TERATOLOGIE TD

Faculté
de médecine
TERATOLOGIE
TD
Dr Céline MOUTOU
UDS : Biologie et Médecine de de la Reproduction
HUS : Laboratoire de Diagnostic Préimplantatoire
Définitions
La tératologie: branche de l’embryologie qui étudie les anomalies
du développement, qu’elles soit structurales,
fonctionnelles ou métaboliques
Caractère héréditaire : transmissible à la descendance
Caractère congénital : présent à la naissance
Causes des anomalies du développement
Facteurs
environnementaux
Facteurs
génomiques
Etiologie
multifactorielle
(10%)
(10%)
(20%)
+ étiologie inconnue (60%)
Périodes de sensibilité de l'embryon et du fœtus
1. Période dite d'insensibilité relative aux agents tératogènes
Fécondation  fin du stade d’embryon didermique soit deux semaines.
Soit l'embryon meurt soit il se développe normalement après régulation
totale.
2. Période de grande sensibilité
Période embryonnaire : 15° jour  fin de la 8° semaine.
Pendant cette période d'organogenèse, les facteurs tératogènes
déterminent des anomalies graves, les embryopathies.
3. Période de sensibilité modérée
Période fœtale : 8ème  38ème semaine
Les agents tératogènes déterminent des perturbations de l'histogenèse,
des destructions de cellules et un ralentissement de la croissance,
ensemble appelé fœtopathies.
Périodes de sensibilité d'un organe
Lors de sa morphogenèse (ici en rouge), un organe est très sensible aux agents
tératogènes, les anomalies induites sont morphologiques, ce sont des
"monstruosités". Par contre, lors de son histogenèse (ici en jaune) sa taille, sa
structure et ses fonctions seront perturbées.
1
Système nerveux central
Cœur
Bras
Yeux
Jambes
Dents
Palais
Organes génitaux externes
Oreilles
1. Période dite d'insensibilité relative aux
agents tératogènes
Facteurs tératogènes:
•Radiations ionisantes
•Agents antimitotiques
=Soit l'embryon meurt soit il se développe normalement après régulation
totale.
Exception: les mosaïques chromosomiques
La destinée hypothétique de 20 œufs
humains fécondés naturellement
Œufs en contact avec des spermatozoïdes
20
Fécondation réussie
16.8
Implantation réussie
13.8
Développement normal 4ème semaine
8,4
Développement normal 8ème semaine
7.0
Fœtus à terme
6.2
D’après Volpe, 1987
Période de la vie libre de l’embryon
Période de la vie libre de l’embryon
Les blastomères sont totipotents.
Les cellules de la masse cellulaire interne et de l’épiblaste sont pluripotentes.
Une cellule détruite sera facilement remplacée.
Le cas particulier de la
fécondation in vitro (FIV)
ICSI
(Injection
Intracytoplasmique
de spermatozoïde)
PMA et risque de malformation
congénitale
-2 à 3% des enfants issus de procréation naturelle
-4,24% pour les enfants résultants de PMA (procréation médicalement assistée)
Malformations les plus courantes :
Malformations cardiaques
Malformation de l’appareil urogénital
Angiomes
Cancers (e.g. rétinoblastome)
De maladies liées à l’empreinte (le syndrome de Beckwith-Wiedemann
et le syndrome d’Agelman)
Cas clinique N°1
Cas clinique N°1
Madame BW., agée de 35 ans a recours à une FIV avec ICSI et transfert de 1 blastocyste. La
grossesse est confirmée après 2 semaines par dosage d’hCG. Le gynécologue constate à
l'échographie de la 13° semaine que le fœtus présente un omphalocèle avec
macroglossie. La naissance à lieu a 33 semaines d’aménorrhée par césarienne. On détecte
également un hypothyroïdisme congénital.
Diagnostic et prise en charge
Le diagnostic clinique de Syndrome de Beckwith-Wiedemann est confirmé
par une analyse génétique
La cure d’omphalocèle est réalisée après la naissance.
L’hypothyroïdie est traitée avec du Lévothyrox.
La plastie de la langue est réalisée après 12 mois.
Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)
Le BWS est un syndrome hétérogène associant une macrosomie et une
prédisposition aux tumeurs embryonnaires qui touche 1/13700 naissances
(Weksberg et al, 2003).
Les critères cliniques majeurs sont :
– Macroglossie (>95 % des patients)
– Macrosomie (>90 %) définie par une croissance pré et/ou post-natale > au
97ème percentile. Ce trait s'accentue dans la petite enfance puis tend à diminuer
quand l'enfant grandit.
– Anomalies de la paroi abdominale (80 %) : omphalocèle, hernie ombilicale
– Viscéromégalie (30 %) : reins, foie, rate, pancréas et glandes surrénales.
Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)
Signes cliniques mineurs :
– Hypoglycémie néonatale (40 %)
Les tumeurs embryonnaires
– Anomalies rénales
touchent 7.5 % des BWS :
– Anomalies des oreilles
– Tumeur de Wilms (rein)
– Hémihypertrophie (25 %)
– Neuroblastome
– Polyhydramnios
– Carcinome adrénocortical
– Prématurité
– Hépatoblastome
– Hypertrophie placentaire
– Rhabdomysarcome
– Cardiomégalie
– Gonadoblastome
– Hémangiome
– Augmentation de l'âge osseux
– Faciès caractéristique : hypoplasie de la partie médiane de la face
Génétique du Syndrome de BeckwithWiedemann (BWS)
Ce syndrome en rapport avec des anomalies génétiques et épigénétiques de la
région 11p15 responsables d'un défaut de contribution des gènes exprimés à partir
de l'allèle maternel (comme les gènes CDKN1C et H 19 ayant des fonctions
antiprolifératives) et/ou d'un excès de contribution des gènes exprimés à partir de
l'allèle paternel (comme le gène du facteur de croissance fœtale IGF2)
Les anomalies de méthylation comptent pour 70 % des malades BWS et parmi elles
la déméthylation du gène KCNQ10T (Gaston et al, 2001).
Empreinte parentale
L’empreinte parentale est une modification épigénétique de certains gènes
ou des régions chromosomiques dépendant de son origine parentale.
Sa manifestation est l’expression mono-allélique des gènes concernés, dont
seule la copie paternelle ou maternelle est exprimée.
Peut être limitée à une espèce, un tissu, un stade du développement
ou dépendre d’un promoteur, d’un épissage alternatif.
Gènes exprimés à partir de l’allèle maternel
= soumis à empreinte paternelle car méthylés sur l’allèle paternel.
Gènes exprimés à partir de l’allèle paternel
= soumis à empreinte maternelle car méthylés sur l’allèle maternel.
Empreinte et PMA
Y’a-t-il un lien entre la PMA avec culture embryonnaire prolongée et
les maladies liées à l’empreinte ?
Il y a besoin de plus d’études sur des cohortes plus importantes afin
de répondre à cette question.
Il est souhaitable d’avoir un suive à long terme des enfants issus des
techniques de la PMA.
Cas clinique N°2
Remerciements : Pr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM
Cas clinique N°2
Madame FD est adressée pour surveillance de la grossesse. Après un épisode
grippal avec fièvre prolongée à la fin du premier trimestre. Il s'agit d'une patiente
4ème geste, 3ème pare.
Echographie du 2e trimestre.
L'examen biométrique est normal pour l'âge gestationnel. La quantité de liquide
amniotique est normale. Le placenta est en position postérieure. Son insertion
est normale. L'examen morphologique ne permet pas de mettre en évidence de
pathologie malformative.
.
La recherche des anticorps spécifiques pour le CMV s’avère positive.
La surveillance échographique fœtale s'est avérée sans particularité
jusqu'au troisième trimestre. A l’échographie, on note une asymétrie
ventriculaire discrète mais suggestive d’atteinte cérébrale.
Il est proposé de réaliser une amniocentèse avec ponction de sang
fœtal afin de préciser l’état infectieux du fœtus.
A 34 semaine d’aménorrhée (SA): amniocentèse et
prélèvement du sang fœtal
Le prélèvement du sang fœtal et l'amniocentèse associée se sont déroulés
sans incident.
Le bilan sanguin fœtal retrouve une cytolyse hépatique marquée, une
anémie et une thrombopénie, il s'agit donc d'une maladie des inclusions
cytoplasmiques.
Résultats : PCR pour CMV:
-7 log CMV dans liquide amniotique et 4 log CMV dans sang fœtal
IRM fœtale
Calcifications cérébrales
IRM fœtale
Une IRM fœtale retrouve des anomalies cérébrales caractéristiques de
l'infection au CMV et altère par conséquence le pronostic fœtal.
Couple demande un IMG.
Apres consultation du CPDPN (Centre pluridisciplinaire de
diagnostic prénatal) : OK pour IMG à 34 SA.
L’IMG réalisé à 34 SA.
CMV: Conséquence d'une primo-infection
maternelle chez le fœtus
Les atteintes caractéristiques du CMV au niveau du fœtus sont :
• une atteinte neurologique plus ou moins sévère, retard mental, une calcification cérébrale
à l'échographie ;
• une atteinte des nerfs sensoriels : surdité, choriorétinite ;
• une atteinte hépatique (ictère, troubles hémorragiques) ;
• une atteinte digestive avec une hyperéchogénicité des anses intestinales ;
• une thrombopénie ;
• un retard de croissance intra-utérin.
CMV: Conséquence d'une primo-infection
maternelle chez le fœtus
Signes échographiques
• Microcéphalie
• Dilatation des ventricules latéraux du cerveau
• Retard de croissance intra utérin
• Hyperéchogénicité des intestins
À la naissance
• Poids et taille de l'enfant sont en dessous de la normale. Parfois un état fébrile est
retrouvé. Après l'enfant retrouve une taille normale.
Malformations cérébrales causées par
l’infection à CMV
La polymicrogyrie se caractérise par la
présence d'une trop grande quantité
de circonvolutions cérébrales de
petite taille.
Hydrocéphalie
Cas clinique N°3
Remerciements : Pr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM
Cas clinique N°3
Madame CC 32 ans : suivi de la grossesse.
Coma épileptique à l'âge de 6 ans; actuellement sous :
DEPAKINE 500 (valproate de sodium) et ZARONTIN 250
ATCD familiaux
Grand-père : de madame décédé (suicide)
Père : suicide
Mère : cancer du sein
Le mari : cancer du testicule pendant la grossesse du premier enfant en
2006-2007 début chimiothérapie. Auto conservation du sperme avant la
chimio au CECOS (Le Centre d'Etude et de Conservation des œufs et du
Sperme Humain).
Accident de voie publique avec multiples fractures.
2007, grossesse avec accouchement par voie basse à 40 semaines,
évolution néonatale normale. Sexe masculin, cryptorchidie et orchidopexie à
plusieurs reprises.
2011 : fausse couche spontanée (FCS) à 4 semaines d’aménorrhée.
2012 : une autre FCS à 5 semaines d’aménorrhée.
Proposition d’une fécondation in vitro (FIV).
2012 : grossesse simple, 3ème geste, primipare. Tabac pendant la
grossesse avec refus de prise en charge pour le tabagisme (1-10 cigarettes
par jour). Surveillance échographique. Accouchement.
Nouvelle grossesse après 2012 : Madame sereine. Pas de suivi avant la
25ème semaine
À 25 semaines d’aménorrhée
Échographie fœtale
•Biométrie normale pour l'âge
•Vitalité fœtale normale
•Spina bifida (myélo-méningocèle lombosacrée).
•Hydrocéphalie bilatérale symétrique (Sdr Arnold Chiari)
•Pieds bots bilatéraux
Échographie
Échographie
Échographie
Échographie
Échographie (cerveau)
Dilatation
ventriculaire
Hydrocéphalie
Amniocentèse
RESULTAT CARYOTYPE
FORMULE 46,XY
Conclusions: « caryotype masculin sans anomalie décelée sur les
mitoses analysées et avec techniques utilisées en cytogénétique
conventionnelle (500 à 550 bandes). »
Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal
(CPDPN)
OK pour IMG à 26 semaines.
CONCLUSION EXAMEN ANAPATH
Fœtus de sexe masculin, carytype 46, XY.
-une myélo-méningocèle lombo-sacrée
-des pieds bots bilatéraux
-un engagement du cervelet dans le foramen magnum avec dilatation des
ventricules latéraux
Macroscopie
L'hypothèse étiologique
Les malformations sont causées certainement par la conjonction de la dépakine
et de l'épilepsie. Cette patiente n'a pas bénéficié d'un traitement préalable par
acide folique.
En vue d'une future grossesse, il paraît important que cette patiente
puisse être mise sous dose importante d'acide folique.
Une échographie à la fin du premier trimestre est souhaitable à la
recherche de la clarté intra-cérébrale. Prévoir un dosage d'alpha-foetoprotéine en 14-15e semaine.
DEPAKINE (valproate de sodium )
« Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les
femmes en âge de procréer, sauf en cas de réelle nécessité (par exemple en
cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement. »
Vidal
DEPAKINE (valproate de sodium )
Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de
malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont:
•anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %),
•dysmorphies faciales,
•fentes faciales,
•craniosténoses,
•malformations cardiaques,
•malformations rénales et urogénitales
•malformations de membres
•légère diminution des capacités verbales ou > du recours à l'orthophonie
Supplémentation en acide folique
L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à
ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours
de grossesse.
Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres
situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois
avant et 2 mois après la conception.
Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait
reçu ou non de l'acide folique.
Cas clinique N°4
Remerciements : Dr Romain FAVRE, CMCO - SCHILTIGHEIM
Cas clinique N°4
Madame D.M.: Patiente 3ème geste - primipare de 34 ans, suivie de la grossesse
ANTECEDENTS
- Obstétricaux :
2005: (5 SA) FCS
2006 : (37 SA). Accouchement par ventouse (non progression de la présentation
fœtale) - garçon pesant 2260g hypotrophie sévère, morphologie normale
- Médicaux :
-Hépatite C aiguë.
-Toxicomanie.
-Epilepsie.
-Asthme allergique.
-Pneumopathie bilatérale.
-Infection urinaire à E Coli + candidose vaginale
-Surdité droite post-traumatique appareillée
.
Madame - Triple addiction
Toxicomanie :
Tabagisme – entre 10 et 20 cigarettes par jour
•Cocaïne
•Héroïne
Ethylisme chronique avec polynévrite, difficulté à
•LSD
la marche et pancréatite aiguë
•Amphétamines
•Opium
•Cannabis
Intoxication volontaire avec Phénothiazine
Traitement antérieur: Méthadone
actuellement sous Subutex
IMC: 23.3
Pathologie en cours de grossesse:
-allo-immunisation anti-Rhésus-D lors d’une première grossesse
-hospitalisation pour transfusion intra-utérine à 30 SA
l’immunisation anti-D très élevée (7microG/ml) en progression.
-Consommation alcool +++
-Cannabis 7 à 10 joints par jour
Échographie fœtale
Morphologie normale
Vitalité fœtale normale
Biométrie fœtale
•Diamètre bipariétal (BIP)
•Périmètre abdominal (PA)
•Périmètre Céphalique (PC)
L'échographie obstétricale a révélé de signes d'anémie fœtale et une
croissance fœtale entre le 10e et le 50e percentile (hypotrophie fœtale).
Une hospitalisation s’impose pour transfusion et sevrage alcoolique.
Prise en charge de l’anémie fœtale
Une exanguino transfusion intra-utérine est réalisée à 30 SA.
Abord trans-abdominal
Veine ombilicale intra-abdominale
Hb avant transfusion: 10.9 g/100ml
Hb après transfusion: 15.8 g/100ml
Échographie de contrôle dans 3 jours.
Échographie fœtale de contrôle
Morphologie normale
Vitalité fœtale normale
2e Échographie fœtale de contrôle
Pas de battement de cœur
Mort in utero
L'examen autopsique du fœtus est sans
appel et montre très clairement une
pathologie liée à l'alcoolisation foetale,
avec hypotrophie sévère et dysmorphie
faciale.
Syndrome d'alcoolisation Fœtale (SAF)
Dysmorphie faciale caractéristique:
•petites fentes palpébrales,
•Enselure nasale prononcée
•étage moyen de la face plat,
•petit nez retroussé
•philtrum convexe lisse et long
•lèvre supérieure fine
•micrognatisme
Alcool et grossesse
Il n'y a pas de dose en dessous
de laquelle l'alcool n'est pas
toxique pour le fœtus.
Epidémiologie de l’allo-immunisation RhD
-L’allo-immunisation RhD concerne 1 grossesse sur 1,1 million par an
-environ 15 % de la population française étant de groupe RhD négatif
-150 000 à 165 000 le nombre de femmes RhD négatif enceintes chaque année
-le nombre annuel des femmes RhD négatif avec foetus RhD positif serait de
l’ordre 90 000 (75 000 au-delà de 28 SA).
Prévention de l’allo-immunisation RhD
- par immunoglobulines anti-D au cours de la grossesse
Cas clinique N°5
Remerciements : Pr Romain FAVRE et Claire Miry,
CMCO - SCHILTIGHEIM
Cas clinique N°5
Madame H.O.: suivi de la grossesse. Il s'agit d'une patiente
3ème geste, 2ème pare.
Echographie: signes évocateurs d’anomalies des membres.
Echographie (pied)
Pied (œdème)
Bride amniotique
Echographie (mains)
Amputation
Syndactylie
Echographie
Œdème
Sillon sur le tiers inférieur de la jambe
Maladie des brides amniotiques
Les anomalies seraient dues à une rupture de la membrane amniotique au
premier trimestre.
Cette rupture peut avoir plusieurs origines : choc abdominal, infection, prise
de substances toxiques, prélèvement de liquide amniotique, grossesse sous
stérilet ou une origine génétique.
Au cours de la grossesse s’installent des adhérences entre l'amnios et le
revêtement cutané du fœtus avec la formation des brides amniotiques.
Anomalies sévères: amputation des membres.
Fœtoscopie
Le fœtus a bénéficié d’une levée des brides
amniotique par fœtoscopie.
Après la naissance
Main droite: acrosyndactylie des 2e, 3e
Sillon congénital sur le tiers inferieur
et 4e doigts et main gauche:
de la jambe avec un lymphœdème et
acrosyndactylie des 3e, 4e et 5e doigts.
une amputation des orteils.
Afin de résorber l’œdème du pied, une cure chirurgicale du sillon
congénital est prévue à l’âge de 4 mois.
Pour plus d’informations
HAS : document d’information pour les
professionnels
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1360649/fr/projet-de-grossesse-informations-messages-deprevention-examens-a-proposer
CRAT : Centre de Référence sur les Agents
Tératogènes
http://www.lecrat.org/medicament.php3