Systèmes Intégrés: La circulation Couplage neurovasculaire au niveau cutané
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Couplage neurovasculaire au niveau cutané FRE CNRS – Interactions Neurovasculaires Professeur Jean Louis SAUMET Systèmes Intégrés: La circulation AMPHI RABELAIS 16h15-18h15 Exemple de réponse neurovasculaire cutanée: Vasodilatation cutanée induite par une pression locale Dispositif expérimental Pression locale Fluxmétrie laser Doppler Pousse-seringue électrique Réponse neurovasculaire de la microcirculation cutanée chez l’homme Application locale d’une pression progressive Pression 160 LDF (u.a.) 140 LDF 120 100 80 60 0 2 4 6 8 Temps (min) 10 12 14 Réponse neurovasculaire de la microcirculation cutanée chez l’homme Pression locale 11 Pa/s Flux sanguin cutané (%) 150 PIV Sujets sains (n=10) Anesthésie locale (n=9) 100 Traitement chronique par la capsaïcine (n=8) 50 0 0 10 20 30 Temps (min) Pression (kPa) Vasodilatation induite par capsaïcino-sensibles une15pression Implication 0 5des fibres 10 20 locale (PIV) Fromy et al. Brain Res 1998 Stimulation par pression Capsaïcine chronique + Afférences nerveuses primaires - Stimulation par pression + Afférences nerveuses primaires - Capsaïcine chronique 11 Pa/s Témoins (n=17) 150 Capsaïcine (n=22) Repos Flux sanguin (u.a.) 200 100 50 * 0 5 10 15 20 Pression locale appliquée (kPa) Fromy et al. Br J Pharmacol 2000 CGRP Antagoniste des récepteurs CGRP (100 µg/kg, iv) 150 Témoins (n=15) Repos Flux sanguin (u.a.) 200 CGRP8-37 (n=17) 100 50 0 5 10 15 20 Pression locale appliquée (kPa) Implication du CGRP Fromy et al. Br J Pharmacol 2000 Stimulation par pression Afférences nerveuses primaires CGRP - CGRP8-37 Neurokinines Antagoniste de NK1 (200 µg/kg, iv) 100 50 0 5 10 15 20 Pression locale appliquée (kPa) 150 Témoins (n=13) Repos Flux sanguin (u.a.) 150 200 Témoins (n=17) SR140333 (n=20) Repos Flux sanguin (u.a.) 200 Antagonistes de NK2 (4 mg/kg, iv) et de NK3 (1 mg/kg, iv) SR48968 (n=16) SR142801 (n=15) 100 50 0 5 10 15 20 Pression locale appliquée (kPa) Pas d’implication des neurokinines Fromy et al. Br J Pharmacol 2000 Stimulation par pression Afférences nerveuses primaires CGRP SP, NKA, NKB Monoxyde d’azote (NO) Inhibiteur de la NO synthase (20 mg/kg, iv) 150 Témoins (n=9) Repos Flux sanguin (u.a.) 200 LNNA (n=9) 100 50 0 5 10 15 Pression locale appliquée (kPa) Implication du NO 20 Afférences nerveuses primaires Stimulation par pression CGRP NO neuronal - + 7-NI L-NNA SP, NKA, NKB - NO endothélial Relaxation du muscle lisse vasculaire Prostaglandines Inhibiteur des cyclooxygénases (5 mg/kg, ip) 150 Témoins (n=9) Repos Flux sanguin (u.a.) 200 Indométhacine (n=9) 100 50 0 5 10 15 Pression locale appliquée (kPa) Implication des prostaglandines 20 Stimulation par pression Afférences nerveuses primaires Indométhacine - + NO neuronal CGRP + Prostaglandines SP, NKA, NKB + NO endothélial + Relaxation du muscle lisse vasculaire EDHF 325 275 Repos Flux sanguin (u.a) Inhibiteur de l’EDHF Témoins (n=10) Charybdotoxine + Apamine (n=11) 225 175 125 75 25 0 5 10 15 Pression locale appliquée (kPa) Pas d’implication de l’EDHF 20 Stimulation par pression Afférences nerveuses primaires + NO neuronal CGRP + - ChTX+ APA EDHF Prostaglandines SP, NKA, NKB + NO endothélial + Relaxation du muscle lisse vasculaire Pression locale Mécanismes identifiés dans la réponse neurovasculaire au niveau cutané ?? K+ Ca2+ BK-Ca Activation des fibres afférentes primaires KATP K+ Ca2+ GMPc GC NO CGRP - GTP - ATP CML G AC - AMPc Ca-CaM CLM-K Interaction Actine-myosine Relaxation CGRP1 G Ca2+ CE Ca2+ NOSe NO COX PG D’après Fromy et al. Br J Pharmacol, 2000 Fizanne et al. J Physiol 2004 Garry et al. Am J Physiol 2005 Profondeur de l’anesthésie Pression locale 11 Pa/s Flux sanguin cutané (%) 150 Faible dose Forte dose 100 Forte dose +gelofusine 50 0 0 10 20 30 Temps (min) Profondeur de l’anesthésie 60 % vasodilatation/repos 150 100 50 Isoflurane 40 20 0 -20 0 0 10 20 30 Faible dose Forte dose + gelofusine Absence de PIV quand SNC est inhibé par l’anesthésie Contrôle central ? Fizanne et al. J Vasc 2003 Effet de la douleur •ANIMAL ANESTHESIE ACTH (pg/ml) 1500 1000 500 0 60 Absence de PIV quand SNC est activé par une douleur % vasodilatation /repos 50° 30 0 -30 Témoins Contrôle central ? Douleur Douleur + morphine Fromy et al. J Physiol (2007) Contrôle central ? •HUMAIN Flux sanguin (u.a.) 50 Sujets sains (n=12) 40 Patients paraplégiques (n=12) 30 20 10 0 5 10 15 Pression locale appliquée (kPa) Absence de PIV chez les patients neurolésés Contrôle central 20 Contrôle central Mécanismes purement périphériques Influence du système nerveux central dans la réponse neurovasculaire cutanée Lumpkin & Caterina Nature 2007 Explorations fonctionnelles de la microcirculation cutanée in vivo Pression locale Afférences nerveuses primaires Nerf CGRP, VIP, PACAP EDHF NOe PIV PG Endothélium Muscle lisse Explorations fonctionnelles de la microcirculation cutanée in vivo MNCV SNCV Tail flick Afférences nerveuses primaires Nerf CGRP, VIP, PACAP EDHF NOe PIV PG Endothélium Muscle lisse Explorations fonctionnelles de la microcirculation cutanée in vivo Afférences nerveuses primaires Nerf CGRP, VIP, PACAP Acétylcholine Bradykinine EDHF NOe PG Vasodilatation endothélium -dépendante Endothélium Muscle lisse Explorations fonctionnelles de la microcirculation cutanée in vivo Acétylcholine (182 M) 2% 10s anode 0.1mA Bradykinine (1281 M) 0.5% 90s cathode 0.1mA 100 75 NO + PG 50 25 0 %vasodilatation /repos %vasodilatation /repos 100 75 50 25 0 eau désionisée ACh LNNA INDO LNNA + INDO eau désionisée BK Inhibiteurs en cours Explorations fonctionnelles de la microcirculation cutanée in vivo Afférences nerveuses primaires Nerf CGRP, VIP, PACAP EDHF NOe PG Vasodilatation endothélium -indépendante Endothélium SNP Muscle lisse Couplage neurovasculaire En résumé Système nerveux central Fibres nerveuses Neuropeptides Endothélium et facteurs endothéliaux Muscle lisse vasculaire … Couplage neurovasculaire Son intégrité au niveau cutané est indispensable : - dans des réponses physiologiques : - sensation du toucher, de la température, de la douleur - vasodilatation à la pression, … Clapham Nature 1997 Patapoutian & Macpherson Nature Medicine Couplage neurovasculaire Son intégrité au niveau cutané est indispensable : - dans des réponses inflammatoires, les réponses de cicatrisation Julius & Basbaum Nature 2001 Couplage neurovasculaire En conditions pathologiques (diabète) ou physio-pathologiques (vieillissement) Perte de l’intégrité neurovasculaire au niveau cutané ?? Conséquences ?? Fin 1ère partie
