule dormante micro-­‐métastases métastases acJves Quelles sont les cellules tumorales qui parvenues au niveau du site secondaire, vont évoluer vers des métastases acJves et quelles sont leurs caractérisJques ? Octobre Rose 23 Processus tumoral : QuesJons Quels sont les facteurs qui vont réacJver une cellule dormante et induire sa proliféraJon ? Comment éliminer ces cellules dormantes ? Comment détecter (le plus tot possible) les cellules tumorales circulantes? Quelle est leur valeur pronosJque ? Octobre Rose 24 Processus tumoral : Stratégie spécifique Traitements locaux Chirurgie Radiothérapie Traitements systèmiques Chimiothérapie Hormonothèrapie Immunothèrapie ThérapeuJques ciblèes Octobre Rose 25 Terminologie Tumeurs bénignes - Tumeurs malignes Tumeur bénigne Tumeur maligne Bien limitée Mal limitée Encapsulée Non Encapsulée Semblable au tissu d’origine +/- semblable au tisu d’origine Pas de destruction des tissus voisins Envahissement des tissus voisins Cellules régulières Cellules atypiques Croissance lente Pas de récidive locale Pas de métastase Croissance rapide Récidive possible Métastase possible Octobre Rose 26 Terminologie Dénomination tumorale Suffixe Désignation Exemples Carcinome Tumeur maligne épithéliale Adénocarcinome mammaire Carcinome épidermoide du col utérin Sarcome Tumeur maligne conjonctive Rhabdomyosrcome -blastome Tumeur embryonnaire Néphrobastome Neuroblastome -matose Tumeurs multiples ou diffuses Angiomatose Adénomatose Octobre Rose 27 ClassificaJon internaJonale : TNM Défini en 3 leqres l’extension du cancer Evaluer un pronosJc Guider le choix thérapeuJque Comparer différents traitements T (Tumor) Taille de T0 à T4, Tis (tumeur in situ N (Node) niveau d’aqeinte ganglionnaire N0 à N3 M (Metastasis) aqeinte organe M0 non, M1 métastase(s) T_N_M x = inconnu pTNM après chirurgie (pathological) yTNM après chimiothérapie néoadjuvante Octobre Rose 28 ClassificaJon : Score histo-­‐pronosJcs Sein : Score de Scarff, Bloom, Richardson (SBR) 1 à 3 Prostate : Score de Gleason ( 2 à 10) Ki 67 Octobre Rose 29
