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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no5 - septembre-octobre 2003
QUELQUES ÉLÉMENTS D’ÉPIDÉMIOLOGIE
L’étude du cancer du pancréas a pris plus d’importance en onco-
logie en raison d’une augmentation de son incidence et de son
pronostic réservé (1). Chaque année, environ 170 000 nouveaux
cas de cancer du pancréas sont diagnostiqués, ce qui représente
environ 2,1 % de tous les cancers au niveau mondial (2). Dans
les pays développés, le risque de présenter un cancer du pan-
créas au cours de son existence est estimé à environ 1 % (3).
Le cancer du pancréas est la cinquième cause de mortalité chez
les hommes et chez les femmes dans les pays occidentaux.
Quatre-vingts à 90 % des cas sont diagnostiqués à un stade non
résécable ; par conséquent, le taux de survie est extrêmement
bas (4, 5).
LES FACTEURS DE RISQUE RECONNUS
Le diabète
Une proportion significative de patients présente simultanément
un diagnostic de diabète et de cancer du pancréas. Il est vrai-
semblable que le diagnostic de diabète était méconnu depuis plu-
sieurs années. De nombreuses études cas témoins ont établi un
lien entre la présence d’un diabète et un diagnostic de cancer du
pancréas (1). Une méta-analyse de onze études cas témoins et de
neuf études de cohorte a établi que le risque relatif de dévelop-
per un cancer du pancréas chez un patient était de 2,1 (intervalle
de confiance de 1,6 à 2,8) par rapport à une population de patients
non diabétiques (6).
Pancréatite chronique
Plusieurs études ont rapporté un lien entre une histoire de pan-
créatite et un risque élevé de cancer du pancréas. Une étude cas
témoins importante a montré qu’une histoire positive de pan-
créatite chronique d’une durée d’au moins sept ans était associée
à un risque élevé de cancer du pancréas (risque relatif de 2,04,
intervalle de confiance 1,53 à 2,72) (7).
Nutrition
Les habitudes alimentaires dans l’émergence d’un cancer sont
souvent invoquées, mais restent difficiles à prouver. Une étude
canadienne a mis en évidence plusieurs facteurs de risque ali-
mentaires en faveur d’une augmentation du cancer du pancréas.
Une consommation élevée de sel, de viande fumée, de nourri-
ture déshydratée, d’aliments frits et de sucre raffiné augmente
le risque. À l’inverse, la consommation de produits frais et de
nourriture cuite à la vapeur semble exercer un effet protec-
teur (8). Le rôle de la consommation d’alcool n’est pas établi.
D’anciennes études rétrospectives semblent montrer un risque
élevé de cancer du pancréas chez des alcooliques chroniques,
mais des études récentes n’ont pas pu démontrer de corrélation
entre la consommation d’alcool et ce risque. De même, la
consommation de café, initialement suspectée, n’a pu être
démontrée dans de nombreuses autres études (1).
Tabagisme
Depuis une vingtaine d’années, de très nombreuses études épi-
démiologiques ont démontré que le tabagisme augmente le risque
relatif de développer un cancer du pancréas. Ce risque croît avec
la quantité de cigarettes fumées et la durée du tabagisme. Après
l’arrêt du tabagisme, le risque ne rejoint celui de la population
générale qu’après quinze ans (9).
LE CANCER DU PANCRÉAS FAMILIAL
Études épidémiologiques et données cliniques
Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un
risque augmenté de cancer du pancréas chez les apparentés
du premier degré d’un patient atteint d’un adénocarcinome
du pancréas. Par exemple, une étude cas témoins en Louisiane
a montré un risque relatif de 5,25 (10). Une étude italienne a
démontré un risque de relatif de 2,8 (11). Dans une étude du
National Familial Pancreas Tumor Registry portant sur
52 familles comprenant au moins trois cas de cancer du pan-
créas, le risque chez les apparentés du premier degré de déve-
lopper un tel cancer était cinquante-sept fois plus élevé que
celui de la population générale (12). Lynch a décrit dix-huit
Cancer du pancréas héréditaire
Quelques éléments récents
Hereditary pancreatic cancer - Some new findings
● C. Monnerat*
* Centre pluridisciplinaire d’oncologie, département d’anatomopathologie,
Centre hospitalier universitaire vaudois, 1011 Lausanne, Suisse.
Suite de l’article page 190

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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no5 - septembre-octobre 2003
familles de cancer du pancréas, comprenant 47 individus (13).
Comparativement aux cas sporadiques, aucune différence n’a
été notée concernant le type histologique, la répartition des
sexes, l’âge au moment du diagnostic et le pronostic de ces
cancers familiaux. Certaines de ces agrégations familiales
suggéraient un mode de transmission autosomique dominant.
On estime globalement que les prédispositions génétiques
représentent environ 5 % de tous les cas de cancer du
pancréas (14).
Syndromes génétiques associés au cancer du pancréas
Les différents syndromes génétiques associés à un cancer du pan-
créas ont été revus récemment par Chappuis et al. (3).
Pancréatite chronique héréditaire
La pancréatite chronique héréditaire est une maladie autoso-
mique dominante avec une pénétrance d’environ 80 %. Les pan-
créatites chroniques héréditaires représentent environ 3 à 6 %
de tous les cas de pancréatites chroniques. Une étude portant sur
246 cas de pancréatite héréditaire a montré que le risque cumu-
latif de développer un cancer du pancréas jusqu’à l’âge de 70 ans
était d’environ 40 %. Ce risque passe à 75 % si la transmission
est paternelle (15). Un gène responsable des pancréatites héré-
ditaires a été récemment identifié. Il s’agit du gène codant pour
le trypsinogène cationique (PRSS1/TRY1 [OMIM 276000]). La
mutation Arg117His de ce gène est responsable d’un clivage du
trypsinogène en trypsine qui provoque un phénomène d’autodi-
gestion résultant en une pancréatite chronique (16). Deux autres
gènes ont été mis en cause dans les pancréatites héréditaires
(PANCREATITIS [OMIM 167800]). Il s’agit du gène CFTR
(CFTR [OMIM 602421]), responsable de la mucoviscidose, et
d’un inhibiteur des sérine-protéases (SPINK1 [OMIM 167790]).
Le rôle de ces gènes dans l’étiologie des pancréas familiaux
n’est pas clairement établi.
Syndrome FAMMM et CDKN2A
Le syndrome FAMMM (Familial Atypical Multiple-Mole Mela-
noma) (FAMMM [OMIM 606719]) est caractérisé cliniquement
par l’apparition de multiples nævi, souvent atypiques, et de méla-
nomes multiples. Le cancer du pancréas est la seconde tumeur la
plus fréquente dans ce syndrome. Dans une étude portant sur
27 familles avec le syndrome FAMMM, la mutation de Leiden
du gène CDKN2A a été identifiée dans 19 familles. L’âge moyen
au moment du diagnostic était de 58 ans. Le risque cumulatif
estimé de développer un cancer du pancréas à l’âge de 75 ans était
de 17 % (17).
Des mutations germinales de CDKN2A (CDKN2A [OMIM
600160]) ont été décrites dans d’autres familles connues pour
un risque élevé de cancer du pancréas et de mélanome (18). En
revanche, dans 21 familles connues pour des cancers du pan-
créas familiaux, un seul cas (5 %) de mutation de CDKN2A a
été identifié. Il faut noter que cette famille comprenait un cas
de mélanome (19). Dans une étude allemande, un screening sys-
tématique de CDKN2A a été effectué dans 18 familles com-
prenant au moins deux apparentés du premier degré avec un can-
cer du pancréas et dans 5 familles comprenant au moins un cas
de cancer du pancréas et un mélanome. Aucune mutation n’a
été décelée dans les familles avec des cas de cancer du pancréas
uniquement, et deux mutations ont été identifiées dans les
familles pancréas-mélanome (20). En l’absence d’une anamnèse
familiale de mélanome, une recherche de mutation de CDKN2A
ne semble pas utile dans les cas de cancers familiaux du
pancréas.
Autres syndromes de prédisposition au cancer
Dans le syndrome de Peutz-Jeghers (PJS [OMIM 175200]), un
syndrome caractérisé par la présence de polypes hamartomateux
gastro-intestinaux, une pigmentation mucocutanée et des néo-
plasies fréquentes du côlon, de l’estomac, de l’intestin grêle, du
sein et des ovaires, certains cas de cancer du pancréas ont été
décrits (3). Une seule étude portant sur 31 patients, provenant de
13 familles distinctes, a montré un excès d’adénocarcinome du
pancréas par rapport au nombre de cas attendus dans la popula-
tion générale (21).
Dans la polypose familiale adénomateuse (APC [OMIM 175100]),
un risque relatif de développer un cancer du pancréas de 4,5 a été
estimé (22).
Dans le syndrome de Lynch (HNPCC [OMIM 114500]), il ne
semble pas y avoir d’augmentation du risque de cancer du
pancréas (3).
Un excès de cancer du pancréas en relation avec des mutations
du gène ATM (ATM [OMIM 607585]) ou du gène TP53 (TP53
[OMIM 191170 ]) est aussi discuté (3).
BRCA2
Le gène BRCA2 (BRCA2 [OMIM 600185]), bien connu pour
la prédisposition des cancers du sein et de l’ovaire, a été
récemment évoqué comme étant un des gènes candidats le
plus fréquemment retrouvés dans les cas de cancer du pan-
créas familial, en dehors des syndromes cités ci-dessus. Chez
les porteurs d’une mutation délétère de BRCA2, on retrouve
un excès de cancer de la prostate et de cancer du sein chez
l’homme. Plusieurs études ont également montré un excès de
cancer du pancréas. Les données du Breast Cancer Linkage
Consortium montrent, par exemple, un risque relatif de
3,5 (23). Une étude du National Familial Pancreas Tumor
Registry portant sur 29 familles comprenant au moins trois
cas de cancer du pancréas a effectué un screening de muta-
tions de quatre gènes suppresseurs de tumeur fréquemment
mutés dans le tissu tumoral. Aucune mutation n’a été retrou-
vée au niveau germinal pour les gènes MAP2K4, MADH4,
ACVR1B. En revanche, cinq mutations délétères (17 %) du
gène BRCA2 ont été identifiées. Deux des cinq familles
avaient une histoire familiale positive pour le cancer du
sein (24). Une étude européenne a effectué un screening du
gène BRCA2 dans 26 familles comprenant au moins deux
apparentés du premier degré avec un adénocarcinome du pan-
créas. Trois mutations délétères (12 %) ont été identifiées.
Aucune de ces familles ne remplissait les critères pour un syn-
drome sein-ovaire (25). BRCA2 est actuellement le gène le
plus fréquemment impliqué dans les cancers familiaux du
pancréas.
…/…

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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no5 - septembre-octobre 2003
CONCLUSION
Malgré les efforts de plusieurs grands groupes américains et euro-
péens (NFPTR, PACGENE, EUROPAC), l’étiologie des cancers
familiaux du pancréas reste encore largement méconnue. Une
grande hétérogénéité génétique sous-tend probablement cette
entité diagnostique (26). Le locus d’un nouveau gène à trans-
mission autosomique dominante a été récemment localisé en
4q32-34, mais le gène n’est pas encore identifié (27). D’un point
de vue clinique, il est encore trop tôt pour faire des recomman-
dations. Les familles avec au moins deux cas de cancer du pan-
créas devraient être adressées aux consultations spécialisées
d’oncogénétique dans un but de recherche. Pour les familles à
risque de cancer du pancréas, malheureusement, aucune méthode
de dépistage n’a encore été validée. ■
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INFORMATIONS DISPONIBLES SUR INTERNET
Numéro d’accès et liens contenus dans cet article : Online Mendelian
Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm. nih.gov/Omim/
• APC (OMIM 175100 adenomatous polyposis of the colon ; APC).
• ATM (OMIM 607585 ataxia-telangiectasia mutated gene ; ATM).
• BRCA2 (OMIM 600185 breast cancer 2).
• CDKN2A (OMIM 600160 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A ;
CDKN2A).
• CFTR (OMIM 602421 cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator ; CFTR).
• FAMMM (OMIM 606719 melanoma-pancreatic cancer syndrome).
• HNPCC (OMIM 114500 colorectal cancer, hereditary nonpolyposis ;
HNPCC).
• PANCREATITIS (OMIM 167800 Pancreatitis, hereditary ; PCTT).
• PJS (OMIM 175200 Peutz-Jeghers syndrome ; PJS).
• PRSS1/TRY1 (OMIM 276000 protease, serine, 1 ; PRSS1).
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