Place de la capécitabine en monothérapie dans le traitement

La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 | 323
MISE AU POINT
Place de la capécitabine
en monothérapie
dans le traitement
de première ligne du cancer
du sein métastatique
Place of monotherapy capecitabine for first-line
treatment of metastatic breast cancer
M. Debled*, J.Y. Pierga**, N. Madranges*, L. Mauriac*
F
ace à la très grande hétérogénéité des cancers
du sein en phase métastatique, nous disposons
d’un large éventail de traitements systémiques.
Le choix du traitement ne peut alors qu’être indivi-
dualisé, reposant sur différents facteurs regroupés
schématiquement :
▶ facteurs pronostiques, correspondant à l’agressi-
vité de la maladie et au risque vital à court terme :
intervalle libre court depuis le diagnostic initial de
la maladie au stade localisé (1), altération rapide de
l’état général, dyspnée par atteinte parenchyma-
teuse pulmonaire, perturbations franches du bilan
biologique hépatique ;
▶ facteurs prédictifs : actuellement, il s’agit des
récepteurs hormonaux, de HER2 et du phénotype
basal ; d’autres seront certainement découverts
prochainement.
▶ Le troisième groupe de paramètres est direc-
tement lié à la patiente : il s’agit, d’une part, des
facteurs de morbidité (au premier plan desquels
l’âge) pouvant contre-indiquer certains traitements
ou permettre de prédire leur toxicité et, d’autre part,
de l’acceptation par la patiente des contraintes et
effets indésirables des traitements et de ses réti-
cences. Ce dernier paramètre n’est pas le moindre :
le cancer du sein en phase métastatique demeure
aujourd’hui incurable et atteint des patientes d’âge
très variable (il représente un tiers des cancers de la
femme âgée de moins de 45 ans).
Dans la majorité des cas, l’hormonothérapie est le
traitement de première intention. La chimiothérapie
sera proposée en cas d’hormonorésistance consti-
tutionnelle (négativité des récepteurs hormonaux)
ou acquise, ou encore en cas de forte agressivité
de la maladie (2). Dans cette dernière situation,
on choisit le traitement qui donne les plus grandes
chances d’obtenir une régression tumorale : poly-
chimiothérapie à base d’anthracyclines et/ou de
taxanes avec ou sans bévacizumab.
Si la maladie paraît moins menaçante, l’objectif n’est
plus alors une réponse objective (RO) maximale, la
corrélation entre l’amélioration du taux de réponse
et un bénéfi ce en termes de survie n’ayant pas été
démontrée dans le cancer du sein métastatique (3).
Une monochimiothérapie peut alors être préférée,
l’objectif étant de proposer un traitement effi cace
avec une toxicité limitée, avec notamment peu d’ef-
fets délétères sur la qualité de vie (2, 4). Parmi les
monochimiothérapies disponibles, la capécitabine
a fait l’objet d’un grand nombre d’études, dont les
résultats ont mis en évidence une forte effi cacité
en monothérapie associée à un profi l de tolérance
satisfaisant avec, notamment, une faible incidence
d’effets indésirables hématologiques, de nausées et
de vomissements et, surtout, une absence d’alopécie
(5-13). Par ailleurs, la capécitabine administrée par
voie orale permet un traitement à domicile, souvent
plus confortable pour les patientes, limitant ainsi
* Service de médecine, institut
Bergonié, Bordeaux.
** Service d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.

324 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008
Résumé
les déplacements à l’hôpital et évitant la lourdeur
des perfusions.
L’objectif de cette mise au point est de présenter les
données disponibles concernant la capécitabine en
monothérapie dans le traitement de première ligne
des cancers du sein métastatiques.
Deux études de phase II
Dès 1996 a été initiée une étude prospective interna-
tionale de phase II randomisée visant à évaluer le taux
de réponse à la capécitabine en première ligne métas-
tatique chez des patientes âgées d’au moins 55 ans.
Parmi les 61 patientes évaluables, 62 % avaient au
moins 3 sites métastatiques, 34 % avaient des métas-
tases hépatiques, et 34 %, également, des métas-
tases pulmonaires. L’âge médian était de 69 ans (54
à 83). Avec un schéma standard de 1 255 mg/m² x 2/j
14 jours sur 21, une RO a été observée chez 30 % des
patientes, et 51 % ont eu une stabilisation tumorale.
Le délai médian avant progression a été de 4,1 mois, et
la durée de vie médiane de 19,6 mois. Pour référence,
33 patientes avaient été simultanément randomisées
pour un traitement par cyclophosphamide-métho-
trexate-5-fluoro-uracile (5-FU) [CMF] i.v. toutes les
3 semaines. Les taux de réponse et de stabilisation
dans le bras CMF ont été de 16 % et 44 %, le délai
médian de traitement avant progression de 3,0 mois
et la survie médiane de 17,2 mois (11).
La deuxième étude prospective, commencée en
1999 par l’Institut national du cancer de Milan,
s’intéressa plus spécifiquement aux patientes âgées
d’au moins 65 ans, avec pour objectif principal la
tolérance, et pour objectif secondaire l’efficacité
(12). Les patientes pouvaient avoir reçu en phase
métastatique, outre plusieurs hormonothérapies,
une ligne de chimiothérapie. En définitive, 93 %
des patientes reçurent la capécitabine en première
ligne de chimiothérapie. L’étude commença avec
le schéma standard de 1 250 mg/m² x 2/j 14 jours
sur 21. Parmi les 30 premières patientes traitées,
2 décès toxiques secondaires à une diarrhée de
grade 4 survinrent, et une réduction de posologie
fut nécessaire chez 30 % des patientes : le protocole
fut amendé, et les 43 patientes suivantes furent
traitées à la dose de 1 000 mg/m² x 2/j. Seuls 5 %
des patientes eurent besoin d’une nouvelle réduction
de posologie, la principale toxicité étant la fatigue.
Un taux de réponse de 35 % fut observé, identique
dans les deux cohortes de patientes. Le taux de
bénéfice clinique (RO + stabilisation ≥ 24 semaines)
fut de 60 % et 70 %, le délai avant progression
de 3,9 et 4,1 mois, la survie globale (SG) de 10 et
16 mois. Cette étude confirma donc, sur un groupe de
patientes fragiles, les résultats d’efficacité de l’étude
de J.A. O’Shaugh nessy (11), suggérant par ailleurs
l’intérêt d’une réduction de dose chez les patientes
âgées de plus de 70 ans, la très grande majorité des
toxicités de grade 3-4 survenant après cet âge.
Résultats des études
de phase III
Plus récemment, deux études randomisées de
phase III ont démontré qu’une monochimiothérapie
par capécitabine pouvait avoir sa place en première
ligne métastatique dans le cancer du sein.
Présentée à l’ASCO en 2007 par M.R. Stockler (14),
l’étude randomisée réalisée par l’Australian New
Zealand Breast Cancer Trials Group (ANZ-BCTG)
avait pour objectif principal de comparer la survie
sans progression (SSP) et le retentissement sur la
qualité de vie d’un traitement par capécitabine admi-
nistrée soit en continu (1 300 mg/m2 J1-J21 toutes
les 3 semaines), soit en intermittent (2 000 mg/m
2
J1-J14 toutes les 3 semaines) à ceux d’une chimio-
thérapie de type CMF classique (cyclophosphamide
J1-J14, méthotrexate i.v. et 5-FU J1, J8 ; cycles de
4 semaines). La réponse au traitement était évaluée
d’après les critères RECIST, et la qualité de vie à l’aide
d’échelles spécifiques.
L’analyse des données prévoyait, dans un premier
temps, la comparaison des 2 bras capécitabine entre
eux. Dans un second temps, si les 2 bras capécitabine
n’apparaissaient pas significativement différents,
l’ensemble des patientes traitées par capécitabine
étaient comparées au bras CMF. Une analyse séparée
des 3 bras était programmée dans l’autre cas. Une
stratification était réalisée selon le centre, l’indice de
performance, l’existence de localisations secondaires
hépatiques ou cérébrales et l’utilisation ou non de
biphosphonates.
Highlights
Clinical course of metastatic
breast cancer is heterogeneous,
and the large choice of avail-
able chemotherapy for first-line
treatment of these patients
allows envisaging personalized
systemic treatments. Results
of phase II and, more recently,
phase III studies in patients
with metastatic breast cancer
have shown that first-line
monotherapy capecitabine, an
oral fluoropyrimidine treatment,
is highly active in selected
patient populations (objective
response, time to progression
and overall survival) with a
good safety profile, minimal
toxicity and no alopecia.
Based on these results, oral
monotherapy capecitabine
could be a reasonable attrac-
tive therapeutic choice for
first-line treatment of patients
with a slowly progressing non-
life-threatening breast cancer
and for older patients who are
not eligible for a polychemo-
therapy.
Keywords
Capecitabine
First-line treatment
Metastatic breast cancer
Quality of life
Compte tenu de l’hétérogénéité des cancers du sein métastatiques et des nombreuses molécules de chimiothérapie
disponibles en traitement de première ligne, des traitements personnalisés peuvent être maintenant proposés aux
patientes. Les résultats des études de phase II et, plus récemment, des études de phase III montrent que la capécitabine,
fluoropyrimidine par voie orale, administrée en monothérapie en traitement de première ligne à des patientes sélec-
tionnées, est efficace (réponse objective, temps jusqu’à progression et survie globale) et présente un profil de tolérance
favorable, avec une toxicité minime et une absence d’alopécie. Ces données permettent de considérer la capécitabine
en monothérapie comme une possibilité thérapeutique intéressante pour le traitement de première ligne de patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique, en particulier celles dont la maladie est peu agressive et ne menace pas le
pronostic vital et les patientes âgées trop fragiles pour recevoir une polychimiothérapie.
Mots-clés
Capécitabine
Traitement de première
ligne
Cancer du sein
métastatique
Qualité de vie

0
20
60
80
100
Survie sans progression (%)
Survie sans progression : CMF versus capécitabine
40
0 6 18 24 30 36 42 4812
Temps après la randomisation (mois)
Capécitabine
CMF
Médiane Hazard-ratio (IC95)
6 0,86 (0,67-1,10)
7 1,00
p (log-rank) = 0,2
Figure 1. Effica-
cité sur la survie
sans progression,
critère principal de
l’étude.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 | 325
MISE AU POINT
Les caractéristiques initiales des 323 patientes de
l’étude sont présentées dans le tableau I.
Avec un suivi médian de 4 ans, le temps jusqu’à
progression a été similaire dans les 2 bras capécita-
bine, et comparable à celui observé chez les patientes
sous CMF (hazard-ratio [HR] : 0,86 ; IC95 : 0,67-1,10 ;
p = 0,2) [figure 1]. Il a été plus long dans le groupe
capécitabine que dans le groupe CMF au-delà des
6 premiers mois de traitement (HR : 0,62 ; IC95 :
44-87) : 40 % des patientes traitées par capécitabine
ont pu poursuivre leur traitement au-delà de 6 mois,
versus seulement 20 % sous CMF.
Si les syndromes mains-pieds ont été plus nombreux
sous capécitabine, les neutropénies, les neutro pénies
fébriles et les stomatites de grade 3-4 ont été signi-
ficativement plus fréquentes chez les patientes
recevant du CMF. La qualité de vie des patientes,
en particulier l’humeur et la sensation de bien-être,
ainsi que l’acceptation de la chimiothérapie, ont été
significativement meilleures dans les bras capécita-
bine que dans le groupe CMF.
Par ailleurs, le taux de RO est apparu comparable
dans les 3 bras de traitement (22 % sous capéci-
tabine intermittente, 20 % sous capécitabine en
continu et 18 % sous CMF). Un allongement signifi-
catif de la SG a été observé chez les patientes traitées
par capécitabine versus CMF, avec des médianes
de 22 et 18 mois respectivement (HR : 0,72 ; IC :
0,66-0,94 ; p = 0,02).
Ces données montrent qu’un traitement par capé-
citabine en monothérapie peut être préféré à une
chimiothérapie de type CMF classique, car il permet
de contrôler aussi longtemps la maladie, avec une
meilleure qualité de vie. Cette étude randomisée
témoigne également d’un allongement significatif
de la SG des patientes traitées par capécitabine en
monothérapie (versus CMF). Bien tolérée, la capé-
citabine peut être considérée comme une option
intéressante pour le traitement de première ligne
du cancer du sein métastatique lorsqu’une chimio-
thérapie intensive n’est pas indiquée.
Dans une deuxième étude randomisée, réalisée par
le Mexican Oncology Study Group (MOSG), des
patientes précédemment traitées par une anthra-
cycline en situation adjuvante ou en première ligne
métastatique ont été randomisées entre une asso-
ciation docétaxel-capécitabine (XT), une association
paclitaxel-capécitabine (XP) et un schéma séquentiel
par capécitabine en monothérapie avec un relais
par docétaxel à la progression (15). La majorité des
277 patientes évaluables avaient en fait reçu l’an-
thracycline en situation adjuvante, et 72 % d’entre
elles ont été, au total, incluses dans cette étude en
situation de première ligne métastatique : malgré
certaines limites, et même si des taux de réponse
plus élevés ont été observés dans les 2 bras de poly-
chimiothérapie (46 % pour le traitement séquen-
tiel versus 65 % et 74 % pour les bras XP et XT ;
p ≤ 0,01), il n’a pas été observé de différence de délai
avant progression (8,4 mois versus 6,7 et 8,1 mois),
de SG (supérieure à 24 mois dans les 3 bras) ni de
durée de réponse médiane (8,0 mois versus 5,8 et
5,2 mois). Une analyse financière a également été
réalisée, intégrant le coût des traitements (médi-
caments et administration) et celui des toxicités :
le traitement séquentiel s’est révélé le moins cher,
Tableau I. Caractéristiques initiales des patientes.
Capécitabine
intermittent
(n = 107)
[%]
Capécitabine
en continu
(n = 107)
[%]
CMF
(n = 109)
[%]
Âge (ans)
< 50
50-59
60-69
> 70
9
27
41
23
11
36
35
18
21
23
30
26
Indice de performance (ECOG)
0-1
2-3
88
12
88
12
86
14
Métastases hépatiques ou cérébrales 45 48 47
Intervalle libre ≥ 4 ans 56 52 56
Récepteurs hormonaux positifs
(RE et/ou RP) 62 67 64
Traitement adjuvant antérieur 37 38 37
Hormonothérapie antérieure 78 82 79
RE : récepteurs aux estrogènes ; RP : récepteurs à la progestérone.

326 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008
Place de la capécitabine en monothérapie
dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique
MISE AU POINT
suivi par les associations XP (29 % plus onéreuse)
et XT (131 % plus onéreuse). Une analyse intégrant
la quantité de vie gagnée de bonne qualité (Quality-
Adjusted Life Year [QALY]) a retrouvé les mêmes
résultats (16).
L’institut Bergonié avait participé à la première
étude prospective de première ligne métastatique
en 1996-97 et, à la suite de la publication des résul-
tats (11), la capécitabine en monothérapie est entrée
dans les référentiels thérapeutiques du Centre de
lutte contre le cancer (CLCC) pour des patientes
souhaitant éviter certaines contraintes des trai-
tements cytotoxiques, et atteintes d’une maladie
lentement évolutive sans menace à court terme
sur le pronostic vital.
Une analyse rétrospective incluant l’ensemble des
patientes traitées en première ligne en monothérapie
par capécitabine entre janvier 2002 et septembre
2006 à l’institut Bergonié a été présentée à l’ASCO
en 2007 (17). L’objectif de cette étude était d’évaluer
l’efficacité et la tolérance de la capécitabine dans la
pratique quotidienne.
Au total, 167 patientes ont été traitées, avec un suivi
moyen de 16 mois (2-61 mois). À l’instauration du
traitement, l’âge médian était de 68 ans (34-91 ans) ;
72 % des patientes avaient moins de 75 ans. La
plupart des patientes (79 %) étaient atteintes d’une
maladie hormonosensible et avaient présenté une
réponse prolongée à l’hormono thérapie : 24 mois
en médiane (1-214 mois). L’extension de la maladie
n’était pas un critère d’exclusion, qu’il s’agisse du
volume tumoral (au moins 3 sites métastatiques
différents avaient été observés chez 27 % des
patientes) ou d’une atteinte viscérale, pourvu
qu’elle ne soit pas menaçante (59 % des patientes
avaient une atteinte viscérale avérée). Les carac-
téristiques initiales des patientes sont rapportées
dans le tableau II.
La dose initiale de capécitabine administrée était
comprise entre 750 et 2 400 mg x 2/j : 1 500 mg
matin et soir 14 jours sur 21 pour près de la moitié
des patientes, et dose réduite pour 23 % des
patientes, la plupart plus âgées.
Le profil de tolérance, et notamment les syndromes
mains-pieds et la toxicité gastro-intestinale, a été
comparable à celui rapporté dans les essais menés
avec la capécitabine, avec des fréquences plus
faibles compte tenu des doses utilisées, légèrement
réduites.
La maladie a été contrôlée chez 77 % des patientes :
le traitement par capécitabine en monothérapie
a permis une régression tumorale chez 56 % des
patientes et une stabilisation dans 21 % des cas
(tableau III). Le temps médian avant progression
de la maladie a été de 9,0 mois (figure 2), et 10 %
des patientes ont été traitées durant au moins 2 ans.
La SG des patientes a été de 25,8 mois à partir du
début du traitement par capécitabine (sans intégrer
le temps du traitement préalable par hormonothé-
rapie). En outre, une analyse univariée de la survie
a mis en évidence une efficacité équivalente de la
capécitabine selon les facteurs analysés : âge, type
de chimiothérapie adjuvante, traitement hormonal
antérieur au stade métastatique, atteinte viscérale
ou non, dose initiale de capécitabine.
Ces données issues d’une étude rétrospective confir-
ment l’efficacité de la capécitabine en monothé-
rapie en première ligne de traitement du cancer du
Tableau II. Caractéristiques initiales des patientes.
n 167
Histologie (%)
Canalaire
Lobulaire
Inconnu
81
16
3
Grade SBR (%)
I
II
III
Inconnu
12
32
28
10
Récepteurs hormonaux (%)
Positifs
Négatifs
Inconnus
84
15
< 1
Chimiothérapie adjuvante antérieure (%)
Anthracyclines sans 5-FU
CMF
FEC
Inconnu
38
19
8
12
3
Traitement adjuvant antérieur par tamoxifène (%) 41
Traitement hormonal antérieur pour la maladie métastatique (%) 79
Nombre médian de lignes de traitements hormonaux au stade
métastatique 2 (1-4)
Tableau III. Efficacité de la capécitabine en monothérapie en traitement de première ligne
métastatique.
Patientes (%)
[n = 167]
Durée médiane, mois
(IC95)
Amélioration de la maladie 56 11,7 (3,8-28,6)
Stabilisation de la maladie 21 5,5
Délai avant progression 9 (7,05-11,04)
Survie globale 25,8 (22,15-29,53)

0
0,2
0,6
0,8
1,0
Probabilité
0,4
0 6 18 24 30 36 42 54 604812
Mois
1 an : 38 %
Médiane :
9,0 mois
2 ans : 10 %
Figure 2. Délai avant progression.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 7 - septembre 2008 | 327
MISE AU POINT
sein métastatique, notamment chez les patientes
qui présentent une maladie peu agressive et qui
souhaitent préserver leur qualité de vie. Issus de la
pratique quotidienne, les résultats sont comparables
à ceux de l’étude de phase II randomisée en termes
de taux de réponse et de stabilisation tumorale, de
l’ordre de 75 %. La médiane de SG, de 25 mois, est
comparable à celle observée dans l’étude de phase III
de l’ANZ-BCTG (14).
Chez les patientes âgées (18)
Le cancer du sein, fréquent chez les patientes âgées,
reste encore trop souvent sous-traité, le traitement
optimal n’étant pas clairement défini et variant selon
les centres et les pays (19). À notre connaissance,
aucune étude n’a évalué l’efficacité d’une chimio-
thérapie en première ligne métastatique chez des
patientes âgées (de plus de 75 ans) atteintes d’un
cancer du sein métastatique. Une analyse rétro-
spective a été réalisée sur l’ensemble des patientes
ayant reçu un traitement de première ligne à un
âge supérieur à 75 ans à l’institut Bergonié entre
janvier 2000 et décembre 2006, soit un total de
96 patientes, dont l’âge médian était de 78 ans
(75-91 ans).
Durant cette période, différentes chimiothérapies
de première ligne ont été administrées, essentiel-
lement de la capécitabine (n = 53), de la vinorelbine
(n = 21), une association de type FEC (5-FU, épiru-
bicine, cyclophosphamide) [n = 12] et du docétaxel
(n = 6). Le choix de la chimiothérapie (capécitabine,
vinorelbine ou FEC) était indépendant de l’âge des
patientes, mais fortement influencé par la mise à
disposition dans le cancer du sein de la capécitabine
en janvier 2002 : la place de la capécitabine est
devenue prépondérante à partir de 2004, et 18 des
21 patientes traitées entre juin 2005 et décembre
2006 en ont reçu en première ligne, à une dose
médiane de 1 000 mg/m² x 2/j 14 jours sur 21.
Au moment de l’analyse des données, la SG médiane
était de 14 mois (IC95 : 11,3-16,7). Les analyses de
sous-groupes n’ont pas révélé de lien entre l’âge et
la survie. En revanche, la durée de vie est apparue
plus longue chez les patientes traitées en première
ligne par capécitabine : 15,1 ± 2,6 mois versus
10,0 ± 3,2 mois chez les patients ayant reçu un
autre traitement.
Les données de cette étude confirment l’intérêt de la
capécitabine en monothérapie comme traitement de
première ligne dans le cancer du sein métastatique
chez les patientes âgées (18).
L’efficacité
des chimiothérapies ultérieures
n’est pas compromise (20)
Une autre analyse des données de la cohorte borde-
laise (167 patientes atteintes d’un cancer du sein
métastatique) a permis de vérifier qu’un traitement par
capécitabine seule en première ligne ne compromet
pas la réalisation des autres types de chimiothérapie.
L’analyse des données a porté sur les patientes dont
le traitement avait commencé avant janvier 2005.
Le traitement par capécitatine de certaines patientes
ayant été instauré après cette date et se poursuivant,
une analyse des traitements ultérieurs ne pouvait
être réalisée sans biais. Les caractéristiques de cette
population de 90 patientes n’étaient pas différentes de
celles de l’ensemble de la population précédemment
décrite. Avec un suivi médian de 29 mois, la SG de
ces patientes est de 26 mois (médiane) et la durée
jusqu’à progression de 9 mois.
Parmi ces 90 patientes, 72 % ont reçu au moins une
chimiothérapie de deuxième ligne, comprenant, pour
89 % d’entre elles, un taxane (48 %), une anthra-
cycline (5 %) ou l’association des deux (37 %) et,
pour les 11 % restants, une autre chimiothérapie
(6 patientes traitées par vinorelbine et 1 patiente par
tégafur-uracile [hors AMM]). Ces patientes ont reçu
en moyenne 2 lignes de traitement (1 à 6).
Il est intéressant de souligner que l’âge médian des
patientes ayant reçu un traitement de deuxième
ligne était de 58 ans, et leur survie médiane de
30 mois, tandis que celui des patientes non traitées
et décédées était de 77 ans, et leur survie médiane