Suivi thérapeutique de l’acide mycophénolique chez le patient lupique T

La Lettre du Pharmacologue - Vol. 22 - n° 1 - janvier-février-mars 2008
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SUMMARY
The strategy of treatment of the lupic disease is dicult in par-
ticular because of an ignorance of the physiopathology, which
improves however and allows the identication of new thera-
peutic targets and promising therapies. Taking into account its
selective mechanism of action, many clinical studies recently
evaluated the eectiveness of the mycophenolic acid (MPA) in
order to specify its place in the treatment of the lupic disease.
A recent study showed that there exists a correlation between
AUC
0-12h
of the MPA and the activity of the LED. AUC
0-12h
targets
associated at the risk decreased with clinical push can thus be
proposed. However, the determination of the individual AUC is
dicult in clinical practice because it requires a sucient number
of blood samples over 12 hours. This is why the majority of the
pharmacokinetic studies are based on the denition of bayesian
estimators in order to consider an individual AUC starting from
a reduced number of blood samples (generally three maximum).
Moreover, the pharmacokinetic properties between the two pro
drugs of MPA being dierent in particular on the level from the
absorption, the tools of optimization and individualization will
owe used specic bayesian estimators of MMF and EC-MPS.
This stage, the choice of the pharmacokinetic type of analysis
of population is important because according to the laid down
objectives, it will move towards one or the other of the two great
methods usable (NONMEM or NPEM/NPAG).
Keywords: Therapeutic drug monitoring Mycophenolic
acid (MPA) Mycophenolate mofetyl (MMF) Mycopheno-
late sodic (entero-coated tablets EC-MPS) Pharmacokine-
tic variability Bayesian estimators Population pharma-
cokinetics – Lupic disease.
Suivi thérapeutique de l’acide mycophénolique
chez le patient lupique
Therapeutic drug monitoring of the mycophenolic acid in the lupic disease
Dominique Breilh, Sarah Djabarouti*
* Laboratoire de pharmacocinétique et de pharmacie clinique, EA 2968, groupe PK/PD,
université Victor-Segalen-Bordeaux 2 et pharmacie centrale hôpital Haut-Lévêque, CHU de
Bordeaux.
RÉSUMÉ
La prise en charge de la maladie lupique est dicile, notam-
ment en raison d’une méconnaissance de la physiopatho-
logie, qui s’améliore néanmoins et permet l’identication
de nouvelles cibles thérapeutiques et de thérapies promet-
teuses. Compte tenu de son canisme d’action sélectif, de
nombreuses études cliniques ont récemment évalué l’e-
cacité de l’acide mycophénolique (MPA) an de préciser sa
place dans l’arsenal thérapeutique de la maladie lupique.
Une étude récente a démontré quil existe une corrélation
entre lASC
0-12 h
du MPA et l’activité du LED. Une ASC
0-12 h
cible
associée à un risque diminué de poussée clinique peut ainsi
être proposée. Cependant, la détermination de l’ASC indivi-
duelle est dicile en pratique car elle nécessite un nombre
susant de prélèvements sur 12 heures. Cest pourquoi la
plupart des études pharmacocinétiques se fondent sur la
dénition d’estimateurs bayésiens an d’estimer une ASC
individuelle à partir d’un nombre réduit de prélèvements
(généralement trois maximum). En outre, les propriétés
pharmacocinétiques entre les deux prodrogues de MPA
étant diérentes, notamment au niveau de la résorption,
les outils d’optimisation et d’individualisation devront utiliser
des estimateurs bayésiens spéciques du MMF et de lEC-MPS.
À ce stade, le choix du type d’analyse pharmacocitique de
population est primordial car en fonction des objectifs xés,
il se dirigera vers l’une ou lautre des deux grandes méthodes
utilisables (NONMEM ou NPEM/NPAG).
Mots-clés : Suivi thérapeutique – Acide mycophénolique
(MPA) – Mycophénolate mofétyl (MMF) – Mycophénolate
sodique (comprimés gastro-résistant EC-MPS) Variabilité
en pharmacocinétique – Estimateurs bayésiens Pharma-
cocinétique de population – Maladie lupique.
à une prise en charge adaptée et diérente selon leur nignité ou
leur gravi. Lobjectif du traitement est double : à court terme, il sagit
dassurer un contle rapide de la maladie afin dempêcher latteinte
viscérale et de préserver les fonctions organiques au cours dune
pouse lupique, à long terme, le traitement doit maintenir le malade
en mission, pvenir les poussées et améliorer sa quali de vie. Ces
objectifs doivent être poursuivis en recherchant le meilleur rapport
fice/risque. Les immunosuppresseurs permettent dobtenir une
rémission rapide au cours des poussées lupiques insuffisamment
contrôlées par les glucocorticdes seuls ou réfractaires à la cortico-
L
a prise en charge de la maladie lupique est dicile, notamment
en raison dune connaissance de la physiopathologie et ce
malgré lidentication de nouvelles cibles thérapeutiques et
de thérapies prometteuses. La diversité des formes cliniques oblige
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thérapie seule et une épargne cortisonique chez les patients atteints
de maladie lupique corticodépendante ainsi que chez les patients
lupiques cortico-intolérants. Compte tenu de son mécanisme
dactionlectif, de nombreuses études cliniques ont récemment
évalué l’efficacité de lacide mycophénolique (MPA). Le MPA est le
principe actif de deux prodrogues, le mycopnolate motil (MMF)
[Cellcept
®
] et le mycophénolate sodique (EC-MPS) [Myfortic
®
].
Les places du MMF et de l’EC-MPSritent dêtre évaluées dans
le traitement des manifestations cliniques et des atteintes viscérales
sévères du LED. Les études cliniques defficacité et de tolérance chez
les patients lupiques sont cependant peu nombreuses et le suivi
pharmacocinétique individuali semble être un outil nécessaire
pour essayer de répondre aux objectifs thérapeutiques fixés.
PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES DE LACIDE
MYCOPHÉNOLIQUE
Le MMF administré sous forme orale est rapidement résorbé et subit
une tabolisation présystémique par sestérication au niveau
du tube digestif pour lirer son tabolite actif, le MPA. Chez les
volontaires sains, la biodisponibili absolue moyenne du MPA est
surieure à 90 % et son volume apparent de distribution moyen est
estimé à 3,6 l/kg. L’EC-MPS se caractérise par des différences phar-
macocinétiques liées à la formulation gastrorésistante, notamment
une résorption diérée nissant un Tlag. Le MPA est très forte-
ment fixé aux protéines plasmatiques, principalement lalbumine
(97 à 99 %). Il subit une tabolisation postsystémique patique
et rénale impliquant des réactions enzymatiques de phase I et de
phase II. Les réactions de phase I, minoritaires, font intervenir les
isoformes CYP3A et CYP2C du cytochrome P450 qui produisent
un tabolite secondairement glucuronoconjugué. Les actions
de phase II impliquent essentiellement les enzymes de glucurono-
conjugaison, notamment les UGT (uridine-diphosphate glucuro-
nyltransférase) qui catalysent la formation de deux métabolites
du MPA. Le premier est le métabolite 7-O-glucuronide, MPA-β-
phénylglucuronide (MPAG). Il sagit du métabolite majeur du MPA,
inactif et fortement fixé à lalbumine (82 %). Après élimination, ce
tabolite peut être à nouveau résor dans l’intestin via un cycle
entéro-patique. Une fois dans lintestin, les glucuronidases de
la flore bactérienne gradent le MPAG et libèrent partiellement
du MPA au niveau intestinal, qui est à nouveau résorbé dans la
circulation rale. Le second tabolite, lacyl-glucuronide (acyl-
MPAG), bien que mineur, serait toutefois actif, puisque in vitro, il
inhibe la prolifération lymphocytaire et se fixe de façon irréversible
à lalbumine. De plus, la formation dadduits entre l’acyl-MPAG
et les protéines entraîne des dommages tissulaires associés à la
toxici du dicament. Le MPA est éliminé majoritairement sous
forme de MPAG par un mécanisme de sécrétion tubulaire rénale
et biliaire. La forte anité du MPA et du MPAG pour lalbumine
explique le pnone de comtition entre les deux composés
sur la fixation à l’albumine, le MPAG pouvant déplacer le MPA de
ses sites de fixation et augmenter ainsi la concentration plasma-
tique de la fraction du MPA non liée à lalbumine (fraction libre).
La pharmacocinétique du MPA (formes totale et libre) est donc
fortement inuencée par les concentrations plasmatiques de son
glucuronide. Toutes les modications physiopathologiques (insuffi-
sance nale, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) inuencent
la pharmacocitique de la forme libre du MPA. De même, des
facteurs tiques contrôlant les niveaux d’expression des UGT,
et particulièrement les polymorphismes gétiques de l’isoforme
UGT1A9 impliquée dans la biotransformation du MPA en MPAG,
inuencent les taux plasmatiques de la forme libre du MPA.
CORRÉLATIONS PHARMACOCINÉTIQUES/PHARMACO
DYNAMIQUES DU MPA CHEZ LE PATIENT LUPIQUE
De nombreuses études ont montré quil existe une corrélation entre
les concentrations plasmatiques du MPA total et lecaci du MMF
en transplantation nale. Une aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques en fonction du temps (ASC0-12 h) comprises entre 30
et 60 µg.h/ml est associée à une incidence diminuée de rejet (1-3).
Deme, une étudecente a montré qu’il existe une corrélation
entre l’ASC0-12 h du MPA après administration de MMF et l’activité
du LED chez le patient lupique atteint de complication rénale (4).
Une ASC0-12 h cible comprise entre 30 et 45 µg.h/ml est associée
à un risque diminué de pouse clinique. Cependant, nombre de
questions restent en suspens. La dénition, physiopathologique
de la maladie lupique de la population à étudier revêt un caractère
essentiel. Les patients atteints de néphropathies lupiques sont-ils, en
eet, comparables aux autres patients lupiques d’un point de vue
pharmacocinétique ? Dans ce cas, quelle sera ladaptation posologique
à proposer aux patients lupiques sans complications rénales, aux
patients présentant dautres manifestations cliniques et aux patients
atteints dautres connectivites ou vascularites ? Enfin, compte tenu
des différences pharmacocinétiques observées entre le MMF et
lEC-MPS, quelles méthodes devront être appliquées pour réaliser le
suivi et lindividualisation des traitements à base d’EC-MPS ? Afin de
pouvoir pondre à lensemble de ces questions, des études corrélant
la pharmacocitique à lecacité et visant à optimiser les traitements
spéciques et adaptés à la population considérée doivent être mises en
place. Toutes les études pharmacocinétiques actuellement disponibles
dans la litrature montrent que les concentrations plasmatiques en
MPA sont caracrisées par des variabilités intra- et interindividuelle
importantes rendant la détermination des paratres pharmacoci-
nétiques individuels du MPA délicate (5-7). Pour cela, lutilisation de
modèles pharmacocinétiques de population, qui prennent en compte
ces variabilités et qui ingrent des covariables démographiques et
physiopathologiques pouvant l’expliquer est nécessaire (5, 8). Ainsi,
au me titre que le suivi plasmatique, lidentication des facteurs
impliqués dans la variabilité pharmacocitique du MPA fait partie
de lindividualisation et de l’optimisation thérapeutique.
MÉTHODES D’ESTIMATION DE LA VARIABILITÉ
EN PHARMACOCINÉTIQUE
La variabilité d’un paramètre pharmacocinétique dans un groupe
de sujets peut être crite à partir de paramètres statistiques
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tels que la moyenne, la variance et l’écart type, la médiane, les
percentiles. En outre, lidentification des sources de variabilité
est possible au travers des corrélations qui existent entre les
paramètres pharmacocinétiques et des covariables telles que
l’âge, le sexe, la taille, le poids et la clairance à la créatinine.
Les prérequis à l’estimation de la variabilité interindividuelle
sont les marqueurs et les paramètres pharmacocinétiques
(analyse en données riches ou pauvres), les paramètres statis-
tiques : moyenne, écart type, variance, covariance, matrices
de variance/covariance et de corrélation, les covariables, les
modèles des pharmacostatistiques et des probabilités multi-
dimensionnelles.
Données pharmacocinétiques
S.L. Beal et L.B. Sheiner ont proposé et taillé les caractéristiques
des deux principaux types de données pharmacocinétiques (9).
Il est important de différencier les données pharmacocinétiques
expérimentales” , dites données “riches” , pour lesquelles la
pharmacocinétique individuelle est correctement documentée,
des données cliniques, dites données pauvres” , qui sont
caractérisées par un faible nombre d’échantillons et par une
pharmacocinétique individuelle peu documentée.
Paramètres statistiques
Ils sont représentés par la moyenne, l’écart type, la variance et la
covariance des différents paramètres pharmacocinétiques. Les
paramètres pharmacocinétiques sont considérés comme des
variables aléatoires qui possèdent une fonction de distribution
(appelée “fonction de densité de probabili”), dont il faut étudier
les paramètres statistiques. Les différences significatives qui
existent entre les valeurs expérimentales et les valeurs “vraies”
théoriques perturbent en général la distribution statistique, ce
qui explique en partie la variabilité pharmacocinétique.
Modèles pharmacostatistiques
En pratique, les paramètres pharmacocinétiques peuvent être
calculés à partir de concentrations plasmatiques et/ou urinaires
de la substance mère et/ou de son(ses) métabolite(s). La rela-
tion entre les concentrations observées à différents temps et les
paramètres pharmacocinétiques est réalisée par utilisation de
modèles pharmacocinétiques. Un des grands paradoxes de la
pharmacocinétique réside dans le fait que la connaissance des
paramètres est un prérequis obligatoire au calcul plus précis et
optimisé de ces mêmes paramètres (théorie de linitialisation). Il
existe un modèle mathématique de la forme : yj = (φj) + εj où “
représente le modèle structural permettant de calculer de manière
prédictive les observations (concentrations) pour tout vecteur de
paramètres “φj” ; “” est généralement une fonction non linéaire
des paramètres ; εj” est lerreur résiduelle supposée additive qui
permet de gérer les différences entre les prédictions du modèle
et les observations. Du point de vue statistique, l’erreur résiduelle
“εj” peut être également considérée comme une variable aatoire
et possède une moyenne. Sa variance peut aussi se calculer et
s’incorporer dans le modèle global par lintermédiaire du modèle
de variance en général additif ou multiplicatif.
Analyse pharmacocinétique de population
Dans lanalyse populationnelle, le nombre de paratres à calculer
est plus important que le nombre de données individuelles et les
estimations moyennes des paramètres ne peuvent pas être calculées
en utilisant les procédés classiques de modélisation. Des estimations
des caractéristiques de population sont utilies en tant quamorce
des paramètres pharmacocitiques individuels dans le calcul ba-
sien et les caractéristiques de population sont recalculées à partir
de toutes les observations fournies par l’ensemble des sujets.
Méthodes en une étape (single stage methods)
Les méthodes en une étape ont été développées pour des modèles
non linéaires et constituent un outil mathématique très sophis-
tiqué. Ces méthodes peuvent être classées en deux groupes : les
méthodes paramétriques (type NON linear Misced Effect
Model [NONMEM]) et les méthodes non paramétriques (type
Non Parametric Expected Maximisation [NPEM] et Non Para-
metric Adaptive Grid [NPAG]). La méthodologie statistique déve-
loppée pour estimer des caractéristiques de population à partir
d’informations indirectes et bruitées est complexe et concerne
les modèles de régression à effets mixtes. Ces derniers permet-
tent de travailler dans deux espaces en même temps : celui des
observations et celui des paramètres pharmacocitiques. Mais ils
imposent des hypothèses de travail sur les distributions statistiques
de plusieurs facteurs, à savoir : l’erreur de mesure “εj” à inclure
dans l’espace des paramètres, la valeur théorique vraie inconnue
à traduire dans l’espace des observations, le vecteur variabilité
interindividuelle à traduire dans l’espace des paramètres.
Méthode en une étape paramétrique : NONMEM
Cette méthode fut proposée par S.L. Beal, L.B. Sheiner et al. dès
1972, pour estimer la moyenne et la variance des paramètres
(9-12). Elle consiste à estimer les caractéristiques de population
en minimisant le critère des moindres carrés étendus construit à
partir des données de l’ensemble des individus. Cette approche
utilise une liarisation du modèle autour de la moyenne estimée
des paramètres. Cependant, l’algorithme itératif des moindres
carrés étendus nécessite de connaître les deux moments statisti-
ques initiaux de la distribution de chacune des observations, et
cette condition nest pas facile à remplir. Les calculs nimpliquent
pas seulement une procédure de linéarisation mais requièrent
aussi dévaluer les distributions des paramètres de population ou
la distribution de la fluctuation d’échantillonnage “ηj, ainsi que
celle des erreurs résiduelles “εj”. Les analyses NONMEM sur des
données simulées ou sur des données réelles sont associées à des
hypothèses de normalité ou de log-normalité des distributions
des paramètres pharmacocinétiques de population. Lanalyse
porte sur différents modèles pharmacocinétiques : le modèle
monocompartimental, le modèle bicompartimental et le modèle
non linéaire de type Michaelis-Menten (13-15).
Méthodes en une étape et non paramétriques utilisant
l’algorithme EM : NPEM et NPAG
Développée par A. Schumitzsky, la méthode dite “NPEM”
a introduit le non-paramétrique en pharmacocinétique de popu-
lation (16, 17). Les relations doses-concentrations sont définies
par un modèle dépendant de plusieurs éléments :
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connus, tels que l’historique du traitement, les prélèvements,
la thodologie de dosage et l’erreur associée, la mesure des
covariables anthropométriques et biologiques ;
inconnus, tels que les paramètres pharmacocinétiques et les
différents bruits (erreur de modélisation, erreur de dosage, erreur
dans la méthodologie, erreur dans les temps d’administration
et dans les temps de prélèvements).
Cette méthode permet de pondérer l’information obtenue à partir
de concentrations différentes chez des sujets différents. NPEM
nutilise que des relations linéaires entre paramètres pharma-
cocinétiques et covariables. Utilisant une approche non para-
métrique, aucune hypothèse na été formulée sur la forme de la
distribution issue de la totalité des données de population. La
version NPEM2 utilise le même algorithme de calcul que NPEM
et permet de calculer la fonction densité de probabilité de plus de
sept paramètres en utilisant un modèle pharmacocinétique mono-
compartimental ou bicompartimental avec phase dabsorption.
Moyennes, écarts types, médianes, coefficients d’aplatissement
et d’asymétrie et vingt-cinquième et soixante-quinzième percen-
tiles des paramètres pharmacocinétiques sont calculés. Avant
d’utiliser le programme NPEM2, une sous-routine bayésienne
calcule, pour chacun des sujets de la population, la probabili a
posteriori afin de déterminer les limites inrieure et supérieure
de chaque paramètre dans lespace de travail. Lutilisation de l’al-
gorithme de population EM est très performante dans lextraction
de l’information pharmacocinétique à partir des observations ;
le probme de lection des conditions initiales ne se pose plus
dans les procédures damorce de modélisation non linéaire par la
méthode des moindres carrés. De plus, la gestion des fichiers de
données individuelles à partir du programme PASTRX permet
une amorce facile des études de population. Enfin, les résultats
d’une étude de population peuvent être inclus dans le programme
de USC-PACK en tant qu’amorce du contrôle adaptatif de type
bayésien des sujets de la population précisémentfinie.
Lavantage essentiel de NPEM (NPAG) comparé à NONMEM
vient du fait que lalgorithme EM ne nécessite aucune linéarisation
ou optimisation dans la procédure de calcul. Les résultats issus des
analyses NPEM telles que moyenne et variance des paramètres
pharmacocinétiques peuvent être utilisés comme contleurs de
type MAP (Maximum A Posteriori Probability) dans le cadre du
contle adaptatif basien en situation clinique.
CONCLUSION
La corrélation pharmacocinétique-efficacité du MMF établie en
transplantation encourage l’adaptation posologique du MPA.
Cependant, la détermination de l’ASC individuelle est difficile en
pratique, car elle nécessite un nombre suffisant de prélèvements
sur 12 heures. C’est pourquoi la plupart des études pharmacoci-
nétiques reposent sur la définition d’estimateurs bayésiens afin
d’estimer une ASC individuelle à partir d’un nombre réduit de
prélèvements (généralement 3 au maximum). À ce stade, le choix
du type d’analyse pharmacocinétique de population est primordial,
car en fonction des objectifs fixés, l’on se dirigera vers l’une ou
l’autre des deux grandes méthodes utilisables (NONMEM ou
NPEM/NPAG). En outre, compte tenu de la diversité des formes
de lupus, des complications potentiellement rencontrées et de leur
influence au niveau de la pharmacocitique du MPA total et libre,
il semble raisonnable d’envisager que les estimateurs bayésiens
déterminés pour les patients lupiques atteints de néphropathie
lupique ne soient pas applicables à des populations de patients
lupiques ayant une fonction rénale normale. De même, il est
important d’envisager pour le patient en poussée une prise en
charge différente de celle destinée à un patient dont la maladie
lupique est stabilisée. Enfin, les propriétés pharmacocinétiques
des deux prodrogues de MPA étant différentes, notamment au
niveau de la résorption, les outils d’optimisation et d’individua-
lisation devront utiliser des estimateurs bayésiens spécifiques du
MMF et de lEC-MPS. Lindividualisation et le suivi du MPA chez
le patient lupique sont donc nécessaires mais doivent s’entourer
de précautions quant à la définition de la population exacte de
patients lupiques bénéficiant de ce suivi et quant au choix du
modèle pharmacostatistique utilisé.
RéféRences bibliogRaphiques
1. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophe-
nolate in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2007;46(1):13-58.
2. Pelletier RP, Akin B, Henry ML et al. e impact of mycophenolate mofetil
dosing patterns on clinical outcome after renal transplantation. Clin Transplant
2003:17:200-5.
3. Prémaud A, Debord J, Rousseau A et al. A double absorption-phase model ade-
quately describes mycophenolic acid plasma profiles in de novo renal transplant reci-
pients given oral mycophenolate mofetil. Clin Pharmacokinet 2005;44(8):837-47.
4. Amoura Z, Zahr N et al. Laire sous la courbe de l’acide mycophénolique est
fortement corrélée à l’activité du lupus systémique. Revue de decine interne
2007;28S.
5. Baraldo M, Isola M, Feruglio MT et al. erapeutic mycophenolic acid monito-
ring by means of limited sampling strategy in orthotopic heart transplant patients.
Transplantation Proc 2005;37:2240-3.
6. Payen S, Zhang D, Maisin A et al. Population pharmacokinetics of mycophenolic
acid in kidney transplant pediatric and adolescent patients. er Drug Monit
2005;27(3):378-88.
7. Van Hest RM, Van Gelder T, Vulto AG et al. Population pharmacockine-
tics of mycophenolic acid in renal transplant recipients. Clin Pharmacokinet
2005;44(10):1083-96.
8. Liang MZ, Lu YP, Nan F et al. Pharmacokinetics of mycophenolic acid after a
single and multiple oral doses of mycophenolate mofetil in Chinese renal transplant
recipients. Transplantation Proc 2004;36:2065-7.
9. Beal SL. Population pharmacokinetic data and parameter estimation based on
their first two statistical moments. Drug Metabolism Rev 1984;15:173-93.
10. Beal SL, Sheiner LB. Estimating population kinetics. CRC Crit Rev Biomedical
Engineering 1982;8:195-222.
11. Boeckman AJ, Sheiner LB, Beal SL. NONMEM users guide. Part V: Introductory
guide. 1991; NONMEM project group, University of California, San Francisco.
12. Sheiner LB, Beal SL. Forecastin individual pharmacokinetics. Clin Pharmacol
er 1979;26:294-305.
13. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population pharma-
cokinetic parameters II. Biexponential model and experimental pharmacokinetic
data. Journal of Pharmacokinetic and Biopharmacy 1981;9:635-51.
14. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population phar-
macokinetic parameters III. Monoexponential model: routine pharmacokinetic
data. Journal of Pharmacokinetic and Biopharmacy 1983;11:303-19.
15. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population phar-
macokinetic parameters I. Michaelis-Menten model: routine clinical data. Journal
of Pharmacokinetic and Biopharmacy 1980;8:553-71.
16. Dempster AM, Laird NM, Rubin DB. Maximum likelihood from incomplete data
via the EM algorithm. Journal of Royal Statisticians Society B 1977;39:1-38.
17. Jelliffe RW. e USC*PACK PC programs from the laboratory of applied
pharmacokinetics. 1990; University of Southern California, School of Medecine,
Los Angeles (CA).
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