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DOSSIER
Vitamine D et pathologie
infectieuse : un rôle dans
les infections de la mère
et de l’enfant ?
Vitamin D and infectious diseases:
a role in mother and child infections?
Jean-Paul Viard*
L
e déficit en vitamine D a été associé, par des
études épidémiologiques, à la survenue ou
à l’évolution péjorative d’un large éventail
de pathologies, touchant différents systèmes ou
organes, parmi lesquels un certain nombre de maladies infectieuses. Ces associations sont crédibles
si l’on se souvient que la vitamine D active, la
1,25-dihydroxyvitamine D (1,25[OH]2D), est une
hormone stéroïde et que son récepteur intracellulaire
(Vitamin D Receptor [VDR]) est quasi ubiquitaire dans
l’organisme. De fait, les souris, dont le gène du VDR
a été invalidé, présentent de multiples anomalies.
Toutefois, la relation de causalité entre le déficit en
vitamine D et la survenue des pathologies extraosseuses n’a été établie de façon solide, par des
études de supplémentation en double insu contre
placebo, que dans quelques cas. Seront examinés
ici les exemples les plus convaincants de liens entre
déficit en vitamine D et pathologies infectieuses,
dont certains intéressent le couple mère-enfant.
Vitamine D et immunité
anti-infectieuse
Le VDR est présent dans les cellules de l’immunité
innée et acquise. De nombreux travaux expérimentaux montrent que la vitamine D intervient dans
la réponse immunitaire, notamment vis-à-vis des
agents infectieux (1, 2).
Les cellules épithéliales et les monocytes/macrophages expriment à la fois des récepteurs “Toll-
like” (TLR), qui reconnaissent des ligands issus des
agents infectieux, le cytochrome CYP27B1, qui réalise
l’activation de la 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D)
par son hydroxylation en 1α, et le VDR (1). Ce
système intracrine joue un rôle important dans la
production de peptides antibactériens, comme la
cathélicidine, bactéricide notamment sur le bacille
tuberculeux, ou la β-défensine 4A. L’activation
des TLR provoque la synthèse de ces peptides via
la transcription du CYP27B1, puis la liaison de la
1,25(OH)2D au VDR, et la formation, avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR), d’un hétérodimère qui
va opérer la régulation des gènes sensibles à l’action
de la vitamine D. Ce mécanisme est à l’œuvre dans
les épithéliums, des glandes salivaires au tractus
urogénital. Il a été ainsi montré que l’épithélium
de la vessie augmentait sa capacité de production
de cathélicidine sous l’effet de la vitamine D, dans
un système in vitro, qui confirme que ces cellules
expriment tout l’“équipement” nécessaire (VDR,
CYP27B1, enzymes d’inactivation de la vitamine D).
Surtout, ces résultats ont été observés in vivo. Huit
femmes ménopausées ont eu des biopsies de vessie
avant et après une supplémentation pendant 3 mois
en vitamine D : après supplémentation, l’épithélium
vésical biopsié montrait une plus forte production
de cathélicidine lorsque le tissu était infecté expérimentalement par E. coli (3).
La vitamine D joue un rôle important dans l’induction
de l’autophagie, autre mécanisme de défense contre
les agents infectieux (1). Il a été montré in vitro que
l’induction de l’autophagie dans les macrophages,
* Unité de thérapeutique en imunoinfectiologie, centre de diagnostic
et de thérapeutique, Hôtel-Dieu,
Paris.
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Mots-clés
Déficit en vitamine D
Tuberculose
Infection par le VIH
Bactériose vaginale
Infection
du nouveau-né
Highlights
»» Vitamin D deficiency has
been associated with a higher
risk of tuberculosis and viral
respiratory tract infections.
A few randomized, placebocontrolled studies have shown
a favorable effect of vitamin D
supplementation on treatment
efficacy or on the incidence of
these infections. In HIV infection, vitamin D deficiency has
been associated with a less
favorable clinical evolution,
even when on antiretroviral
treatment, and, in the absence
of treatment, with a higher risk
of mother-to-child HIV transmission and with a higher risk
of child mortality. In the general
population, maternal vitamin D
deficiency has also been associated with a higher incidence
of bacterial vaginosis during
pregnancy and with a higher
risk of respiratory tract infections in babies.
Keywords
Vitamin D deficiency
Tuberculosis
HIV infection
Vaginal bacteriosis
Infection in newborn
Points forts
»» Le déficit en vitamine D a été associé à une plus grande susceptibilité à la tuberculose et aux infections
respiratoires virales. Quelques études contre placebo montrent un effet favorable de la supplémentation
en vitamine D sur l’efficacité du traitement ou l’incidence de ces infections. Au cours de l’infection par le
VIH, le déficit en vitamine D a été associé à une évolution clinique péjorative, même sous antirétroviraux
et, en l’absence de traitement, il a été associé à un risque plus élevé de transmission mère-enfant et de
mortalité chez les enfants. Dans la population générale, le déficit en vitamine D maternel a également
été associé à une incidence accrue de la bactériose vaginale au cours de la grossesse et à un plus grand
risque d’infections respiratoires chez les enfants.
sous la dépendance du système 1,25(OH)2D-VDR,
réduisait l’efficacité de l’infection de ces cellules par
le bacille tuberculeux et le VIH.
La 1,25(OH)2D intervient dans la différenciation,
l’activation et la régulation des cellules NK, B et T.
Classiquement, on lui attribue un rôle inhibiteur de
la production des IgG, de la prolifération et de la
différenciation des cellules B, de la prolifération et
de la production cytokinique des cellules Th1 et Th17,
et un rôle activateur des cellules T régulatrices (2).
Ces résultats concordent avec les données cliniques
et expérimentales associant déficit en vitamine D et
maladies auto-immunes. Cependant, il a été récemment montré que le système vitamine D-VDR était
nécessaire à l’activation des cellules T naïves via le
récepteur pour l’antigène et que le déficit en vitamine D était associé à une prolifération réduite des
cellules Th17 : cela indique probablement un rôle très
précoce de la vitamine D dans l’activation des cellules
T, quel que soit leur devenir, et renforce l’hypothèse
de son rôle dans la défense anti-infectieuse.
L’ensemble des effecteurs immunitaires sont présents
dans le placenta, dont le trophoblaste exprime de hauts
niveaux de base du CYP27B1 et du VDR. Chez la souris
gravide, l’injection de lipopolysaccharide bactérien
(LPS) multiplie par 4 à 6 l’expression de ces gènes. Dans
des placentas murins où soit le CYP27B1, soit le VDR a
été invalidé, l’exposition au LPS entraîne une réponse
cytokinique dérégulée par rapport à celle des placentas
normaux : forte expression de l’IFN-γ, de l’IL-6, de l’IL-4,
de l’IL-15, de l’IL-18 et de différentes chimiokines (4). On
peut donc concevoir un rôle important de la vitamine D
dans la mise en place et le contrôle de la réponse antiinfectieuse et inflammatoire du trophoblaste en cas
d’infection et formuler de nombreuses hypothèses en
termes de conséquences sur la grossesse.
Déficit en vitamine D
et infections aiguës
Plusieurs études ont associé la susceptibilité à la tuberculose avec le déficit en vitamine D ou avec certains
polymorphismes du gène du VDR. Une étude randomisée, menée en double insu contre placebo dans la
tuberculose pulmonaire bacillifère, a montré que la
supplémentation en vitamine D à forte dose, ajoutée
au traitement antituberculeux, raccourcissait le délai
de négativation des expectorations chez les sujets
présentant un certain polymorphisme du VDR connu
pour influencer positivement la phagocytose (5).
Le déficit en vitamine D a été associé, dans 2 études
(6, 7), à la survenue des infections respiratoires
saisonnières (tableau I). Ces études, différentes
dans leur méthodologie, se rejoignent dans leurs
conclusions : un taux de 25(OH)D abaissé est associé
à un risque plus important d’infections respiratoires
hautes. Une étude en double insu contre placebo
(8), menée au Japon chez 430 enfants de 6 à 15 ans
a montré que la supplémentation en vitamine D
réduisait significativement de 42 % (IC95 : 0,34-0,99 ;
p = 0,04) l’incidence des épisodes de grippe A (et
aussi des crises d’asthme de 83 % ; p = 0,006). Ces
données ont conduit certains (9) à émettre l’hypothèse que la fragilité des femmes enceintes vis-à-vis
de la grippe A était due au déficit en vitamine D…
Déficit en vitamine D et
infections virales chroniques
Les personnes porteuses d’une infection virale chronique se rapprochent des patients fragilisés par l’âge
ou une pathologie chronique sévère (insuffisants
Tableau I. Déficit en vitamine D et infections respiratoires.
Étude
Population
Type d’étude/d’événements
Paramètres de l'analyse
Risque relatif d’infection en fonction
du taux de 25(OH)D (ng/ml ; IC95)
Ginde et
al. (6)
États-Unis
n = 18 883
Âge ≥ 12 ans
• Étude observationnelle
• Événements : hautes infections
respiratoires rapportées par les sujets
Saison, région, âge, sexe, ethnie,
revenus, IMC*, asthme, tabagisme,
BPCO**
≥ 30 (référence) : 1
10-30 : 1,24 (1,07-1,43)
< 10 : 1,36 (1,01-1,84)
Sabetta
et al. (7)
États-Unis
n = 198
Adultes
• Cohorte prospective
• Événements : infections virales
saisonnières (biologiquement confirmées)
Âge, sexe, pigmentation, supplémentation en vitamines, vaccination H1N1
≥ 38 (référence) : 1
< 38 : 0,51 (0,25-0,84)
*IMC : indice de masse corporelle ; **BPCO : bronchopathie chronique obstructive.
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DOSSIER
Tableau II. Taux d’incidence des événements en fonction du niveau de la 25(OH)D (en ng/ml) à l’inclusion chez 1 985 patients de la cohorte EuroSIDA (pour
100 patients-années [PA] de suivi) [12].
Événements
Total
25(OH)D ≤ 12
12 < 25(OH)D ≤ 20
25(OH)D > 20
Sida
Nombre d’événements
PA
Incidence (IC95)
159
11 720
1,36 (1,15-1,87)
73
3 737
1,95 (1,51-2,40)
39
3 654
1,07 (0,73-1,40)
47
4 329
1,09 (0,78-1,40)
Décès
Nombre d’événements
PA
Incidence (IC95)
188
12 225
1,54 (1,32-1,76)
87
3 963
2,20 (1,73-2,66)
47
3 780
1,24 (0,89-1,60)
54
4 482
1,20 (0,88-1,53)
rénaux, diabétiques, sujets à haut risque cardiovasculaire, atteints d’un cancer ou transplantés
cardiaques), populations où le déficit en vitamine D a
été associé à une plus grande incidence des complications et de la mortalité cardiovasculaire ou de
toute cause. Ainsi, au cours de l’hépatite C chronique,
le déficit en vitamine D serait un facteur de moins
bonne réponse au traitement. Chez les personnes
co-infectées par le VIH, il est associé à une fibrose
hépatique plus sévère (10).
Dans une étude menée entre 1995 et 1997 en Tanzanie
chez 884 femmes enceintes infectées par le VIH, non
traitées, la 25(OH)D a été mesurée à l’inclusion et
un suivi médian de 70 mois, sans supplémentation
vitaminique a été réalisé (11). Les 347 femmes ayant
un taux de 25(OH)D inférieur à 32 ng/ml présentaient, par rapport à celles ayant un taux supérieur, un
plus grand risque de progression clinique (RR : 1,25 ;
IC95 : 1,05-1,50) et d'anémie (RR : 1,46 ; IC95 : 1,091,96). Un taux de 25(OH)D dans le quintile le plus
haut, comparé au quintile le plus bas, était associé à
une diminution de la mortalité de toute cause (RR :
0,58 ; IC95 : 0,40-0,84). Dans un autre contexte, où
83 % des patients recevaient ici des antirétroviraux,
l’étude menée chez 1 985 patients de la cohorte EuroSIDA (12) a montré une forte association entre la
présence d’un taux de 25(OH)D à l’inclusion dans le
tertile inférieur (< 12 ng/ml) et la survenue ultérieure,
au cours de 60 mois de suivi prospectif, des événements classant l'apparition du sida ou des décès dus
à diverses causes, avec une réduction de l’ordre de
40 %, statistiquement significative dans une analyse
multivariable, du taux d’incidence de ces événements
dans les 2 tertiles supérieurs de 25(OH)D (tableau II).
Déficit en vitamine D
et bactériose vaginale
Dans une étude récemment menée aux États-Unis
chez 469 femmes enceintes (13), enrôlées avant la
16e semaine de grossesse, 41 % des femmes avaient
une bactériose vaginale (BV) [score de Nugent :
7-10] et 52 % étaient carencées en vitamine D avec
un taux sérique de 25(OH)D inférieur à 15 ng/ml.
Les femmes présentant une BV avaient un taux
moyen de 25(OH)D inférieur à celui des femmes
dont la flore vaginale était normale : 11,8 ng/ml
(IC95 : 10,8-12,8) contre 16,0 ng/ml (IC95 : 14,817,4 ; p < 0,001). La prévalence de la BV décroissait
significativement avec l’augmentation du taux de
25(OH)D (p < 0,001), avec une courbe effet-dose :
ainsi, 57 % des femmes ayant un taux de 25(OH)D
inférieur à 8 ng/ml (carence profonde) présentaient
une BV, contre 23 % de celles possédant un taux
supérieur à 32 ng/ml. Dans une analyse ajustée sur
l’ethnie et la présence d’infections sexuellement
transmissibles, l’association entre BV et taux de
25(OH)D restait significative.
Les patientes ayant une 25(OH)D à 20 ng/ml et
8 ng/ml, par rapport à celles ayant une 25(OH)D
à 30 ng/ml, avaient un surrisque de présenter une
BV, respectivement de 1,26 (IC95 : 1,01-1,57) et de
1,65 (IC95 : 1,01-2,69). Les auteurs suggèrent que
le déficit en vitamine D pourrait expliquer la plus
grande fréquence de la BV chez les femmes noires.
Une étude cas-témoin (14) réalisée chez 160 femmes
a retrouvé des odds-ratios ajustés élevés pour la BV
chez les femmes enceintes ayant un taux de 25(OH)D
Références
bibliographiques
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effects of vitamin D. Nat Rev
Endocrinol 2011;7:337-45.
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express the vitamin D receptor?
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4. Liu NQ, Kaplan AT, Lagishetty
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J Immunol 2011;186:5968-74.
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pulmonary tuberculosis: a doubleblind randomised controlled trial.
Lancet 2011;377:242-50.
6. Ginde AA, Mansbach JM,
C a m a rg o C A . A s s o c i a t i o n
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National Health and Nutrition
Examination Survey. Arch Intern
Med 2009;169:384-90.
Tableau III. Principaux facteurs associés à la bactériose vaginale : analyse multivarée de
l’étude NHANES (15).
Facteurs
25(OH)D
≥ 30 ng/ml
< 30 ng/ml
Ethnie
Blanche
Noire
Latino-américaine/autre
Pratique de la douche
vaginale (dans les 6 mois)
Jamais
Au moins 1 fois
Tabagisme (cotininémie ≥ 3 ng/ml)
Non
Oui
Femmes non enceintes
Odds-ratio ajusté (IC95)
p
Femmes enceintes
Odds-ratio ajusté (IC95)
p
1,00 (référence)
0,99 (0,98-1,02)
0,93
1,00 (référence)
2,87 (1,13-7,28)
0,03
1,00 (référence)
2,41 (1,67-3,47)
1,63 (1,09-2,44)
< 0,01
0,02
1,00 (référence)
2,10 (0,59-7,54)
0,61 (0,16-2,36)
0,25
0,48
1,00 (référence)
1,72 (1,25-2,37)
< 0,01
1,00 (référence)
1,06 (0,22-5,13)
0,95
1,00 (référence)
1,66 (1,23-2,24)
< 0,01
1,00 (référence)
0,77 (0,22-2,64)
0,67
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DOSSIER
Vitamine D
Tableau IV. Déficit en vitamine D chez la mère et infections respiratoires chez l’enfant.
Étude
Population
Type d’étude/d’événements
Paramètres
d’analyse
Camargo et
al. (17)
Nouvelle-Zélande
n = 922
Analyse du sang
de cordon
Étude prospective
Événements : infections respiratoires
à 3 mois
Sifflement à 15 mois et annuellement
Saison de
naissance et
12 autres facteurs
Belderbos et
al. (18)
Pays-Bas
n = 156
Analyse du sang
de cordon
Étude prospective
Événements : bronchiolites à virus respiratoire syncytial dans la première année
Mois de naissance,
ethnie, poids à la
naissance
inférieur à 12 ng/ml (OR : 5,11 ; IC95 : 1,19-21,97), ainsi
que chez celles ayant un taux de folates inférieur à
5 ng/ml (OR : 7,06 ; IC95 : 1,07-54,05).
Ces données ont été confirmées par une analyse
rétrospective des données de l’étude NHANES (15),
en utilisant une méthode de régression logistique
multivariable : 3 523 femmes ont été incluses dans
cette analyse, dont 440 étaient enceintes, et 29 %
présentaient une BV. Après ajustement sur les caractéristiques socio-démographiques, économiques,
éducatives ethniques, comportementales (pratiques
sexuelles, tabagisme), le déficit en vitamine D restait
significativement associé à la présence d’une BV, mais
uniquement chez les femmes enceintes (tableau III,
p. 37), avec un risque presque multiplié par 3.
Déficit en vitamine D
de la femme enceinte
et infections de l’enfant
Dans l’étude menée chez des femmes enceintes
tanzaniennes infectées par le VIH, non traitées, le taux
maternel de 25(OH)D était aussi associé à un risque
augmenté de morbi-mortalité chez les enfants (16).
Ceux nés de mères ayant un taux de 25(OH)D inférieur
à 32 ng/ml avaient un risque augmenté de transmission
mère-enfant du VIH à 6 semaines de vie (RR : 1,50 ;
Risque relatif des événements en fonction du taux
de 25(OH)D (ng/ml ; IC95)
Infections respiratoires :
≥ 30 (référence) : 1
10-30 : 1,39 (0,98-1,99)
< 10 : 2,16 (1,35-3,46)
Sifflement à 5 ans : 5 % de
réduction du risque pour
chaque augmentation de
4 ng/ml de la 25(OH)D
≥ 30 (référence) : 1
< 20 : 6,2 (1,6-24,9)
IC95 : 1,02-2,20) et pendant l'allaitement (RR : 2,03 ;
IC95 : 1,08-3,82) et un risque augmenté de mortalité
de toute cause à 24 mois (RR : 1,61 ; IC95 : 1,25-2,07).
En dehors de ce contexte très spécifique, 2 études
(17, 18) suggèrent que le déficit en vitamine D chez
la mère augmente le risque d’infections respiratoires
chez le nouveau-né et le nourrisson (tableau IV).
Une troisième étude (19) ne constate pas d’influence
du statut vitaminique D maternel sur les infections
respiratoires de l’enfant mais retrouve un effet
protecteur contre la survenue de l’asthme.
Conclusion
L’analyse du rôle de la vitamine D dans la réponse
anti-infectieuse et l’étude de l’association entre
déficit en vitamine D et infections sont des sujets
relativement nouveaux, et l’application au couple
mère-enfant est une thématique émergente. Des
études d’intervention sont maintenant nécessaires
pour démontrer que la restauration des taux circulants de 25(OH)D corrige ou prévient les anomalies décrites en lien avec le déficit. Cependant, la
“norme” du taux de 25(OH)D étant une notion floue,
en dehors de la pathologie osseuse, les “bons” seuils
ne sont peut-être pas les mêmes selon les pathologies étudiées.
■
Références bibliographiques (suite)
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