
La Lettre du Pharmacologue - Vol. 22 - n° 1 - janvier-février-mars 2008
Thérapeutique
Thérapeutique
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connus, tels que l’historique du traitement, les prélèvements,
la méthodologie de dosage et l’erreur associée, la mesure des
covariables anthropométriques et biologiques ;
inconnus, tels que les paramètres pharmacocinétiques et les
différents bruits (erreur de modélisation, erreur de dosage, erreur
dans la méthodologie, erreur dans les temps d’administration
et dans les temps de prélèvements).
Cette méthode permet de pondérer l’information obtenue à partir
de concentrations différentes chez des sujets différents. NPEM
n’utilise que des relations linéaires entre paramètres pharma-
cocinétiques et covariables. Utilisant une approche non para-
métrique, aucune hypothèse n’a été formulée sur la forme de la
distribution issue de la totalité des données de population. La
version NPEM2 utilise le même algorithme de calcul que NPEM
et permet de calculer la fonction densité de probabilité de plus de
sept paramètres en utilisant un modèle pharmacocinétique mono-
compartimental ou bicompartimental avec phase d’absorption.
Moyennes, écarts types, médianes, coefficients d’aplatissement
et d’asymétrie et vingt-cinquième et soixante-quinzième percen-
tiles des paramètres pharmacocinétiques sont calculés. Avant
d’utiliser le programme NPEM2, une sous-routine bayésienne
calcule, pour chacun des sujets de la population, la probabilité a
posteriori afin de déterminer les limites inférieure et supérieure
de chaque paramètre dans l’espace de travail. L’utilisation de l’al-
gorithme de population EM est très performante dans l’extraction
de l’information pharmacocinétique à partir des observations ;
le problème de sélection des conditions initiales ne se pose plus
dans les procédures d’amorce de modélisation non linéaire par la
méthode des moindres carrés. De plus, la gestion des fichiers de
données individuelles à partir du programme PASTRX permet
une amorce facile des études de population. Enfin, les résultats
d’une étude de population peuvent être inclus dans le programme
de USC-PACK en tant qu’amorce du contrôle adaptatif de type
bayésien des sujets de la population précisément définie.
L’avantage essentiel de NPEM (NPAG) comparé à NONMEM
vient du fait que l’algorithme EM ne nécessite aucune linéarisation
ou optimisation dans la procédure de calcul. Les résultats issus des
analyses NPEM telles que moyenne et variance des paramètres
pharmacocinétiques peuvent être utilisés comme contrôleurs de
type MAP (Maximum A Posteriori Probability) dans le cadre du
contrôle adaptatif bayésien en situation clinique.
CONCLUSION
La corrélation pharmacocinétique-efficacité du MMF établie en
transplantation encourage l’adaptation posologique du MPA.
Cependant, la détermination de l’ASC individuelle est difficile en
pratique, car elle nécessite un nombre suffisant de prélèvements
sur 12 heures. C’est pourquoi la plupart des études pharmacoci-
nétiques reposent sur la définition d’estimateurs bayésiens afin
d’estimer une ASC individuelle à partir d’un nombre réduit de
prélèvements (généralement 3 au maximum). À ce stade, le choix
du type d’analyse pharmacocinétique de population est primordial,
car en fonction des objectifs fixés, l’on se dirigera vers l’une ou
–
–
l’autre des deux grandes méthodes utilisables (NONMEM ou
NPEM/NPAG). En outre, compte tenu de la diversité des formes
de lupus, des complications potentiellement rencontrées et de leur
influence au niveau de la pharmacocinétique du MPA total et libre,
il semble raisonnable d’envisager que les estimateurs bayésiens
déterminés pour les patients lupiques atteints de néphropathie
lupique ne soient pas applicables à des populations de patients
lupiques ayant une fonction rénale normale. De même, il est
important d’envisager pour le patient en poussée une prise en
charge différente de celle destinée à un patient dont la maladie
lupique est stabilisée. Enfin, les propriétés pharmacocinétiques
des deux prodrogues de MPA étant différentes, notamment au
niveau de la résorption, les outils d’optimisation et d’individua-
lisation devront utiliser des estimateurs bayésiens spécifiques du
MMF et de l’EC-MPS. L’individualisation et le suivi du MPA chez
le patient lupique sont donc nécessaires mais doivent s’entourer
de précautions quant à la définition de la population exacte de
patients lupiques bénéficiant de ce suivi et quant au choix du
modèle pharmacostatistique utilisé. ■
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