Prévention et prise en charge multifactorielle du risque cardiovasculaire chez le patient diabétique

é c h o
d e s
c o n g r è s
Prévention et prise
en charge multifactorielle
du risque cardiovasculaire
chez le patient diabétique
de type 2 (1re partie)
■ J.P. Sauvanet*
L’ENQUÊTE AUDIT
* Policlinique de médecine interne,
hôpital Saint-Louis, Paris.
L’enquête AUDIT (Analysis and Understanding
of Diabetes and Dyslipidaemia : Improving
Treatment) (1) est une enquête internationale,
conduite par le biais d’Internet. Son but était
d’évaluer et de comparer les comportements
(démarches d’évaluation et de prise en charge)
des médecins spécialistes traitant des patients
diabétiques de type 2 (DT2), face à une dyslipidémie chez ces patients. Au total, 2 043 médecins de 50 pays, répartis sur 7 régions à travers
le monde, y ont participé. Les résultats ont été
analysés selon les 7 régions définies. Un profil
lipidique complet est disponible pour 91 % des
patients DT2 ; 62 % d’entre eux sont dyslipidémiques. Les taux indiqués de LDL-cholestérol
(LDL-c) et de triglycérides (TG) étaient plus bas
chez les patients avec antécédents cardiovasculaires que chez ceux sans antécédents ; 45 % des
médecins indiquaient avoir un objectif de LDL-c
Tableau. Moyenne des objectifs lipidiques (en g/l) pour les patients diabétiques avec ou sans antécédents
cardiovasculaires (ACV), selon les sept régions de l’enquête AUDIT (1).
Paramètres
lipidiques
Régions
LDL-cholestérol
Avec ACV
Sans ACV
Triglycérides
Avec ACV
Sans ACV
Europe de l’Ouest
1,01
1,12
1,55
1,65
Europe de l’Est
1,02
1,08
1,50
1,56
Scandinavie
1,02
1,05
1,66
1,79
Amérique du Nord
0,93
0,97
1,51
1,56
Amérique du Sud
1,00
1,08
1,45
1,50
Asie/Pacifique
1,01
1,12
1,55
1,66
Afrique/Moyen-Orient
0,98
1,07
1,53
1,64
Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
plus bas en présence d’antécédents cardiovasculaires, mais avec de grandes variations entre
médecins et entre régions quant au niveau de cet
objectif (tableau). Les médecins estimaient les
objectifs atteints seulement chez la moitié des
patients, avec de larges différences selon les critères et les régions : en Amérique du Nord, les
objectifs étaient considérés comme atteints
dans 56 % (TG) et 69 % (LDL-c) des cas, contre
respectivement 47 % et 43 % des cas en Europe
de l’Est. La principale raison rapportée pour
cette difficulté à atteindre les objectifs est, selon
les régions, la mauvaise compliance du patient
au traitement ou le coût et/ou les difficultés
d’accès aux traitements. Ce sont les recommandations, généralement nationales, qui influencent le plus les médecins dans le choix de leurs
objectifs lipidiques. La prise en charge et la correction des facteurs de risque considérés comme
ayant le plus grand impact sur la réduction du
risque cardiovasculaire résident dans le contrôle
de la pression artérielle (PA) (32 %), la prise en
charge des anomalies lipidiques (28 %), le
contrôle glycémique (22 %) et l’arrêt du tabac
(19 %), avec là encore de larges variations selon
les régions. Les résultats de cette enquête –
montrant une grande disparité dans la prise en
charge des dyslipidémies selon que les patients
DT2 ont ou non des antécédents cardiovasculaires –, tout comme le faible nombre (22 %) de
spécialistes du diabète qui indiquent le contrôle
glycémique comme susceptible d’avoir un
impact important sur la réduction du risque cardiovasculaire, indiquent que, même pour les
spécialistes, le DT2 n’est toujours pas largement
reconnu comme un facteur de risque équivalent
à l’HTA ou aux dyslipidémies.
173
é c h o
d e s
Les données de l’enquête AUDIT expliquent le
choix du thème du symposium satellite organisé
à Munich (Allemagne) par les laboratoires Pfizer,
dans le cadre de la 40e réunion de l’Association
européenne pour l’étude du diabète (EASD) :
“Le risque cardiovasculaire du patient diabétique de type 2 : une prise en charge multifactorielle pour prévenir les complications terminales”.
ATTEINTES MICROVASCULAIRES
ET MACROVASCULAIRES :
IL N’Y A PAS QUE LE DIABÈTE !
R. Holman (Oxford, Grande-Bretagne) a rappelé
l’évolution naturelle du diabète, avec un contrôle
glycémique se détériorant progressivement en raison d’un déficit sécrétoire des cellules ß-pancréatiques, et la progression des complications du
diabète, depuis les atteintes microcirculatoires
précoces jusqu’à la maladie coronaire et à l’insuffisance rénale terminale. Il a ensuite discuté
le rôle des facteurs de risque cardiovasculaire
dans le développement des atteintes micro- et
macrovasculaires chez les diabétiques, et le
besoin d’évaluations précises et spécifiques de
ces facteurs de risque chez ces diabétiques.
L’UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) (2-4)
a confirmé que, chez des patients DT2 nouvellement diagnostiqués, en plus des facteurs de
risque cardiovasculaire non modifiables (âge et
sexe), il existait un ensemble de facteurs potentiellement modifiables : hyperglycémie (taux de
HbA1c), élévation du LDL-c, taux bas de HDL-c,
HTA et tabac. Mais ces facteurs de risque ne doivent pas être considérés isolément : il est nécessaire de les intégrer dans un ensemble caractérisant le risque global du sujet. Des équations
pour le calcul de ce risque global individuel existent et doivent être utilisées – comme celle dérivée de l’UKPDS et spécifiquement développée
pour les patients DT2 [www.dtu.ox.ac.uk/riskengine] –, de préférence à celles développées
pour la population générale – comme l’équation
de Framingham ou l’équation européenne
SCORE, qui sous-estiment de 25 à 50 % le
risque cardiovasculaire des patients DT2 (5).
L’équation développée sur la base de l’UKPDS
174
c o n g r è s
permet d’obtenir une prévision de risque de
maladie cardiovasculaire et d’accident vasculaire cérébral à 10 ans (avec un intervalle de
confiance de 95 %), pour des sujets DT2 sans
atteinte coronaire connue.
Il a enfin insisté sur l’importance d’une intervention multifactorielle pour prévenir l’apparition du DT2 et le développement des complications dues au diabète. En effet, de récentes
études de prévention primaire ou secondaire,
UKPDS (2-4), HPS (MRC/BHF Heart Protection
Study) (6) et CARDS (Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study) (7), ont montré le bénéfice sur
les critères de morbimortalité cardiovasculaire
d’une intervention précoce sur les facteurs de
risque modifiables des patients DT2 (réduction
de l’hyperglycémie, contrôle de l’HTA, baisse du
taux de LDL-c). De même, l’étude STENO-2 (8) a
montré, chez 160 patients DT2 avec microalbuminurie (âge moyen de 55 ans), le bénéfice
d’une intervention multifactorielle visant à traiter et à normaliser chaque facteur de risque, et
permettant, après un suivi moyen de 7,8 ans,
une réduction significative du risque d’événements cardiovasculaires (53 % ; p = 0,01) et du
risque d’atteintes microvasculaires (risque de
néphropathie réduit de 61 % ; p = 0,03 – risque
de rétinopathie réduit de 58 % ; p = 0,02) pour
le groupe d’intervention multifactorielle intensive
par rapport au groupe avec prise en charge
conventionnelle.
Toutefois, l’effet lié au contrôle glycémique tout
comme le niveau glycémique à atteindre demeurent encore mal établis. C’est l’objectif que s’est
fixé l’étude ACCORD (Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes) en cours
[www.accordtrial.org]. Cette étude, considérée
comme une étude UKPDS “renforcée”, coordonnée par l’Institut national de la santé des ÉtatsUnis (NIH), implique de 60 à 70 centres aux
États-Unis et au Canada. Elle vise à évaluer les
effets de l’intervention sur les facteurs de risque
(LDL-c, HDL-c, TG, PA) chez des DT2 après
contrôle de la glycémie. Il est prévu d’inclure
10 000 patients DT2 dans un premier volet de un
an, randomisés en deux groupes : strict contrôle
avec HbA1c < 6,0 % ou HbA1c 7,0-7,9 % (en
visant 7,5 %), le critère principal étant la réduction des événements cardiovasculaires, jugé sur
Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
l’apparition du premier événement. En outre,
deux sous-études de trois ans minimum, selon
des plans factoriels, vont évaluer :
– une intervention sur les lipides chez les DT2
avec bon contrôle glycémique (n = 4 200) et une
randomisation entre fibrate ou statine, pour
déterminer s’il vaut mieux augmenter le HDL-c
ou abaisser le LDL-c ;
– une intervention sur la PA (n = 5 800) avec une
randomisation entre PA systolique < 120 mmHg
ou < 140 mmHg. Les choix thérapeutiques pour
atteindre les objectifs assignés sont libres. Le
suivi moyen prévu est de 5,6 ans, avec une
durée de participation de 4 à 8,5 ans selon l’inclusion, laquelle a débuté en février 2003. Les
résultats sont attendus pour mi-2010.
M. Epstein (Miami, États-Unis) a rappelé l’importance et la nécessité d’un traitement intensif
combiné afin d’atteindre des objectifs tensionnels stricts, ainsi que l’ont démontré des études
telles que ALLHAT (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial) (9) et VALUE (Valsartan Antihypertensive
Long Term Use Evaluation) (10). Dans ALLHAT (9),
conduite chez des patients à haut risque, d’un
âge moyen de 67 ans, 36,2 % (n = 15 297) des
42 488 patients inclus étaient des patients DT2.
Les objectifs tensionnels (140/90 mmHg) n’ont
été atteints qu’avec des associations médicamenteuses (63 % à 73 % des cas), la monothérapie s’avérant généralement insuffisante. En
revanche, après un suivi moyen de 4,9 ans, il n’a
pas été mis en évidence de différence significative entre les traitements testés (amlodipine,
lisinopril ou chlortalidone) sur l’incidence des
événements cardiovasculaires majeurs ; seule
l’incidence des accidents vasculaires cérébraux
a été plus faible dans le groupe des patients
DT2 sous amlodipine (réduction de 10 %, ns).
Par ailleurs, cette étude montre que, chez les
patients DT2 à haut risque, l’incidence des com-
plications cardiovasculaires majeures est comparable quelle que soit la classe thérapeutique
initiale, que l’abaissement du risque est directement lié à la baisse tensionnelle obtenue, et
qu’une plurithérapie intensive est nécessaire
chez la grande majorité des patients pour
atteindre les objectifs tensionnels. L’étude
VALUE (10), comparant l’efficacité de deux stratégies thérapeutiques (à base de valsartan pour
l’une, d’amlodipine pour l’autre) sur la morbimortalité cardiovasculaire chez 15 245 patients
hypertendus âgés de 50 ans ou plus (âge moyen
de 67 ans), aboutit à des conclusions identiques
après un suivi moyen de 4,2 ans pour la population globale : pas de différence sur le critère
principal de morbidité (de l’ordre de 7,6 %) ou
de mortalité (de 4 %) pour les deux groupes, et
nombre important de patients nécessitant des
associations d’antihypertenseurs pour atteindre
l’objectif d’une PA < 140/90 mmHg (73 % de
ceux du groupe valsartan, 65 % de ceux du
groupe amlodipine). Les analyses selon les
sous-groupes (dont les diabétiques connus à
l’inclusion) ne sont pas encore publiées.
Epstein a ensuite discuté des principales classes
d’antihypertenseurs et de leurs intérêts et limitations chez les diabétiques, en particulier en
termes de protection rénale chez ces patients à
haut risque. Toutes les recommandations insistent sur l’intérêt d’un traitement initial par un
inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ; mais il faut
aussi noter que les dihydropyridines, des inhibiteurs calciques qui leur sont fréquemment associés, ont également des effets bénéfiques sur la
fonction rénale – par exemple en maintenant le
taux de filtration glomérulaire en présence d’une
vasoconstriction, mais aussi par le biais d’autres
propriétés indépendantes de leurs effets sur la
microcirculation rénale (11). Il a cité l’étude ABCD
(Appropriate Blood Pressure Control in
Diabetes) (12), portant sur 470 patients diabétiques hypertendus randomisés entre nisoldipine ou énalapril, et qui, après 5 ans de suivi, ne
montre pas de différence entre ces traitements
sur l’évolution de la clairance de la créatinine.
Les données des études ALLHAT et VALUE vont
dans le même sens. Celles de ALLHAT montrent,
Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004
175
L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE
CHEZ LE PATIENT DIABÉTIQUE :
COMMENT RÉDUIRE À LA FOIS
LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE
ET LE RISQUE D’INSUFFISANCE RÉNALE ?
é c h o
La seconde partie de cet article
et la liste complète des références
bibliographiques paraîtront
dans le prochain numéro
de Correspondances en Risque
CardioVasculaire, Volume III, N° 1
(janvier-février-mars 2005).
176
d e s
sous amlodipine, un moindre déclin de la filtration glomérulaire que sous lisinopril ou chlortalidone (analyse intermédiaire à 4 ans non
publiée). De même, dans VALUE, le déclin de la
filtration glomérulaire apparaît moindre sous
amlodipine que sous valsartan (10).
Pour conclure, l’auteur a surtout insisté sur le
fait qu’il ne fallait pas se contenter de considérer une classe ou un médicament donné. En
effet, la plupart des patients nécessiteront une
association d’antihypertenseurs pour atteindre
l’objectif tensionnel défini par les recommandations. Ainsi, une étude observationnelle réalisée
chez 1 372 patients diabétiques et hypertendus
a montré que, pour atteindre l’objectif de PA de
130/85 mmHg, le nombre moyen d’antihypertenseurs nécessaire était de 3,1 (13), ce qui
rejoint les données de l’UKPDS, d’ABCD et
d’autres études. La méta-analyse récente de
29 essais cliniques randomisés, regroupant plus
de 162 000 patients hypertendus (14), a bien
montré qu’il n’existait pas de différence significative sur les différents scores ou critères combinés d’événements cardiovasculaires majeurs,
quelle que soit la classe thérapeutique initialement considérée, et que l’effet bénéfique observé
(à l’exception de l’insuffisance cardiaque) était
directement corrélé à l’importance de la baisse
de PA, même s’il existe des différences entre
traitements sur certains critères spécifiques ou
en termes de tolérance clinique et de surveillance. Enfin, l’auteur a rappelé l’importance du
contrôle des anomalies lipidiques, qui jouent un
grand rôle dans la progression des atteintes
athéromateuses cardiovasculaires et rénales.
Ainsi, des études récentes ont montré que
l’atorvastatine permettait de réduire la protéinurie et la progression de l’atteinte rénale chez
des patients ayant à la fois une hypercholestérolémie et une protéinurie (15).
Il est donc nécessaire de considérer une stratégie thérapeutique d’ensemble, d’emblée intensive, et spécifiquement adaptée au patient diabétique et à ses complications. Dans cette
optique, l’association d’un IEC et d’un inhibiteur
calcique, agissant de manière complémentaire,
peut s’avérer intéressante pour retarder la progression vers l’insuffisance rénale terminale
chez les patients diabétiques hypertendus.
c o n g r è s
RÉFÉRENCES
1. Betteridge DJ, Leiter LA, for the AUDIT investigators. The
AUDIT Study: regional variations in physician attitudes to
diabetic dyslipidaemia. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A73
(abstract OP-191).
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive
blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared
with conventional treatment and risk of complications in patients
with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of
intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998;352:854-65.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight
blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). Br
Med J 1998;317:703-13.
5. Coleman RL, Stevens RJ, Holman RR. Evaluating SCORE
and Framingham fatal coronary heart disease risk equations
using UKPDS data. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A42
(abstract OP-107).
6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF
Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al., on behalf
of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre
randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
8. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving HH,
Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular
disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;
348:383-93.
9. The ALLHAT Officers and Coordinators, for the ALLHAT
Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk
hypertensive patients randomised to angiotensin-converting
enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al., for the VALUE Trial
Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;364:2022-31.
11. Epstein M. Calcium antagonists in the management of
hypertension. In: Epstein M, ed., Calcium antagonists in
Clinical Medicine, 3rd ed. Philadelphie: Éd. Hanley & Belfus;
2002:293-314.
12. Estacio R, Jeffers B, Hiatt W et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril in cardiovascular outcomes in
patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
13. McFarlane SI, Jacober SJ, Winer N et al. Control of cardiovascular risk factors in patients with diabetes and hypertension at urban academic medical centers. Diabetes Care
2002;25:718-23.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’
Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering
regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trial. Lancet 2003;
362:1527-35.
15. Bianchi S, Bigazzi R, Calazza A, Campese VM. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis
2003;41:565-70.
Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. II - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2004