L Metformine : réduction de la mortalité CONGRÈS

coordonné par
le Pr C. Le Feuvre
Incidence cumulée (%)
Suivi (mois)
Patients à risque (n)
Oui 7 397 7 234 6 848 6 119 3 340
Non 12 156 11 805 10 979 9 769 5 808
Non
Oui
Metformine
Mortalité toutes causes
HR = 0,67
IC95 : 0,59-0,75
p < 0,0001
10
8
6
4
2
0
0 6 12 18 24
Total des décès observés = 1 270
Figure 1. Courbes de survie à 2 ans chez les diabétiques en prévention secondaire du registre REACH (Reduction
of Atherothrombosis for Continued Health), en fonction de l’utilisation ou non de metformine à l’inclusion.
12 | La Lettre du Cardiologue • n° 437 - septembre 2010
CONGRÈS
RÉUNION
Metformine : réduction de la mortalité
chez les diabétiques les plus “fragiles” ?
R. Roussel*
American Diabetes Association (ADA), 25-29 juin 2010, Orlando
*Service de diabétologie-endocrino-
logie et nutrition, groupe hospitalier
Bichat-Claude Bernard, Paris
L
a metformine, pilier de la thérapeutique du
diabète de type 2 depuis les résultats de l’étude
UKPDS, est de plus en plus prescrite en France,
où la monothérapie par sulfamides chez des patients
avec un diabète récent est moins fréquente. Le
diabète évoluant, elle est souvent abandonnée dans
différentes situations : recours à l’insuline qui fait
penser (à tort) qu’elle est dorénavant superflue,
apparition d’un événement contre-indiquant son
utilisation, ou arrêt, sans reprise après, à l’occa-
sion d’un examen avec produit de contraste iodé ou
d’une maladie aiguë intercurrente. La non-reprise
de la metformine après ces événements tient
parfois à l’oubli d’un médecin pressé à la sortie
de l’unité de soins intensifs par exemple, mais elle
est souvent liée à la crainte que ce patient fragile,
comme en atteste son épisode aigu, pourrait un jour
présenter une contre-indication, comme un œdème
aigu pulmonaire. En outre, le niveau de preuve de
l’efficacité extra-glycémique de la metformine est
élevé pour les diabètes récents : l’étude UKPDS a
montré une association avec une moindre mortalité
qui ne s’expliquait pas par le seul contrôle métabo-
lique. En revanche, rien de tel n’est disponible pour
les diabétiques présentant déjà des complications
cardiovasculaires, ceux-là mêmes dont les grands
essais récents (ACCORD, ADVANCE, VADT) ont
suggéré qu’ils n’étaient pas efficacement protégés
par le contrôle glycémique intensif. Or, lorsqu’on
analyse les caractéristiques des sujets dans ces
essais, on observe que la metformine était loin
d’être utilisée systématiquement. La session des

Clairance (ml/mn)
0-30
30-60
60+
En faveur de la metformine Test d’interaction : p = 0,12
Metformine
Oui Non HR p
n/N n/N ajusté
14/118 90/455 1,06 0,890
86/1,572 336/3,888 0,64 0,003
188/4,442 379/6,326 0,89 0,302
0,5 1,0 1,5
Fonction rénale à l’inclusion
Figure 2. Risques relatifs de mortalité associés à la metformine en fonction de la clairance estimée de la créatinine
(formule MDRD) à l’inclusion dans le registre. Aucune interaction significative entre traitement et sous-groupes définis
sur la clairance n’est observée.
La Lettre du Cardiologue • n° 437 - septembre 2010 | 13
CONGRÈS
RÉUNION
“Late Breaking Clinical Studies” du congrès de l’ADA
2010 (American Diabetes Association) à Orlando a
été l’occasion de présenter les résultats sur cette
question obtenus à partir du vaste registre REACH
(Reduction of Athero thrombosis for Continued
Health). Ce registre a pour objectif principal de
mieux évaluer et d’améliorer la prise en charge des
accidents cardiovasculaires majeurs et des facteurs
de risque associés à l’athérothrombose. Il inclut plus
de 67 000 patients répartis dans 44 pays et couvre
ainsi 6 régions du globe : l’Amérique latine, l’Asie,
le Moyen-Orient, l’Australie, l’Europe et l’Amérique
du Nord. L’étude REACH implique la participation
de plus de 5 000 investigateurs, des médecins
généralistes et spécialistes, en ville ou à l’hôpital.
Il s’agit du registre multinational de patients à risque
cardiovasculaire élevé le plus important et le plus
étendu géographiquement. Nous avons comparé,
au sein de REACH, chez près de 20 000 diabétiques
suivis pendant 2 ans et ayant déjà présenté un
événement cardiovasculaire, la mortalité toutes
causes selon que les sujets recevaient ou non de la
metformine à l’inclusion dans le registre : à 2 ans, les
taux de mortalité étaient respectivement de 6,3 %
(IC
95
: 5,2-7,4 %) et de 9,8 % (IC
95
: 8,4-11,2 %),
correspondant, après ajustement sur les autres
facteurs pronostiques classiques et sur un score
de propension afin de limiter le biais de confusion
par indication, à une réduction de la mortalité de
24 % associée à la metformine (IC
95
: de 11 à 35 %,
p < 0,001) [figure 1]. De plus, cette réduction de
la mortalité se retrouvait aussi chez des patients
pour lesquels la metformine est souvent évitée,
à savoir les diabétiques avec antécédent d’in-
suffisance cardiaque, âgés de 65 à 80 ans, ou en
insuffisance rénale modérée (clairance de la créa-
tinine estimée entre 30 et 60 ml/mn) [figure 2].
La réduction de la mortalité était retrouvée quelles
que soient les combinaisons thérapeutiques, en
particulier que le sujet reçoive ou non de l’insuline.
C’est une révolution qui doit s’opérer dans l’esprit
des prescripteurs vis-à-vis de la metformine : en
effet, parmi ces 20 000 diabétiques en prévention
secondaire, seulement 40 % recevaient cette molé-
cule. Comme ce sont précisément ces patients qui
ont les taux de complications et de mortalité les
plus élevés, puisqu’ils sont les plus “fragiles”, la
réduction en valeur absolue de la mortalité peut
être considérable. Il s’agit d’une hypothèse qui doit
logiquement être testée, maintenant, dans un essai
thérapeutique randomisé contrôlé. On saura alors,
comme le suggère cette étude observationnelle de
grande envergure, s’il y a réellement un bénéfice
associé à la metformine en termes de mortalité
chez les diabétiques en prévention cardiovasculaire
secondaire, et ce, y compris dans des sous-groupes
souvent récusés, peut-être à tort, pour cette option
thérapeutique. ■