Suivi thérapeutique de l’acide mycophénolique chez le patient lupique T

Thérapeutique
T hérapeutique
Suivi thérapeutique de l’acide mycophénolique
chez le patient lupique
Therapeutic drug monitoring of the mycophenolic acid in the lupic disease
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Dominique Breilh, Sarah Djabarouti*
 Résumé
La prise en charge de la maladie lupique est difficile, notamment en raison d’une méconnaissance de la physiopathologie, qui s’améliore néanmoins et permet l’identification
de nouvelles cibles thérapeutiques et de thérapies prometteuses. Compte tenu de son mécanisme d’action sélectif, de
nombreuses études cliniques ont récemment évalué l’efficacité de l’acide mycophénolique (MPA) afin de préciser sa
place dans l’arsenal thérapeutique de la maladie lupique.
Une étude récente a démontré qu’il existe une corrélation
entre l’ASC0-12 h du MPA et l’activité du LED. Une ASC0-12 h cible
associée à un risque diminué de poussée clinique peut ainsi
être proposée. Cependant, la détermination de l’ASC individuelle est difficile en pratique car elle nécessite un nombre
suffisant de prélèvements sur 12 heures. C’est pourquoi la
plupart des études pharmacocinétiques se fondent sur la
définition d’estimateurs bayésiens afin d’estimer une ASC
individuelle à partir d’un nombre réduit de prélèvements
(généralement trois maximum). En outre, les propriétés
pharmacociné­tiques entre les deux prodrogues de MPA
étant différentes, notamment au niveau de la résorption,
les outils d’optimisation et d’individualisation devront utiliser
des estimateurs bayésiens spécifiques du MMF et de l’EC-MPS.
À ce stade, le choix du type d’analyse pharmacocinétique de
population est primordial car en fonction des objectifs fixés,
il se dirigera vers l’une ou l’autre des deux grandes méthodes
utilisables (NONMEM ou NPEM/NPAG).
Mots-clés : Suivi thérapeutique – Acide mycophénolique
(MPA) – Mycophénolate mofétyl (MMF) – Mycophénolate
sodique (comprimés gastro-résistant EC-MPS) – Variabilité
en pharmacocinétique – Estimateurs bayésiens – Pharmacocinétique de population – Maladie lupique.
L
a prise en charge de la maladie lupique est difficile, notamment
en raison d’une méconnaissance de la physiopathologie et ce
malgré l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et
de thérapies prometteuses. La diversité des formes cliniques oblige
* Laboratoire de pharmacocinétique et de pharmacie clinique, EA 2968, groupe PK/PD,
université Victor-Segalen-Bordeaux 2 et pharmacie centrale hôpital Haut-Lévêque, CHU de
Bordeaux.
 Summary
The strategy of treatment of the lupic disease is difficult in particular because of an ignorance of the physiopathology, which
improves however and allows the identification of new therapeutic targets and promising therapies. Taking into account its
selective mechanism of action, many clinical studies recently
evaluated the effectiveness of the mycophenolic acid (MPA) in
order to specify its place in the treatment of the lupic disease.
A recent study showed that there exists a correlation between
AUC0-12h of the MPA and the activity of the LED. AUC0-12h targets
associated at the risk decreased with clinical push can thus be
proposed. However, the determination of the individual AUC is
difficult in clinical practice because it requires a sufficient number
of blood samples over 12 hours. This is why the majority of the
pharmacokinetic studies are based on the definition of bayesian
estimators in order to consider an individual AUC starting from
a reduced number of blood samples (generally three maximum).
Moreover, the pharmacokinetic properties between the two pro
drugs of MPA being different in particular on the level from the
absorption, the tools of optimization and individualization will
owe used specific bayesian estimators of MMF and EC-MPS.
This stage, the choice of the pharmacokinetic type of analysis
of population is important because according to the laid down
objectives, it will move towards one or the other of the two great
methods usable (NONMEM or NPEM/NPAG).
Keywords: Therapeutic drug monitoring – Mycophenolic
acid (MPA) – Mycophenolate mofetyl (MMF) – Mycophenolate sodic (entero-coated tablets EC-MPS) – Pharmacokinetic variability – Bayesian estimators – Population pharmacokinetics – Lupic disease.
à une prise en charge adaptée et différente selon leur bénignité ou
leur gravité. L’objectif du traitement est double : à court terme, il s’agit
d’assurer un contrôle rapide de la maladie afin d’empêcher l’atteinte
viscérale et de préserver les fonctions organiques au cours d’une
poussée lupique, à long terme, le traitement doit maintenir le malade
en rémission, prévenir les poussées et améliorer sa qualité de vie. Ces
objectifs doivent être poursuivis en recherchant le meilleur rapport
bénéfice/risque. Les immunosuppresseurs permettent d’obtenir une
rémission rapide au cours des poussées lupiques insuffisamment
contrôlées par les glucocorticoïdes seuls ou réfractaires à la corticoLa Lettre du Pharmacologue - Vol. 22 - n° 1 - janvier-février-mars 2008
thérapie seule et une épargne cortisonique chez les patients atteints
de maladie lupique corticodépendante ainsi que chez les patients
lupiques cortico-intolérants. Compte tenu de son mécanisme
d’action sélectif, de nombreuses études cliniques ont récemment
évalué l’efficacité de l’acide mycophénolique (MPA). Le MPA est le
principe actif de deux prodrogues, le mycophénolate mofétil (MMF)
[Cellcept®] et le mycophénolate sodique (EC-MPS) [Myfortic®].
Les places du MMF et de l’EC-MPS méritent d’être évaluées dans
le traitement des manifestations cliniques et des atteintes viscérales
sévères du LED. Les études cliniques d’efficacité et de tolérance chez
les patients lupiques sont cependant peu nombreuses et le suivi
pharmacocinétique individualisé semble être un outil nécessaire
pour essayer de répondre aux objectifs thérapeutiques fixés.
Propriétés pharmacocinétiques de l’acide
mycophénolique
Le MMF administré sous forme orale est rapidement résorbé et subit
une métabolisation présystémique par désestérification au niveau
du tube digestif pour libérer son métabolite actif, le MPA. Chez les
volontaires sains, la biodisponibilité absolue moyenne du MPA est
supérieure à 90 % et son volume apparent de distribution moyen est
estimé à 3,6 l/kg. L’EC-MPS se caractérise par des différences pharmacocinétiques liées à la formulation gastrorésistante, notamment
une résorption différée définissant un Tlag. Le MPA est très fortement fixé aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine
(97 à 99 %). Il subit une métabolisation postsystémique hépatique
et rénale impliquant des réactions enzymatiques de phase I et de
phase II. Les réactions de phase I, minoritaires, font intervenir les
isoformes CYP3A et CYP2C du cytochrome P450 qui produisent
un métabolite secondairement glucuronoconjugué. Les réactions
de phase II impliquent essentiellement les enzymes de glucuronoconjugaison, notamment les UGT (uridine-diphosphate glucuronyltransférase) qui catalysent la formation de deux métabolites
du MPA. Le premier est le métabolite 7-O-glucuronide, MPA-βphénylglucuronide (MPAG). Il s’agit du métabolite majeur du MPA,
inactif et fortement fixé à l’albumine (82 %). Après élimination, ce
métabolite peut être à nouveau résorbé dans l’intestin via un cycle
entéro-hépatique. Une fois dans l’intestin, les glucuronidases de
la flore bactérienne dégradent le MPAG et libèrent partiellement
du MPA au niveau intestinal, qui est à nouveau résorbé dans la
circulation générale. Le second métabolite, l’acyl-glucuronide (acylMPAG), bien que mineur, serait toutefois actif, puisque in vitro, il
inhibe la prolifération lymphocytaire et se fixe de façon irréversible
à l’albumine. De plus, la formation d’adduits entre l’acyl-MPAG
et les protéines entraîne des dommages tissulaires associés à la
toxicité du médicament. Le MPA est éliminé majoritairement sous
forme de MPAG par un mécanisme de sécrétion tubulaire rénale
et biliaire. La forte affinité du MPA et du MPAG pour l’albumine
explique le phénomène de compétition entre les deux composés
sur la fixation à l’albumine, le MPAG pouvant déplacer le MPA de
ses sites de fixation et augmenter ainsi la concentration plasmatique de la fraction du MPA non liée à l’albumine (fraction libre).
La pharmacocinétique du MPA (formes totale et libre) est donc
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fortement influencée par les concentrations plasmatiques de son
glucuronide. Toutes les modifications physiopathologiques (insuffisance rénale, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) influencent
la pharmacocinétique de la forme libre du MPA. De même, des
facteurs génétiques contrôlant les niveaux d’expression des UGT,
et particulièrement les polymorphismes génétiques de l’isoforme
UGT1A9 impliquée dans la biotransformation du MPA en MPAG,
influencent les taux plasmatiques de la forme libre du MPA.
Corrélations Pharmacocinétiques/pharmaco­
dynamiques du MPA chez le patient lupique
De nombreuses études ont montré qu’il existe une corrélation entre
les concentrations plasmatiques du MPA total et l’efficacité du MMF
en transplantation rénale. Une aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques en fonction du temps (ASC0-12 h) comprises entre 30
et 60 µg.h/ml est associée à une incidence diminuée de rejet (1-3).
De même, une étude récente a montré qu’il existe une corrélation
entre l’ASC0-12 h du MPA après administration de MMF et l’activité
du LED chez le patient lupique atteint de complication rénale (4).
Une ASC0-12 h cible comprise entre 30 et 45 µg.h/ml est associée
à un risque diminué de poussée clinique. Cependant, nombre de
questions restent en suspens. La définition, physiopathologique
de la maladie lupique de la population à étudier revêt un caractère
essentiel. Les patients atteints de néphropathies lupiques sont-ils, en
effet, comparables aux autres patients lupiques d’un point de vue
pharmacocinétique ? Dans ce cas, quelle sera l’adaptation posologique
à proposer aux patients lupiques sans complications rénales, aux
patients présentant d’autres manifestations cliniques et aux patients
atteints d’autres connectivites ou vascularites ? Enfin, compte tenu
des différences pharmacocinétiques observées entre le MMF et
l’EC-MPS, quelles méthodes devront être appliquées pour réaliser le
suivi et l’individualisation des traitements à base d’EC-MPS ? Afin de
pouvoir répondre à l’ensemble de ces questions, des études corrélant
la pharmacocinétique à l’efficacité et visant à optimiser les traitements
spécifiques et adaptés à la population considérée doivent être mises en
place. Toutes les études pharmacocinétiques actuellement disponibles
dans la littérature montrent que les concentrations plasmatiques en
MPA sont caractérisées par des variabilités intra- et interindividuelle
importantes rendant la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels du MPA délicate (5-7). Pour cela, l’utilisation de
modèles pharmacocinétiques de population, qui prennent en compte
ces variabilités et qui intègrent des covariables démographiques et
physiopathologiques pouvant l’expliquer est nécessaire (5, 8). Ainsi,
au même titre que le suivi plasmatique, l’identification des facteurs
impliqués dans la variabilité pharmacocinétique du MPA fait partie
de l’individualisation et de l’optimisation thérapeutique.
Méthodes d’estimation de la variabilité
en pharmacocinétique
La variabilité d’un paramètre pharmacocinétique dans un groupe
de sujets peut être décrite à partir de paramètres statistiques
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tels que la moyenne, la variance et l’écart type, la médiane, les
percentiles. En outre, l’identification des sources de variabilité
est possible au travers des corrélations qui existent entre les
paramètres pharmacocinétiques et des covariables telles que
l’âge, le sexe, la taille, le poids et la clairance à la créatinine.
Les prérequis à l’estimation de la variabilité interindividuelle
sont les marqueurs et les paramètres pharmacocinétiques
(analyse en données riches ou pauvres), les paramètres statistiques : moyenne, écart type, variance, covariance, matrices
de variance/covariance et de corrélation, les covariables, les
modèles des pharmacostatistiques et des probabilités multidimensionnelles.
Données pharmacocinétiques
S.L. Beal et L.B. Sheiner ont proposé et détaillé les caractéristiques
des deux principaux types de données pharmacocinétiques (9).
Il est important de différencier les données pharmacocinétiques
“expérimentales” , dites données “riches” , pour lesquelles la
pharmacocinétique individuelle est correctement documentée,
des données “cliniques” , dites données “pauvres” , qui sont
caractérisées par un faible nombre d’échantillons et par une
pharmacocinétique individuelle peu documentée.
Paramètres statistiques
Ils sont représentés par la moyenne, l’écart type, la variance et la
covariance des différents paramètres pharmacocinétiques. Les
paramètres pharmacocinétiques sont considérés comme des
variables aléatoires qui possèdent une fonction de distribution
(appelée “fonction de densité de probabilité”), dont il faut étudier
les paramètres statistiques. Les différences significatives qui
existent entre les valeurs expérimentales et les valeurs “vraies”
théoriques perturbent en général la distribution statistique, ce
qui explique en partie la variabilité pharmacocinétique.
Modèles pharmacostatistiques
En pratique, les paramètres pharmacocinétiques peuvent être
calculés à partir de concentrations plasmatiques et/ou urinaires
de la substance mère et/ou de son(ses) métabolite(s). La relation entre les concentrations observées à différents temps et les
paramètres pharmacocinétiques est réalisée par utilisation de
modèles pharmacocinétiques. Un des grands paradoxes de la
pharmacocinétique réside dans le fait que la connaissance des
paramètres est un prérequis obligatoire au calcul plus précis et
optimisé de ces mêmes paramètres (théorie de l’initialisation). Il
existe un modèle mathématique de la forme : yj = fj(φj) + εj où “fj”
représente le modèle structural permettant de calculer de manière
prédictive les observations (concentrations) pour tout vecteur de
paramètres “φj” ; “fj” est généralement une fonction non linéaire
des paramètres ; “εj” est l’erreur résiduelle supposée additive qui
permet de gérer les différences entre les prédictions du modèle
et les observations. Du point de vue statistique, l’erreur résiduelle
“εj” peut être également considérée comme une variable aléatoire
et possède une moyenne. Sa variance peut aussi se calculer et
s’incorporer dans le modèle global par l’intermédiaire du modèle
de variance en général additif ou multiplicatif.
Analyse pharmacocinétique de population
Dans l’analyse “populationnelle”, le nombre de paramètres à calculer
est plus important que le nombre de données individuelles et les
estimations moyennes des paramètres ne peuvent pas être calculées
en utilisant les procédés classiques de modélisation. Des estimations
des caractéristiques de population sont utilisées en tant qu’amorce
des paramètres pharmacocinétiques individuels dans le calcul bayésien et les caractéristiques de population sont recalculées à partir
de toutes les observations fournies par l’ensemble des sujets.
 Méthodes en une étape (single stage methods)
Les méthodes en une étape ont été développées pour des modèles
non linéaires et constituent un outil mathématique très sophistiqué. Ces méthodes peuvent être classées en deux groupes : les
méthodes paramétriques (type NON linear Misced Effect
Model [NONMEM]) et les méthodes non paramétriques (type
Non Parametric Expected Maximisation [NPEM] et Non Parametric Adaptive Grid [NPAG]). La méthodologie statistique développée pour estimer des caractéristiques de population à partir
d’informations indirectes et bruitées est complexe et concerne
les modèles de régression à effets mixtes. Ces derniers permettent de travailler dans deux espaces en même temps : celui des
observations et celui des paramètres pharmacocinétiques. Mais ils
imposent des hypothèses de travail sur les distributions statistiques
de plusieurs facteurs, à savoir : l’erreur de mesure “εj” à inclure
dans l’espace des paramètres, la valeur théorique vraie inconnue
à traduire dans l’espace des observations, le vecteur variabilité
interindividuelle à traduire dans l’espace des paramètres.
✓ Méthode en une étape paramétrique : NONMEM
Cette méthode fut proposée par S.L. Beal, L.B. Sheiner et al. dès
1972, pour estimer la moyenne et la variance des paramètres
(9-12). Elle consiste à estimer les caractéristiques de population
en minimisant le critère des moindres carrés étendus construit à
partir des données de l’ensemble des individus. Cette approche
utilise une linéarisation du modèle autour de la moyenne estimée
des paramètres. Cependant, l’algorithme itératif des moindres
carrés étendus nécessite de connaître les deux moments statistiques initiaux de la distribution de chacune des observations, et
cette condition n’est pas facile à remplir. Les calculs n’impliquent
pas seulement une procédure de linéarisation mais requièrent
aussi d’évaluer les distributions des paramètres de population ou
la distribution de la fluctuation d’échantillonnage “ηj” , ainsi que
celle des erreurs résiduelles “εj”. Les analyses NONMEM sur des
données simulées ou sur des données réelles sont associées à des
hypothèses de normalité ou de log-normalité des distributions
des paramètres pharmacocinétiques de population. L’analyse
porte sur différents modèles pharmacocinétiques : le modèle
monocompartimental, le modèle bicompartimental et le modèle
non linéaire de type Michaelis-Menten (13-15).
✓ Méthodes en une étape et non paramétriques utilisant
l’algorithme EM : NPEM et NPAG
Développée par A. Schumitzsky, la méthode dite “NPEM”
a introduit le non-paramétrique en pharmacocinétique de population (16, 17). Les relations doses-concentrations sont définies
par un modèle dépendant de plusieurs éléments :
La Lettre du Pharmacologue - Vol. 22 - n° 1 - janvier-février-mars 2008
– connus, tels que l’historique du traitement, les prélèvements,
la méthodologie de dosage et l’erreur associée, la mesure des
covariables anthropométriques et biologiques ;
– inconnus, tels que les paramètres pharmacocinétiques et les
différents bruits (erreur de modélisation, erreur de dosage, erreur
dans la méthodologie, erreur dans les temps d’administration
et dans les temps de prélèvements).
Cette méthode permet de pondérer l’information obtenue à partir
de concentrations différentes chez des sujets différents. NPEM
n’utilise que des relations linéaires entre paramètres pharmacocinétiques et covariables. Utilisant une approche non paramétrique, aucune hypothèse n’a été formulée sur la forme de la
distribution issue de la totalité des données de population. La
version NPEM2 utilise le même algorithme de calcul que NPEM
et permet de calculer la fonction densité de probabilité de plus de
sept paramètres en utilisant un modèle pharmacocinétique monocompartimental ou bicompartimental avec phase d’absorption.
Moyennes, écarts types, médianes, coefficients d’aplatissement
et d’asymétrie et vingt-cinquième et soixante-quinzième percentiles des paramètres pharmacocinétiques sont calculés. Avant
d’utiliser le programme NPEM2, une sous-routine bayésienne
calcule, pour chacun des sujets de la population, la probabilité a
posteriori afin de déterminer les limites inférieure et supérieure
de chaque paramètre dans l’espace de travail. L’utilisation de l’algorithme de population EM est très performante dans l’extraction
de l’information pharmacocinétique à partir des observations ;
le problème de sélection des conditions initiales ne se pose plus
dans les procédures d’amorce de modélisation non linéaire par la
méthode des moindres carrés. De plus, la gestion des fichiers de
données individuelles à partir du programme PASTRX permet
une amorce facile des études de population. Enfin, les résultats
d’une étude de population peuvent être inclus dans le programme
de USC-PACK en tant qu’amorce du contrôle adaptatif de type
bayésien des sujets de la population précisément définie.
L’avantage essentiel de NPEM (NPAG) comparé à NONMEM
vient du fait que l’algorithme EM ne nécessite aucune linéarisation
ou optimisation dans la procédure de calcul. Les résultats issus des
analyses NPEM telles que moyenne et variance des paramètres
pharmacocinétiques peuvent être utilisés comme contrôleurs de
type MAP (Maximum A Posteriori Probability) dans le cadre du
contrôle adaptatif bayésien en situation clinique.
Conclusion
La corrélation pharmacocinétique-efficacité du MMF établie en
transplantation encourage l’adaptation posologique du MPA.
Cependant, la détermination de l’ASC individuelle est difficile en
pratique, car elle nécessite un nombre suffisant de prélèvements
sur 12 heures. C’est pourquoi la plupart des études pharmacocinétiques reposent sur la définition d’estimateurs bayésiens afin
d’estimer une ASC individuelle à partir d’un nombre réduit de
prélèvements (généralement 3 au maximum). À ce stade, le choix
du type d’analyse pharmacocinétique de population est primordial,
car en fonction des objectifs fixés, l’on se dirigera vers l’une ou
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l’autre des deux grandes méthodes utilisables (NONMEM ou
NPEM/NPAG). En outre, compte tenu de la diversité des formes
de lupus, des complications potentiellement rencontrées et de leur
influence au niveau de la pharmacocinétique du MPA total et libre,
il semble raisonnable d’envisager que les estimateurs bayésiens
déterminés pour les patients lupiques atteints de néphropathie
lupique ne soient pas applicables à des populations de patients
lupiques ayant une fonction rénale normale. De même, il est
important d’envisager pour le patient en poussée une prise en
charge différente de celle destinée à un patient dont la maladie
lupique est stabilisée. Enfin, les propriétés pharmacocinétiques
des deux prodrogues de MPA étant différentes, notamment au
niveau de la résorption, les outils d’optimisation et d’individualisation devront utiliser des estimateurs bayésiens spécifiques du
MMF et de l’EC-MPS. L’individualisation et le suivi du MPA chez
le patient lupique sont donc nécessaires mais doivent s’entourer
de précautions quant à la définition de la population exacte de
patients lupiques bénéficiant de ce suivi et quant au choix du
modèle pharmacostatistique utilisé.
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