STIMULI ETOP/IFCT 4-12

Synopsis
STIMULI
ETOP/IFCT 4-12
Numéro BMS : CA184-310
Etude de phase II ouverte et randomisée sur le traitement de
consolidation par l’ipilimumab après chimio-radiothérapie en cas de
cancer du poumon à petites cellules de stade limité
STIMULI: Small cell lung cancer Trial with IpiliMUmab in LImited disease
Promoteur : European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
Entreprise pharmaceutique partenaire : Bristol-Myers Squibb
Population : SCLC de stade limité traité radicalement après une radiothérapie thoracique
associée à une chimiothérapie et une irradiation crânienne prophylactique (ICP)
concomitantes
Schéma : étude clinique internationale de phase II ouverte, randomisée et multicentrique
comprenant deux groupes thérapeutiques et une analyse intermédiaire précoce de l’innocuité
Ipilimumab consolidation vs observation:
Induction
maintenance
Chemotherapy:
4 cycles cisplatin + etoposide
Tumor
evaluation:
LD SCLC
...
Stage I – IIIB
M0 determined
by brain
MRI+bone scan
or whole body
PET-CT
weeks:
PCI
Thoracic
RT
4
7
R
Observation
PD: off
Thoracic
RT
1
Not PD
10
15
af ter rand: 0
Optional
FDG PET-CT
Thoracic RT: start
day 1 cycle 1 or
day 1 cycle 2
PCI:
prophylactic cranial
irradiation
1
4
7
10 12 (16) 21 22
CT
CT *
33 34
...
CT
* 16 week CT
mandatory f or
f irst 30 Ipi pts
Biomaterial f or translational research:
Blood &
serum
Blood &
serum
Biopsy: FFPE block
or slides
Blood &
serum
At progression:
• Voluntary re-biopsy:
FFPE block
• serum
Taille de l’échantillon : 260 patients randomisés, environ 325 patients inclus dans la phase
avec chimio-radiothérapie
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Randomisation : stratification selon le facteur suivant : radiothérapie deux fois par jour vs
radiothérapie une fois par jour
Justification
Au moment du diagnostic, 30% des patients atteints d’un cancer du poumon à petites
cellules (SCLC) présentent une maladie de stade limité, désormais appelé stade I-IIIB (selon
l’International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]). Le pronostic en cas de
SCLC de stade limité reste mauvais, avec une survie médiane de 16 à 24 mois avec les
formes de traitement actuelles et une survie à long terme de seulement 15 à 25%.
L’association chimiothérapie plus radiothérapie thoracique constitue l’approche
thérapeutique standard en cas le SCLC de stade limité, dans laquelle l’étoposide et le
cisplatine (PE) sont utilisés comme protocole de base. La chimio-radiothérapie
concomitante est supérieure à un traitement séquentiel, et une radiothérapie thoracique
précoce débutant lors du premier ou deuxième cycle de chimiothérapie semble bénéfique. Il
a été montré que la radiothérapie accélérée hyperfractionnée est plus efficace qu’une
radiothérapie administrée sur une longue durée globale de traitement. Toutefois, la
disponibilité et l’utilisation de manière routinière de la radiothérapie hyperfractionnée font
toujours débat. Par conséquent, des protocoles de radiothérapie avec une administration
accélérée deux fois par jour ou une administration une fois par jour seront acceptés dans
cette étude. Le protocole choisi constituera un facteur de stratification pour la
randomisation.
Différentes études menées chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites
cellules (NSCLC) suggèrent qu’une infiltration accrue de la tumeur par des cellules
immunitaires est associée à une meilleure survie. Au cours des dernières années,
l’amélioration continue de l’identification de cibles antigéniques, l’adjonction
d’immunoadjuvants et la production de systèmes d’administration plus efficaces ont permis
d’obtenir des vaccins plus efficaces en mesure de déclencher une réponse immunitaire
puissante, ce qui a permis le développement de l’immunothérapie en tant que traitement
fondamentalement nouveau du NSCLC.
L’antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (cytotoxic T-lymphocyte antigen4 ou CTLA-4), qui est un régulateur négatif de l’activation des lymphocytes T, est
actuellement une cible anti-cancéreuse qui suscite l’intérêt. L’ipilimumab, anticorps
monoclonal totalement humain, inhibe spécifiquement la liaison du CTLA-A à ses ligands
(CD80/CD86). Ce blocage majore l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui
provoque l’infiltration de la tumeur par les lymphocytes T, puis sa régression. De premières
études cliniques avec l’ipilimumab ont mis en évidence une activité dans de nombreux types
de cancer différents. Au cours d’études de phase III récentes, l’ipilimumab a été le premier
agent à permettre d’améliorer de manière statistiquement significative la survie globale des
patients atteints de mélanome métastatique. Une étude de phase II randomisée avec un
schéma permettant une analyse distincte des différentes populations de patients a été menée
afin de comparer l’association ipilimumab plus paclitaxel et carboplatine suivie d’une
traitement d’entretien par l’ipilimumab et un traitement par le paclitaxel et le carboplatine
seuls chez des patients atteints de NSCLC et des patients présentant un SCLC étendu. Pour
justifier l’emploi de l’ipilimumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine, les
chercheurs se sont basés sur des modèles précliniques dans lesquels des protocoles
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chimiothérapiques comprenant des taxanes et des composés à base de platine ont induit la
libération d’antigènes spécifiques à la tumeur par des cellules tumorales qui étaient en train
de mourir, ce qui a activé les lymphocytes T. Il est important de noter que, tel que suggéré
dans des modèles tumoraux précliniques, certains agents chimiothérapiques pourraient aussi
améliorer l’activité anti-tumorale des anticorps anti-CTLA-4.
Comme il a été montré que l’ordre d’administration de la chimiothérapie et de
l’immunothérapie influe sur le résultat, deux protocoles alternatifs d’administration ont été
utilisés au cours de l’étude randomisée de phase II : le premier avec début simultané du
traitement par l’ipilimumab (10 mg/kg toutes les trois semaines, 4 cycles avec traitement
d’entretien toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie) et du premier cycle de
traitement par le paclitaxel et le carboplatine et le deuxième avec deux cycles de traitement
par le paclitaxel et le carboplatine avant le début de l’administration de l’ipilimumab
(« protocole progressif »). Chez les patients atteints de NSCLC, l’ipilimumab a permis
d’améliorer la survie sans progression (PFS) selon des critères de réponse liés au système
immunitaire (irRC) (irPFS), ainsi que la PFS médiane selon les critères de l’Organisation
mondiale de la Santé (OMS) et a tendu à améliorer la survie globale (OS) des patients traités
par le protocole progressif à base d’ipilimumab (HR : 0,72; p=0,05), mais pas des patients
qui ont bénéficié du protocole avec administration simultanée d’ipilimumab.
Au total, 130 patients ont été inclus dans l’étude de phase II randomisée visant à comparer
l’administration simultanée et progressive de l’association ipilimumab plus paclitaxel et
carboplatine au sein de la cohorte de patients atteints de SCLC étendu. Les résultats
suggèrent que l’administration progressive de l’association ipilimumab plus chimiothérapie
a permis d’améliorer le résultat lors du traitement de première ligne des patients atteints de
SCLC étendu, avec une amélioration de l’irPFS (6,4 vs 5,3 mois, p=0,03), un taux de
meilleure réponse globale numériquement supérieur selon les irRC (71% vs 53%) et une
tendance à l’amélioration de l’OS (12,9 vs 9,9 mois, p=0,13).
L’ipilimumab n’a pas semblé exacerber les toxicités observées avec la chimiothérapie seule,
et les effets indésirables ont généralement pu être pris en charge en appliquant les directives
thérapeutiques définies dans le protocole.
Les résultats de cette étude ont été considérés comme plaidant en faveur d’une nouvelle
évaluation du protocole progressif à base d’ipilimumab dans le cadre d’une étude de
phase III menée actuellement chez des patients atteints d’un SCLC de stade IV non
préalablement traité. Le présent protocole propose d’évaluer un protocole de traitement par
l’ipilimumab similaire chez des patients atteints de SCLC de stade limité dans le cadre
d’une étude ouverte randomisée.
L’ipilimumab sera administrée de manière séquentielle à titre de traitement de consolidation
après un protocole standard comprenant une chimio-radiothérapie et une irradiation
crânienne prophylactique (ICP). Il est important de noter que, lors de l’étude CA184042, qui
était la première étude visant à évaluer l’emploi de l’ipilimumab en monothérapie chez des
sujets atteints de mélanome avancé de stade IV et de métastases cérébrales actives, le profil
d’innocuité constaté chez un sous-groupe de 31 patients qui avaient préalablement subi une
radiothérapie pour des métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n’était pas
différent de celui relevé dans l’ensemble de la population de l’étude, qui comprenait
72 sujets.
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Objectifs et critères d’évaluation de l’étude
L’objectif principal est d’évaluer si la survie globale des patients traités par chimioradiothérapie et irradiation crânienne prophylactique suivies d’un traitement de
consolidation par l’ipilimumab est supérieure à celle des patients traités par chimioradiothérapie et irradiation crânienne prophylactique sans traitement de consolidation par
l’ipilimumab.
Critère d’évaluation principal : survie globale.
Critères d’évaluation secondaires :
 survie sans progression selon les critères RECIST 1.1
 réponse objective déterminée selon les critères RECIST 1.1
 délai jusqu’à l’échec du traitement
 événements indésirables classés selon les CTCAE V4.0
Critères d’éligibilité principaux (voir section 7. du protocole pour la liste complète)
Critères d’inclusion lors du recrutement :






cancer du poumon à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé
maladie limitée (LM) non traitée définie par un stade I-IIIB selon la 7e édition de la
classification TNM (classification proposée par l’IASLC pour le SCLC). M0 attesté
par
o examen de tomographie par émission de positons (TEP) au FDG pour
l’ensemble du corps avec scanner du thorax et de la partie supérieure de
l’abdomen (y compris foie, reins et surrénales) avec produit de contraste
OU scanner du thorax et de la partie supérieure de l’abdomen (y compris
foie, reins et surrénales) avec produit de contraste et scintigraphie osseuse
o examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM)
patient âgé de ≥18 ans dans un délai de 28 jours avant le début du cycle 1
indice de performance ECOG compris entre 0 et 1
fonctions hématologique, rénale, hépatique et pulmonaire adéquates
fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) de 1,0 l ou
>40% de la valeur théorique et DLCO >40% de la valeur théorique
Critères d’exclusion lors du recrutement :








caractéristiques histologiques mixtes (petites cellules / non à petites cellules)
épanchements pleuraux ou péricardiques qui se sont avérés être malins
antécédents documentés de maladie symptomatique à médiation immunitaire ou de
maladie autoimmune sévère ayant nécessité un traitement immunosuppresseur
systémique (par des stéroïdes, par exemple) prolongé (pendant plus de deux mois)
tels que colite ulcéreuse et maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, sclérose
systémique progressive (sclérodermie), lupus érythémateux disséminé ou vascularite
auto-immune (granulomatose de Wegener, par exemple)
maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire
femmes enceintes ou qui allaitent
patients recevant simultanément un quelconque traitement anticancéreux systémique
infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B
ou le virus de l’hépatite C
patients qui présentent ou ont présenté au cours des cinq années précédentes une
quelconque affection maligne, A L’EXCEPTION d’un carcinome basocellulaire ou
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

épidermoïde de la peau, d’un carcinome in situ du col utérin ou de la vessie et d’un
carcinome canalaire in situ du sein traités correctement
radiothérapie thoracique précédente (avant l’inclusion)
dose pulmonaire moyenne prévue >20 Gy ouV20 >35 %
Critères d’inclusion lors de la randomisation :

chimio-radiothérapie achevée conformément au protocole : quatre cycles de
chimiothérapie, 85% du volume cible prévisionnel (PTV) pour la radiothérapie
thoracique et ICP obligatoire achevée

absence de progression après la radio-chimiothérapie et l’ICP
Traitement de consolidation attribué par randomisation :
Groupe 1 : ipilimumab administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg
-
Induction : 4 cycles à 3 semaines d’intervalle
-
Entretien : à partir de 12 semaines après la dernière administration d’ipilimumab
dans le cadre du traitement d’induction, une dose toutes les 12 semaines jusqu’à
progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans après la date
de randomisation.
Groupe 2 : aucun traitement supplémentaire ; évaluation de la tumeur, documentation du
suivi et prélèvement d’échantillons biologiques selon le même calendrier que dans le
groupe 1.
Considérations statistiques
Il a été montré que la radiothérapie accélérée hyperfractionnée est plus efficace qu’une
radiothérapie administrée sur une longue durée globale de traitement. Avec un
fractionnement deux fois par jour (BID), les tissus normaux réagissant tardivement sont
épargnés par rapport à la tumeur. Il en résulte une œsophagite aigüe plus temporaire.
La valeur d’une radiothérapie BID administrée de manière précoce et en même temps que la
chimiothérapie a été évaluée lors d’études de référence et d’une méta-analyse, qui
constitueront nos données de référence. Après un suivi médian de plus de huit ans, la survie
globale (OS) à deux ans était respectivement de 47% pour la radiothérapie BID et de 41%
pour la radiothérapie administrée une fois par jour (QD).
La taille de l’échantillon a été calculée en se basant sur l’hypothèse d’une période de
recrutement de trois ans (taux de recrutement de 90 patients par an pour les patients
randomisés) et de l’emploi d’un test du log-rank unilatéral avec un niveau de signification
de 5% pour la comparaison de l’OS entre les groupes de traitement. Le taux de survie à deux
ans pour le groupe ne recevant pas d’autre traitement est d’approximativement 44% (47%
pour la radiothérapie BID et 41% pour la radiothérapie QD en se basant sur l’hypothèse que
la moitié des patients inclus recevra une radiothérapie BID et l’autre moitié une
radiothérapie QD). Pour déceler une amélioration de 30% du taux de survie et un hazard
ratio de 0,70 avec une puissance de 80% avec un niveau de signification unilatéral de 5%
(bilatéral : 10%), 260 patients devront au total être randomisés afin d’observer un nombre
maximum de 202 événements sur une durée d’étude maximale de 6,5 ans à partir du
recrutement du premier patient.
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Dans cette étude de phase II, 130 patients seront affectés dans chaque groupe par
randomisation. La survie sera mesurée à partir de la randomisation et comparée entre les
groupes thérapeutiques uniquement pour ces patients. On s’attend à ce qu’après la phase de
chimio-radiothérapie, environ 20% des patients traités auront vu leur maladie progresser ou
ne seront pas soumis à une ICP et ne pourront ainsi pas être randomisés.
Approximativement 325 patients seront donc recrutés pour randomiser 260 patients au bout
d’une période de recrutement d’une durée estimée de trois ans.
Durée totale de l’étude : 6,5 ans à partir du recrutement du premier patient
Recherche translationnelle
L’examen TEP au FDG réalisé avant la chimio-radiothérapie afin d’évaluer les antécédents
d’avidité en FDG de la tumeur, des ganglions hilaires et médiastinaux (si impliqués dans la
stadification) et des poumons est facultatif.
Le taux sérique de TNF α/β, d’interleukine 6 (IL-6) et d’anticorps circulants sera déterminé
de manière centralisée chez chaque patient lors de l’inclusion dans l’étude, au moment de la
randomisation et lors de la progression de la maladie.
Une banque biologique sera créée avec des échantillons centralisés pour des recherches
translationnelles.
Des échantillons de sang total, de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
(dans certains centres), de sérum et de tissus fixés par le formol et inclus en paraffine
(FFPE) lors du diagnostic (si disponibles, sinon 10 lames) seront recueillis chez tous les
patients consentant à participer à la recherche translationnelle. Le sang périphérique et les
tumeurs seront utilisés pour établir le profil d’expression génique lié au système
immunitaire et un séquençage en profondeur, et des analyses immunohistochimiques
permettront de caractériser le microenvironnement des tumeurs. Un immunomonitoring
avec sous-typage et quantification des cellules sanguines, y compris tri des cellules en
fluorescence (FACS), sera mené à partir des PBMC (seulement dans certains centres
sélectionnés).
Des échantillons tissulaires seront prélevés chez tous les patients consentants.
Il sera demandé aux patients dont la maladie progresse de subir une biopsie sur une base
volontaire.
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