> sciences

6La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 3 - juin 2005
> Cancer Research
> Clinical Cancer Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
>
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
L
e rôle des voies de transduction
dans le processus cancéreux est
bien connu, et notamment celui de la
PI3K (Phosphatidyl Inositol 3 Kinase,
oncogène régulé négativement par
PTEN et dont les effecteurs en aval sont
AKT et mTOR). Ce n’est que tout récem-
ment qu’ont été mises en évidence des
mutations somatiques d’une des sous-
unités du gène PI3KCA – qui code pour
la sous-unité catalytique αdu gène –
dans des cancers coliques. Ce travail
avait du reste fait l’objet d’un article
dans Science en avril. Ici, les auteurs
ont testé les 20 exons de PI3KCA en
SSCP (et dHPLC pour les exons 9 et 20,
qui sont les zones critiques des muta-
tions identifiées jusqu’ici). Chaque
profil anormal a ensuite été séquencé.
Parmi 70 cancers du sein, 28 mutations
ont été retrouvées (40 %), dont effec-
tivement plus de 80 % localisées dans
les exons 9 et 20. De façon “logique”
pour un oncogène, les mutations sont
de type faux-sens et délétions en phase
(avec respect du cadre de lecture). La
fréquence, le type et la localisation des
mutations sont concordants avec les
résultats publiés sur les cancers colo-
rectaux. Il n’a pas été noté de lien
entre les mutations et les caractéris-
tiques anatomocliniques des tumeurs
mammaires (type histologique, stade,
grade, récepteurs hormonaux).
À l’inverse, peu de mutations ont été
identifiées dans les cancers ovariens
(6,6 %, soit 11/167 tumeurs malignes),
et elles sont nettement corrélées au
type histologique (plus fréquentes dans
les tumeurs endométrioïdes et à cellules
claires). Dans ces tumeurs ovariennes,
un autre mécanisme d’activation de
l’oncogène PI3KCA est en revanche
Mutation du gène PI3KCA
dans les cancers du sein
et de l’ovaire
>
Signature moléculaire
prédictive de récidive chez
les patientes atteintes de cancer
du sein N- traitées par tamoxifène
>
L
es auteurs ont mis en évidence
une signature moléculaire de
valeur pronostique de la rechute (et/ou
prédictive de réponse au tamoxifène, la
distinction étant impossible ici) pour
les cancers du sein à récepteurs hor-
monaux positifs et sans envahissement
ganglionnaire. Cette signature repose
sur l’étude d’expression de 21 gènes
(16 gènes “de cancer” et 5 de référence,
Recurrent Score Assay, Oncotype®) quan-
tifiés par RT-PCR sur les échantillons en
paraffine de patientes incluses dans l’es-
sai NSABP B14 testant l’efficacité du
tamoxifène adjuvant sur des tumeurs
RE+ N-. Cet ensemble de 16 gènes
avait préalablement démontré sa valeur
pronostique parmi 250 gènes candidats
sélectionnés sur des données de la
littérature et de puces à ADN testées
chez 447 patientes incluses dans trois
retrouvé dans 25 % des cas : une ampli-
fication telle que mesurée en PCR quan-
titative en temps réel.
Ces données, si elles se confirment,
feraient de PI3KCA le deuxième gène
muté en termes de fréquence, après
TP53 dans le cancer du sein - TP53 étant
muté dans environ 30 % des cas. Par
ailleurs, on peut se poser la question de
l’altération alternative de gènes impli-
qués dans cette voie de transduction
(HER2/PI3KCA/PTEN/AKT, etc.), ce qui
augmenterait considérablement le nombre
de tumeurs justifiables de recevoir un
traitement “ciblant” cette voie.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Campbell IG et al.
Cancer Res 2004;64:7678-81.

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 3 - juin 2005 7
presseur de tumeur en induisant notam-
ment l’arrêt du cycle cellulaire et
l’apoptose en cas de dommage/stress
cellulaires. Indépendamment des muta-
tions, p53 peut être inactivé par déré-
gulation de l’oncogène HDM-2 (Human
Double Minute-2). La protéine codée
par ce gène se lie à p53 et inhibe alors
les propriétés transactivatrices de p53
nécessaires à sa fonction suppresseur
de tumeur. La restauration de la fonc-
tion sauvage de p53 via l’inhibition de
HDM-2 (notamment par une classe de
molécules dites nutlins qui se lient à
HDM-2 et empêchent ainsi son interac-
tion avec p53) est une voie thérapeu-
tique qui a déjà été testée.
Ici, les auteurs ont testé des lignées
cellulaires de cancer colique HCT116 et
HCT116 muté pour p53 avec la banque
de molécules chimiques du NCI. Ils ont
identifié la molécule RITA (Reactivation
and Induction of Tumor cell Apoptosis)
comme étant capable in vitro de se lier
à p53 et d’entraîner son accumulation
dans les cellules tumorales par inhibi-
tion de l’interaction p53-HDM-2. De
cette manière, la fonction transactiva-
trice et proapoptotique de p53 est
rétablie. De façon tout à fait intéres-
sante, RITA cible essentiellement les
cellules tumorales et a peu d’effet sur la
croissance des cellules normales (fibro-
blastes et lymphoblastes).
In vivo, RITA – injectée en intrapéri-
tonéal ou en intraveineux – inhibe la
croissance de xénogreffes de ces lignées
chez la souris nude, et cet effet est
dépendant du statut de p53.
L’identification d’une petite molécule
non génotoxique capable de restaurer
la fonction de p53 offre de nouvelles
perspectives dans le traitement des
cancers humains.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Issaeva N et al.
Nature Med 2004;10:1321-8.
T
P53 est le gène le plus fréquem-
ment muté dans les tumeurs
malignes humaines. Il agit comme sup-
études indépendantes, dont le NSABP
B20. Cet ensemble comporte des gènes
de prolifération (Ki67, STK15, Survivin,
cycline B1, MYBL2), des gènes liés à
l’invasion tumorale (MMP11, cathepsine
L2), des gènes liés au RE (RE, RP, BCL2,
SCUBE2, HER2 et GRB7, GSTM1, CD68,
BAG1) et 5 gènes de référence (actine,
GAPDH, GUS, RPLPO, TFRC). L’analyse
simultanée du profil d’expression des
21 gènes permet, sur la base d’un algo-
rithme prédéterminé, de calculer un
score de rechute (en termes de métas-
tases à distance), et de départager ainsi
les patientes à risque faible, risque
intermédiaire et haut risque de récidive.
Des profils de RT-PCR satisfaisants ont
été obtenus pour 668 échantillons,
parmi 675 eux-mêmes obtenus à partir
de 2 617 patientes traitées par tamoxi-
fène dans le NSABP B14. Parmi les
668 patientes, 51 % ont été classées
dans les “risques faibles”, 22 % en
“risque intermédiaire” et 27 % en “haut
risque”. Les risques de récidive à 10 ans
sont respectivement de 6,8 %, 14,3 %
et 30,5 % pour chacune des trois caté-
gories, avec une différence significative
entre le risque faible et le risque haut,
indépendante, en analyse multivariée,
de l’âge ou de la taille tumorale. En ana-
lyse multivariée, on notera cependant
que le grade histologique a lui aussi une
valeur prédictive, contrairement à l’âge,
à la taille tumorale, au RE et au HER2.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Paik S, Shak S, Tang G et al.
N Engl J Med 2004;351:2817.
I
l est prouvé que l’hyperexpression de
HER2/neu augmente le potentiel
métastatique des cellules tumorales,
mais les mécanismes rendant compte
de ce phénomène sont mal élucidés.
Récemment, une chémokine et son récep-
teur – SDF-1α/CXCL12 et CXCR4 – ont
été impliqués dans l’ensemble du pro-
cessus métastatique, notamment dans le
cancer du sein, les cellules malignes
exprimant CXCR4 étant angiogéniques,
capables d’envahir la MEC, de circuler
dans les vaisseaux sanguins et lympha-
tiques, de migrer dans les organes
cibles et d’induire des tumeurs secon-
daires.
À l’aide de modèles in vitro et in vivo,
les auteurs de cet article établissent
un lien clair entre HER2 et CXCR4 :
◗L’expression de HER2 augmente celle
de CXCR4 alors que Herceptin® l’éteint.
◗La liaison CXCL12/ CXCR4 augmente
les propriétés d’invasion, de migration
et d’adhésion aux cellules endothéliales
de cellules HER2+ par rapport à celles
HER2.
◗L’hyperexpression de HER2 inhibe la
dégradation de CXCR4.
◗L’inhibition de CXCR4 par siRNA dimi-
nue les métastases pulmonaires de sou-
ris transfectées par HER2 plus que
celles de souris non HER2.
◗Enfin, l’expression de HER2 et celle de
CXCR4 sont corrélées positivement dans
des tissus tumoraux mammaires humains.
En résumé, HER2 augmente l’expression de
CXCR4, lui-même nécessaire au processus
d’invasion, de migration, d’adhésion et de
prolifération métastatique médié par HER2.
Sur le plan thérapeutique, si l’inhibition
de CXCL12/CXCR4 est peu envisageable
– tant le rôle physiologique des chémo-
kines est important –, il paraît possible
RITA se lie à p53-HDM-2
et active la fonction p53
dans les tumeurs
>
La surexpression de CXCR4
est essentielle au processus
métastatique lié à HER2
>

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 3 - juin 2005
8
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
>
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
> Cancer Research
> Clinical Cancer
Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
(mutés) dans les lésions tumorales de
génome remanié. L’activation de ces
gènes “de réparation” semble consécu-
tive à une réplication de l’ADN (entrée
en phase S) dérégulée, cette anomalie
de réplication étant elle-même liée à
une hyperexpression d’oncogènes tels
que CCNE (cycline E), CdC25, E2F1, ou la
mutation de gènes comme RB ou BRCA2.
Ainsi, dès les stades précoces, certains
oncogènes sont responsables d’une
dérégulation de la réplication entraî-
nant des dommages de l’ADN, et l’activa-
tion de ces points de contrôle ATM/CHK2
pour tenter d’enrayer la progression
tumorale. Le développement du cancer est
associé à des altérations de ces points
de contrôle, à l’apparition de mutations
de p53 et à une instabilité génétique.
Autrement dit, les cellules tumorales sélec-
tionnées lors de la transformation tumorale
seraient déficientes pour ces points de
contrôle des dommages de l’ADN.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Bartkova J et al. Nature 2005;434:864-70.
> Gorgoulis VJ et al. Nature 2005;434:907-13.
L ’
instabilité génomique est caracté-
ristique de la majorité des tumeurs
solides. Mais les causes et le stade de la
tumorigenèse où commence cette insta-
bilité sont mal établis. Par exemple,
la mutation et l’inactivation de p53
sont impliquées dans l’instabilité, mais
les raisons de cette inactivation sont
mal connues. Deux articles parus dans
la revue Nature en avril apportent des
éléments de réponse : ils démontrent
l’importance de l’intégrité des méca-
nismes de contrôle des lésions de l’ADN
dans la survenue de l’instabilité propre
au phénotype tumoral complet, leur mise
en œuvre précoce lors de la tumorigenèse
et les causes de cette mise en œuvre.
Les auteurs ont démontré l’activation
très précoce (respectivement dans des
tumeurs superficielles de vessie et dans
des hyperplasies pulmonaires, cutanées
et des nævi dysplasiques) de la voie de
contrôle des dommages de l’ADN (telles
les cassures double-brin) ATM/CHK2,
gène de l’ataxie-télangiectasie et kinase
substrat d’ATM. L’activation de cette
voie précède – et probablement sélec-
tionne – les mutations de p53 et l’in-
stabilité génomique, et finalement la
transformation maligne histologique.
L’activation de ces gènes ATM/CHK2,
par leur phosphorylation, est maximale
dans les lésions de génome “stable”,
alors que ces gènes sont défectueux
d’empêcher l’hyperexpression de CXCR4,
une fois mis en évidence les méca-
nismes de cette hyperexpression, dont
celle de HER2 démontrée ici.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Li YM et al. Cancer Cell 2004;6:459-69.
d’un cancer de la prostate hormonoré-
fractaire n’ayant jamais reçu de docé-
taxel auparavant. Les doses de docé-
taxel et d’oblimersen ont été choisies
selon les études de phase I réalisées en
monothérapie : 7 mg/kg/jour pendant
huit jours consécutifs pour l’oblimersen
et 75 mg/m2de docétaxel à J2, à raison
d’un cycle toutes les trois semaines.
Une étude pharmacocinétique de l’obli-
mersen et du docétaxel ainsi qu’une
quantification de la protéine Bcl-2 dans
les cellules mononucléées sanguines
ont été réalisées.
Vingt-huit patients ont été inclus dans
l’étude, pour un total de 173 cycles de
chimiothérapie administrés. L’activité
antitumorale de l’association a été éva-
luée sur la réponse biologique du PSA
et obtenue dans 50 % des cas, pour une
durée médiane de trois mois et une sur-
vie médiane de 19,8 mois. En termes de
pharmacocinétique, une grande variabi-
lité interpatient a été observée. Cepen-
dant, les patients répondeurs avaient
une concentration moyenne estimée
d’oblimersen ≥5µg/ml, avec une dose
reçue de docétaxel moindre en raison
de la toxicité hématologique accrue.
Les résultats de cette étude sont compa-
rables à ceux obtenus avec le docétaxel
en monothérapie (2, 3). Cependant, la
concentration sanguine d’oblimersen
influence très nettement la réponse
biologique, signifiant que la dose
recommandée dans l’étude n’est certai-
nement pas la dose biologique opti-
male. Dans ces stratégies d’association
d’une thérapeutique dite “ciblée” et
d’un produit de chimiothérapie, il semble
finalement difficile de se passer de la
phase I d’association, même si la thé-
rapeutique ciblée est reconnue comme
peu ou pas toxique. Comme on le voit
dans cet essai, une phase I aurait
permis, d’une part, une analyse phar-
maco-biologique pour définir la meilleure
ASC de l’oblimersen et, d’autre part, de
L
a protéine Bcl-2 est une cible thé-
rapeutique intéressante sur la voie
de l’apoptose, notamment dans le can-
cer de la prostate, où l’évolution vers
l’hormonorésistance s’accompagne d’une
surexpression de Bcl-2. L’oblimersen
(Genasense®, G3139) est un oligonu-
cléotide antisens qui hybride les six
premiers codons de l’ARN messager de
Bcl-2, inhibant son expression.
A.W. Tolcher et al. (1) ont réalisé un
essai de phase II associant oblimersen
et docétaxel pour les patients atteints
Instabilité génomique
dans les étapes précoces
de la carcinogenèse
>
Essai de phase II associant
docétaxel et oblimersen
dans le cancer de la prostate
hormonoréfractaire
>

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 3 - juin 2005 9
une tyrosine-kinase cytoplasmique, dans
le système de transduction des signaux
qui commence avec… le récepteur de
l’érythropoïétine (EPO) et quelques
autres ! La pièce manquante du puzzle
s’ajuste parfaitement ; elle avait été
recherchée en vain au niveau du récep-
teur de l’EPO, mais aucune mutation n’y
avait été décelée chez les patients por-
teurs de ces syndromes myéloproliféra-
tifs. Il fallait rechercher juste en aval du
récepteur, ce qui n’est pas surprenant
pour ceux qui savaient que ces patients
ont une hématopoïèse hypersensible
non seulement à l’EPO, mais aussi à des
facteurs de croissance comme la throm-
bopoïétine ou le GM-CSF, dont les mes-
sages passent également par un récep-
teur dépourvu d’activité tyrosine-kinase,
mais couplés à une tyrosine-kinase cyto-
plasmique, Jak2 dans tous les cas.
Ainsi, Jak2 n’est pas “just another
kinase”, comme on s’est amusé à le dire
lors de sa découverte… Elle est le
rouage indispensable à l’activation par
les cytokines des voies de prolifération
médiées par Stat5, par p85 (la sous-
unité catalytique de la phosphati-
dyl-inositol-3-kinase), par Grb2 (sur la
voie des MAP kinases). Le mécanisme
moléculaire de l’activation de Jak2,
avait été décortiqué : le récepteur, lors
de sa liaison à son ligand, rapproche
ses deux domaines cytoplasmiques,
déjà liés chacun à une protéine Jak2,
et les deux molécules de Jak2, ainsi
contraintes d’interagir, se phosphory-
lent mutuellement pour s’activer, géné-
rant ces tyrosines phosphates qui sont
la clé des reconnaissances ultérieures
par les divers effecteurs mentionnés.
Mais le système s’autorégule : les pro-
téines Stat, une fois activées, entraî-
nent la synthèse de protéines Socs qui
viennent, d’où leur nom de suppressor
of cytokine signaling, rétro-inhiber l’ac-
tivation de Jak2 sur un site pseudo-kina-
sique. Les quatre équipes mentionnées
E
n l’espace de quelques semaines,
quatre journaux scientifiques (1-4)
ont publié une découverte identique, de
première importance pour la compré-
hension des hémopathies malignes :
celle de l’altération oncogénique à l’ori-
gine de plusieurs syndromes myélopro-
lifératifs chroniques (polyglobulie de
Vaquez, thrombocytémie essentielle et
splénomégalie myéloïde). On connaissait
déjà l’altération moléculaire à l’origine
de la leucémie myéloïde chronique (la
protéine hybride Bcr-Abl, fruit de la
translocation t[9;22]) et celle à l’origine
de la mastocytose systémique (le récep-
teur A du PDGF). Sera-t-on surpris d’ap-
prendre qu’il s’agit, encore une fois,
d’une tyrosine-kinase ? C’est une muta-
tion activatrice de Jak2 (Janus kinase 2)
qui est, cette fois, la coupable. Jak2 est
déterminer la dose maximale tolérée du
docétaxel dans cette association.
N. Houédé-Tchen
Département d’oncologie médicale,
institut Bergonié, Bordeaux
> Tolcher AW et al.
Clin Cancer Res 2005;11:3854-61.
Pour en savoir plus...
1. Tolcher AW, Chi K, Kuhn J et al. A phase II,
pharmacokinetic, and biological correlative study
of oblimersen sodium and docetaxel in patients
with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer
Res 2005;11:3854-61.
2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. TAX 327
Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxan-
trone plus prednisone for advanced prostate cancer.
N Engl J Med 2004;351:1502-12.
3. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Doce-
taxel and estramustine compared with mitoxan-
trone and prednisone for advanced refractory
prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
plus haut ont toutes identifié la même
mutation gain-de-fonction de Jak2 dans
la grande majorité des polyglobulies et
dans environ la moitié des cas étudiés
de thrombocytémie essentielle et de
myélofibrose idiopathique chronique.
Cette mutation faux-sens, Val617Phe,
survient dans le domaine pseudo-kina-
sique, celui qui n’a pas d’activité phos-
phorylante, mais, au contraire, reçoit les
messages inhibiteurs de Socs.
On ne peut entrer ici dans le détail des
preuves qu’apporte chacun des groupes
qui ont identifié cette mutation, dont le
groupe de W. Vainchenker, à Villejuif,
mais il est clair qu’il s’agit bien de l’al-
tération oncogénique causale de la
majorité de ces syndromes myéloprolifé-
ratifs chroniques. Bien sûr, des questions
restent en suspens : et les cas, nom-
breux tout de même, où il n’a pas été
trouvé de mutation de Jak2 ? Et com-
ment la même mutation peut-elle
conduire à trois entités pathologiques
différentes ? On peut penser qu’il existe,
à côté de cette mutation causale, des alté-
rations diversement associées ; ou plutôt
que le stade de différenciation de la cellule
où survient la mutation la dirigera vers des
destinées différentes. Qu’en est-il égale-
ment des autres voies de signalisation
médiées par Jak2, qui est aussi en aval du
récepteur de la leptine, de celui de l’hor-
mone de croissance, et de plusieurs récep-
teurs de cytokines ? Un problème résolu,
et déjà les autres se profilent à l’horizon…
J. Robert
Institut Bergonié, Bordeaux
> James C et al., Nature 2005;434:1144-8.
Pour en savoir plus...
1. James C, Ugo V, Le Couedic JP et al. A unique
clonal JAK2 mutation leading to constitutive
signalling causes polycythaemia vera. Nature
2005;434:1144-8.
2. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ et al. Cancer
Genome Project. Acquired mutation of the tyrosine
Un nouvel oncogène
pour les syndromes
myéloprolifératifs chroniques
>

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 3 - juin 2005
10
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
>
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
> Cancer Research
> Clinical Cancer
Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
un âge moyen de 61 ans (33-84 ans) et
était constitué de 51 % d’hommes et de
49 % de femmes. La recherche des poly-
morphismes de ERCC1 a été réalisée sur
des ADN génomiques extraits d’échan-
tillons de sang périphérique collectés
lors du recrutement des patients. Le
génotypage des polymorphismes C8092A
et du codon 118 a été entrepris par la
technique de 5-nuclease assay (Taqman®)
en utilisant le système de détection ABI
Prism 7900HT Sequence (Applied Biosys-
tems). Des modèles de régression logis-
tique ont été utilisés pour évaluer l’as-
sociation entre la toxicité et chaque
polymorphisme, en ajustant les variables
d’indice fonctionnel et de traitement.
En ce qui concerne le polymorphisme
C8092A, 118 patients (55 %) sont
homozygotes, porteurs de l’allèle
sauvage (C/C), alors que 82 (38 %)
sont hétérozygotes (C/A), et 14 (7 %)
sont homozygotes variants (A/A).
Pour le polymorphisme du codon 118,
79 patients (37 %) ont un génotype
sauvage T/T, 99 (46 %) sont hétérozy-
gotes T/C, et 36 (17 %) sont C/C. Ces
deux polymorphismes sont rencontrés
avec un déséquilibre de liaison.
Les auteurs n’ont mis en évidence
aucune association significative entre
le polymorphisme C8092A ou celui du
codon 118 et la survie des patients ou
la toxicité hématologique de la chimio-
thérapie. Cependant, en ajustant sur
l’indice fonctionnel et le type de traite-
ment, il apparaît que les patients por-
teurs d’au moins un allèle variant
C8092A du gène ERCC1 présentent un
risque multiplié par deux de présenter
une toxicité gastro-intestinale de grade 3
ou 4.
Cette étude met donc en évidence une
association entre la présence de l’allèle
variant du polymorphisme C8092A du
gène ERCC1, gène de réparation de
l’ADN du système NER, et la toxicité
gastro-intestinale de grade 3 ou 4 des
kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders.
Lancet 2005;365:1054-61.
3. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS et al. A
gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproli-
ferative disorders. N Engl J Med 2005;352:1779-90.
4. Levine RL, Wadleigh M, Cools J et al. Activating
mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycy-
themia vera, essential thrombocythemia, and mye-
loid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell
2005;7:387-97.
patients atteints de CBNPC. Ce poly-
morphisme entraîne un changement de
nucléotide (C>A) dans la région 3’UTR
du gène ERCC1. Les auteurs suggèrent
que ce changement de nucléotide serait
à l’origine d’une déstabilisation de
l’ARNm de ERCC1, entraînant une plus
faible capacité à réparer les dommages
sur l’ADN induits par les sels de platine
dans les tissus normaux, expliquant
l’augmentation de la toxicité gastro-
intestinale.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Suk R et al.
Clin Cancer Res 2005;11:1534-8.
Relation entre les polymor-
phismes de ERCC1 et la toxicité
gastro-intestinale du platine
chez des patients atteints
de cancers avancés du poumon
non à petites cellules
>
Certains polymorphismes
du récepteur de l’EGF sont
prédictifs de la récidive
pelvienne de patients atteints
de cancer du rectum traités
par chimio-radiothérapie
>
L
a surexpression du récepteur de
l’EGF (ou HER 1 ou Erb-B1), fré-
quemment observée au niveau de la
tumeur primitive de patients présen-
tant un cancer colorectal, est classi-
quement responsable d’un pronostic
péjoratif lié à une moindre chimio- et
radiosensibilité. Les auteurs de cette
étude rétrospective ont recherché le
rôle prédictif de deux variations poly-
morphiques au niveau du gène codant
pour le récepteur à l’EGF, connues
comme influençant l’activité du récep-
teur, dans le délai de survenue d’une
rechute pelvienne après traitement
radio-chimio-chirurgical d’un cancer du
rectum.
Il s’agit, d’une part, d’un Single Nucleo-
tide Polymorphism (HER-1 R497K)
responsable de la substitution d’une
arginine par une lysine au niveau du
domaine extracellulaire du récepteur
L ’
équipe de D.C. Christiani, à Har-
vard, a étudié la corrélation entre
les polymorphismes du gène ERCC1
(C8092A et codon 118) et la toxicité de
la chimiothérapie chez des patients
atteints de cancers du poumon non
à petites cellules (CBNPC) recevant en
première ligne une chimiothérapie à
base de platine. Les dérivés du platine
réalisent une attaque électrophile des
bases azotées et forment des adduits
covalents sur l’ADN qui interfèrent ensuite
avec la réplication de l’ADN. C’est par le
mécanisme de nucleotide excision repair
(NER) que les cellules réparent ces
lésions sur l’ADN. ERCC1 est une enzyme
essentielle dans ce mécanisme de
réparation. Des polymorphismes dans
le gène ERCC1 ont été identifiés : le
polymorphisme C8092A et celui du
codon 118 peuvent entraîner une alté-
ration de la capacité de réparation des
dommages de l’ADN dans les tissus nor-
maux, et ainsi augmenter la toxicité liée
aux traitements à base de platine.
Cette étude a été menée sur 214 patients
atteints de CBNPC et recevant en pre-
mière ligne une chimiothérapie à base
de platine. Ce groupe de patients avait