L Cancers du sein triple-négatifs MISE AU POINT Triple negative breast cancers

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 6 - juin 2010 | 349
MISE AU POINT
Cancers du sein triple-négatifs
Triple negative breast cancers
V. Diéras 1, P. Tresca 1, C. Le Tourneau 1, A.V. Salomon 2, J.Y. Pierga 1, 3
1 Département d’oncologie médicale,
unité d’investigation clinique, Institut
Curie, Paris.
2 Département de biologie des tumeurs,
Institut Curie, Paris.
3 Université Paris-Descartes, Paris.
L
es cancers du sein présentent une hétéro généité
tumorale sur les plans clinique, histologique
et moléculaire expliquant la diversité des
présentations, des réponses aux traitements et du
pronostic. Les cancers du sein triple-négatifs (TN)
se défi nissent par la négativité des récepteurs aux
estrogènes (RO), à la progestérone (RP) et HER2. Ce
sous-type tumoral, par défi nition non accessible aux
thérapeutiques ciblées comme l’hormonothérapie
ou le trastuzumab, pose un réel problème.
Les cancers du sein TN surviennent le plus souvent
chez des femmes jeunes, de moins de 50 ans, et
sont plus fréquents chez les femmes d’origine
africaine (1-3). Les tumeurs TN sont associées à un
risque élevé de métastases et de décès, essentiel-
lement lors des 3 à 5 premières années de suivi.
La progression métastatique se caractérise par une
rechute précoce, avec une prédominance des loca-
lisations viscérales et cérébrales et une incidence
plus faible de métastases osseuses (4). Il s’agit le
plus souvent de tumeurs “d’intervalle”, échappant
au dépistage en raison de leur prolifération élevée
et de leur agressivité (5).
Défi nition
La défi nition est immunohistochimique du fait de
l’absence de marquage pour RO, RP et des récepteurs
HER2. Le cancer du sein “basal-like” présente une
défi nition moléculaire dont les limites sont liées à
la technique immunohistochimique. Récemment,
des discordances de classifi cation entre les labora-
toires ont été soulignées, dues à la préparation des
tissus, au choix de l’anticorps, à la détection et à
l’interprétation des résultats.
Les cancers du sein TN présentent également une
hétérogénéité biologique et clinique. Il est essentiel
de différencier ce sous-type tumoral afi n d’adapter
au mieux les traitements et de sélectionner les
meilleurs essais cliniques. Les caractéristiques histo-
logiques sont généralement représentées par une
tumeur de haut grade, avec moins de formations
tubulaires, un index mitotique élevé, une fi brose
centrale et un infi ltrat lymphocytaire.
La diversité biologique des cancers du sein TN a
été étudiée par profi l d’expression génique. Dans
une série de 97 tumeurs du sein, Kreike et al. ont
noté une hétérogénéité, avec individualisation de
5 clusters selon l’expression de l’EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor), des cytokératines 5 et 6,
le récepteur à tyrosine kinase c-kit, le récepteur aux
androgènes et les gènes de l’immunité (interféron,
immunoglobulines) [6]. La signature immunologique
semble particulièrement associée au pronostic.
Classifi cations
immunohistochimique
et moléculaire
Il existe un recoupement entre les tumeurs TN,
le phénotype “basal-like” et les tumeurs BRCA1
mutées. Perou et al. (7) ont identifi é 5 sous-types
moléculaires de pronostic différent, dont un “basal-
like”. Ce terme se référait alors aux tumeurs du sein
présentant un profi l d’expression génique ressem-
blant aux cellules myoépithéliales, caractérisées
par l’expression de cytokératines basales (CK5,
CK6, CK14, CK17), de cavéoline (CAD1, CAD2) et
de cycline D1 ainsi que par l’absence d’expression
de RO, RP et de HER2. Il est important de souligner
que les cancers du sein TN ne sont pas synonymes
de “basal-like”, et vice versa : seuls 70 à 90 % des TN
présentent un phénotype “basal-like”, et 20 % des
“basal-like” ne sont pas TN. En l’absence de signature
génique, d’autres marqueurs immunohistochimiques
peuvent permettre d’identifi er le phénotype “basal-
like”, parmi lesquels les CK5, les CK6 et l’EGFR.
Par ailleurs, il existe également un recoupement entre
TN et mutation du gène BRCA1 (BReast CAncer 1).

350 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 6 - juin 2010
Résumé
Les tumeurs triple-négatives (TN) représentent un sous-groupe de cancers du sein associés à un mauvais
pronostic. À l’heure actuelle, elles sont définies en immunohistochimie par l’absence d’expression des
récepteurs estrogènes, de la progestérone et de HER2. Bien qu’il existe une similitude avec les tumeurs
basal-like , il est clair que le terme “triple-négatif” ne doit pas être utilisé comme synonyme de ce type
de tumeur. Alors que les tumeurs TN présentent une réponse fréquente à la chimiothérapie, le pronostic
de ces patientes, dû à l’absence de possibilité d’hormonothérapie ou de trastuzumab, reste sombre. Il est
donc nécessaire de se doter de stratégies plus agressives, allant du développement de signatures molé-
culaires associées à des thérapies ciblées. Certaines pistes ont ainsi été ouvertes, comme les traitements
antiangiogéniques, les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase ou le ciblage du récepteur à l’ Epidermal
Growth Factor .
Mots-clés
Cancer du sein
Triple-négatif
Basal-like
BRCA1
Chimiothérapie
cytotoxique
Bévacizumab
Inhibiteurs de PARP
Highlights
Triple negative tumors belong
to a sub-group with poor prog-
nosis. Todate, they are defined
by immunochemistry with the
lack of estrogen, progesterone
and HER2 receptors expres-
sion. Although sharing many
characteristics, triple negative
tumors and basal-like tumors
are not synonymous. Despite
high response to cytotoxic
chemotherapy, the prognosis
remains poor due to the fact
that is no room for endocrine or
trastuzumab therapy. There is a
need to develop new strategies
from molecular signatures to
targeted therapies. New oppor-
tunities like anti-angiogenic
treatments, PARP inhibitors
or targeting EGFR are under
investigation.
Keywords
Breast cancer
Triple negative
Basal-like
BRCA1
Cytotoxic chemotherapy
Bevacizumab
PARP inhibitors
Parmi les patientes portant une mutation germinale
de BRCA1 (soit 10 % des patientes souffrant d’une
tumeur du sein), 90 % présentent une tumeur TN. Les
mutations somatiques de BRCA1 sont rares. Cependant,
dans les petites séries, la proportion de TN présentant
une mutation de BRCA1 est d’environ 40 %. Par ailleurs,
30 % des cas de cancers du sein sporadiques révèlent
une inactivation du gène BRCA1. De cette observation
découle le concept de “BRCAness” : un dysfonction-
nement de BRCA1 en l’absence de mutation, qui peut
être dû à des modifications épigénétiques comme la
méthylation du gène (8).
Traitement
Il n’existe pas de traitement médical spécifique des
cancers du sein TN. À ce jour, en l’absence de théra-
peutique moléculaire ciblée, la chimiothérapie reste
la clé de voûte du traitement. Il existe une urgence
à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques
dans les cas de tumeurs chimiorésistantes.
Le traitement repose sur un paradoxe dans le cancer
du sein TN : malgré une forte chimiosensibilité, le
pronostic reste sombre du fait des caractéristiques
biologiques agressives et de l’apparition d’une
chimiorésistance précoce.
Les études cliniques, particulièrement en situation
néo-adjuvante, ont confirmé cette chimiosensibilité
(9-11). Les cancers du sein TN présentent un taux
élevé de réponse complète histologique compara-
tivement aux autres sous-types, particulièrement les
cancers luminaux (12). Ce taux est corrélé à la survie
sans maladie (DFS) et à la survie globale (SG) [9, 13].
Chimiothérapie cytotoxique
Malgré la chimiosensibilité des tumeurs TN, il n’existe
pas de consensus sur le choix et le schéma d’adminis-
tration des agents cytotoxiques. Il n’existe que des
données rétrospectives portant sur un nombre faible
de patientes.
Anthracyclines
Dans une analyse rétrospective de chimio thérapie
néo-adjuvante de type FAC (5 fluoro-uracile, doxo-
rubicine, cyclophosphamide), le taux de réponse
complète histologique est de 17 % dans la cohorte TN
versus 4 % pour les non TN (14). Deux méta-analyses
suggèrent un bénéfice des anthracyclines limité aux
patientes présentant une tumeur HER2+ (15, 16).
Cependant, ces résultats sont limités du fait de
l’hétéro généité des populations étudiées et des
différents protocoles utilisés (agents, dose, schéma).
Une autre méta-analyse plus récente suggère quant
à elle que le bénéfice des anthracyclines peut être
observé non seulement dans la population HER2+
mais également dans le groupe TN (17). Une analyse
de la DFS par sous-groupes moléculaires (RO, RP,
grade, HER2) identifie 294 patientes pour lesquelles
une chimiothérapie à base d’anthracyclines apparaît
supérieure au protocole CMF [cyclophosphamide,
métho trexate, 5 fluoro-uracile] (HR : 0,77 [IC
95
:
0,54-1,09]). À l’inverse, une nouvelle analyse de
l’essai canadien NCIC-CTG MA5 a comparé les proto-
coles CMF et CEF (cyclophosphamide, épirubicine,
5 fluoro-uracile) chez des patientes préménopausées
présentant une tumeur du sein avec envahissement
ganglionnaire : elle montre une moindre efficacité
du protocole avec anthracycline par rapport au CMF
pour les tumeurs TN. Cependant, aucune conclusion
définitive ne peut être tirée du fait du petit nombre
de patientes et de la dose réduite de cyclophospha-
mide dans le bras avec anthracycline.
Taxanes
De même, les données d’activité des taxanes dans les
cancers du sein TN sont limitées et rétrospectives,
ne permettant pas de conclusions définitives. L’essai
du BCIRG 001 (Breast Cancer International Research
Group 001) a comparé, en situation adjuvante, les
protocoles TAC (docétaxel, doxorubicine, cyclo-
phosphamide) et FAC chez les patientes présentant
une tumeur du sein avec envahissement ganglion-
naire. Une analyse en sous-groupe non planifiée
de 1 390 patientes (91 % de la population totale) a
étudié la valeur prédictive de différents marqueurs
RO, RP, HER2 et Ki-67 (18). Dans le sous-groupe
TN, il existe une tendance en faveur du protocole
TAC par rapport au FAC, avec une DFS à 3 ans de
73,5 % versus 60 % (p = 0,051). Le sous-groupe TN
présente cependant une SG plus péjorative, avec un

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 6 - juin 2010 | 351
MISE AU POINT
taux de rechute rapide plus important dans les 3 ans
suivant le diagnostic. L’essai du CALGB 9344 (Cancer
and Leukemia Group B 9344) évaluait l’addition du
paclitaxel au protocole AC (adriamycine, cyclo-
phosphamide) chez les patientes présentant un
cancer du sein avec envahissement ganglionnaire.
Un bénéfice en DFS et SG était noté dans le bras
taxane. Une analyse rétrospective objective un béné-
fice minime dans le sous-groupe luminal et plus
important dans les sous-groupes HER2+ et TN (19).
L’essai PACS 01 a comparé 6 cycles de FEC à 3 cycles
de FEC suivis de 3 cycles de docétaxel (20). Une
analyse rétrospective, utilisant un panel de
33 marqueurs IHC pour définir les sous-groupes
moléculaires, révèle un bénéfice du protocole
séquentiel avec taxane par rapport au FEC dans le
sous-groupe TN, avec une absence de différence dans
le sous-groupe luminal (21). L’essai TACT a comparé
4 cycles de FEC à 4 cycles de FEC suivis de 4 cycles de
docétaxel chez plus de 400 patientes présentant une
tumeur du sein avec envahissement ganglionnaire
ou sans envahissement mais à haut risque. Contrai-
rement aux essais du BCIRG 001, du CALGB 9344 et
du PACS 01, l’addition du docétaxel n’apporte pas
de bénéfice supplémentaire dans le sous-groupe TN,
même en cas d’envahissement ganglionnaire (22).
Sels de platine (tableau)
L’intérêt de l’utilisation des sels de platine dans les
cancers du sein n’a jamais été démontré. Cela est
en grande partie lié à l’hétérogénéité des études,
utilisant des agents et des doses différents dans
une population mal définie sur le plan des carac-
téristiques tumorales et des lignes thérapeutiques.
Cependant, il existe un rationnel de ces agents dans
les cancers du sein TN, avec une sensibilité accrue du
fait de l’association des lésions d’ADN engendrées
par les sels de platine dans des cellules présentant
des défauts de réparation liés à BRCA.
Des études rétrospectives corroborent ces données
précliniques. Dans une série monocentrique, les sels
de platine ont été associés à un taux de réponse
clinique supérieur à celui obtenu dans les cancers du
sein non TN, que ce soit en situation adjuvante (88 %
versus 51 %, p = 0,005) ou en situation métastatique
(survie sans progression de 6 mois versus 4 mois,
p = 0,05) [23].
Les données prospectives sont limitées, avec des
études comportant de faibles effectifs. Dans une
étude néo-adjuvante chez des patientes présentant
une tumeur TN avec mutation de BRCA1 et rece-
vant une monochimiothérapie par cisplatine, une
réponse complète histologique est rapportée chez 9
des 10 patientes traitées (24). La même étude a
ensuite été conduite sur une cohorte de 25 patientes
présentant une mutation de BRCA1, quel que soit
le sous-type moléculaire. Une réponse complète
histologique est rapportée chez 18 patientes (72 %),
suggérant fortement une sensibilité aux sels de
platine des tumeurs BRCA1 mutées. Dans une autre
étude, 28 patientes présentant une tumeur TN ont
été traitées en situation néo-adjuvante par 4 cycles
de cisplatine à 75 mg/m² (25). Le taux de réponse
complète histologique était de 22 %. Les facteurs
associés à la réponse étaient le jeune âge, la faible
expression des ARNm de BRCA1, la méthylation du
promoteur de BRCA1, les mutations de p53 ainsi
qu’une signature de l’activation de E2F3. Cepen-
dant, l’absence de bras contrôle et les faibles effectifs
rendent là aussi les interprétations et les conclusions
difficiles. En situation néo-adjuvante, l’essai du
CALGB 40603 évaluera l’apport du carboplatine
Tableau. Essais cliniques en cours comportant des sels de platine.
Nom Traitement Schéma n Clinique Objectif
TNT ISRCTN
97330959
Carboplatine versus docétaxel Phase II randomisée avec “
crossover” 350-450 Métastatique
ou rechute loco-régionale
SSP, SG,
réponse
BALI 1 Cétuximab + cisplatine
versus cisplatine
Phase II randomisée 180 Métastatique SSP
SG
Cétuximab versus cétuximab + carboplatine Phase II randomisée 100 Métastatique
EndoTAG TNBC EndoTAG 1® monothérapie
versus EndoTAG® + placlitaxel versus paclitaxel
Phase II randomisée 135 Métastatique
Dasatinib Dasatinib 2e ligne Phase II 45 Métastatique
Abraxane®Abraxane® + bévacizumab + carboplatine Phase II 70 Métastatique
SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.

352 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 6 - juin 2010
Cancers du sein triple-négatifs
MISE AU POINT
à un traitement par paclitaxel et AC (doxorubicine
et cyclophosphamide). En situation métastatique,
une étude de phase II randomisée a évalué l’apport
du cisplatine hebdomadaire à une chimiothérapie
métronomique par cyclophosphamide et métho-
trexate, après traitement par taxanes et anthra-
cyclines (26). Dans le bras avec cisplatine, le taux de
réponse objective est de 63 %, avec un temps jusqu’à
progression de 13 mois. Dans le bras sans cispla-
tine, le taux de réponse est de 33 %, avec un temps
jusqu’à progression de 7 mois. Une étude randomisée
de phase III compare en 1re ligne le carboplatine et le
docétaxel dans les cancers du sein TN (27).
Ixabépilone
L’ixabépilone est un analogue de l’épothilone B qui
se lie à la tubuline, entraînant sa polymérisation et
la stabilisation des microtubules ainsi que l’arrêt du
cycle cellulaire, et induisant l’apoptose des cellules
tumorales. Un essai de phase III comparant capécita-
bine et capécitabine-ixabépilone a montré une supé-
riorité de l’ixabépilone chez des patientes traitées
auparavant par taxanes et anthracyclines (28). Une
analyse de sous-groupe planifiée a été réalisée sur
187 patientes présentant une tumeur TN (population
totale : 752 patientes). L’addition d’ixabépilone à la
capécitabine a augmenté le taux de réponse objective
(qui passe de 9 % à 27 %) et la survie sans progres-
sion [SSP] (qui passe de 2,1 mois à 4,1 mois) [29].
Dans une étude néo-adjuvante exploratoire de
phase II évaluant l’ixabépilone en monothérapie,
le taux de réponse complète histologique était de
29 % pour les tumeurs TN et de 18 % seulement
pour les tumeurs non TN (30). Par ailleurs, les récep-
teurs hormonaux, la protéine tau et une signature
de 10 gènes prédisaient la réponse à l’ixabépilone.
L’étude TAVIX (PACS 08) évalue l’ixabépilone en
situation adjuvante chez les patientes présentant un
cancer du sein TN ou double-négatif (PR– HER2–).
Chimiothérapie intensive ou dose-dense
Des analyses rétrospectives de chimiothérapie inten-
sive suggèrent un bénéfice de cette approche pour
la population TN. L’analyse combinée de 2 études
testant le concept de chimiothérapie dose-dense
démontre que les patientes présentant une tumeur
RH– bénéficient de cette approche, que cela soit
en termes de SSR (HR : 0,74 ; p = 0,003) ou de SG
(HR : 0,72 ; p = 0,008) [31].
Nouvelles thérapeutiques
À partir des analyses moléculaires, une meilleure
connaissance de la biologie des tumeurs du sein TN
a conduit à de nouvelles thérapeutiques ciblées (32).
Ces agents prometteurs ciblent l’angiogenèse, l’EGFR
et les inhibiteurs de PARP (polyadénosine diphosphate
ribose polymérase [poly(ADP-ribose) polymérase]).
Angiogenèse
Les tumeurs du sein TN sont associées à une proli-
fération vasculaire anormale corrélée à un mauvais
pronostic (33). Le premier essai de phase III (34)
a comparé l’association bévacizumab-paclitaxel
hebdomadaire au paclitaxel hebdomadaire en
1
re
ligne métastatique chez 722 patientes, dont
233 présentent une tumeur du sein TN. L’analyse
en sous-groupe suggère un plus grand bénéfice
en SSP dans la cohorte des tumeurs TN (HR : 0,49
[IC95 : 0,34-0,70]) par rapport aux non TN (HR : 0,57
[IC
95
: 0,44-0,75]). De même, l’analyse en sous-
groupe de 2 autres essais de phase III évaluant
l’association du bévacizumab à une chimiothérapie
de 1re ligne confirme ces données (35, 36). L’étude
du CALGB 40603 évalue l’apport du bévacizumab
à une chimiothérapie standard en situation néo-
adjuvante (27).
En situation adjuvante, l’étude BEATRICE évalue
l’apport du bévacizumab pendant un an à une
chimiothérapie adjuvante chez des patientes présen-
tant une tumeur du sein TN avec ou sans envahis-
sement ganglionnaire, avec revue centralisée (27).
Une autre approche visant à bloquer l’angiogenèse
est représentée par les inhibiteurs de tyrosine kinase.
Le sunitinib, inhibiteur de plusieurs kinases (Kit, FLT3,
VEGFR-2, RET, PDGFR-β), a montré, dans un essai
de phase II en monothérapie, un taux de réponse
de 11 % chez 64 patientes antérieurement traitées
par taxanes et anthracyclines (37). Dans le sous-
groupe TN, le taux de réponse objective était de
15 % (3 réponses chez 20 patientes). Cependant,
l’étude de phase III sunitinib versus capécitabine
s’est révélée négative (38) et l’étude de phase III
paclitaxel-sunitinib versus paclitaxel-bévacizumab a
été interrompue. Le sorafénib, également inhibiteur
de plusieurs kinases (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,
PDGFR-β, RAF, KIT et FLT3), a été évalué dans un
essai de phase II randomisé en association avec la
capécitabine : la SSP est de 6,4 mois avec l’asso-
ciation sorafénib-capécitabine et de 4,1 mois avec
la capécitabine en monothérapie (39).

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 6 - juin 2010 | 353
MISE AU POINT
EGFR
La surexpression de l’EGFR est fréquemment
observée dans les tumeurs du sein TN, concernant
jusqu’à 66 % des cas. Cependant, les mutations de
l’EGFR sont rares. En revanche, une amplification du
gène a été retrouvée dans plus de 25 % des cancers
du sein de type métaplasique présentant un phéno-
type TN/“basal-like” (40). Du fait de la surexpres-
sion de l’EGFR et de la synergie entre les agents
ciblant l’EGFR et les sels de platine dans les études
pré cliniques, des essais cliniques ont été initiés avec
les sels de platine en monothérapie ou en asso ciation
avec une thérapeutique ciblant l’EGFR dans les
tumeurs TN. L’association cétuximab-carboplatine
est supérieure au cétuximab seul, avec un taux de
réponse de 18 % versus 6 % (41, 42). L’addition du
cétuximab au carboplatine et à l’irinotécan entraîne
une augmentation du taux de réponse objective de
30 % à 49 % (43). L’activité de cisplatine-cétuximab
versus cisplatine est évaluée dans une large étude
randomisée de phase II (étude BALI).
PARP
La poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) est une
enzyme nucléaire essentielle pour la réparation de
l’ADN. Les tumeurs BRCA déficientes présentent une
réparation inopérante de l’ADN par recombinaison
homologue, causant des aberrations génétiques et
conduisant à la carcinogenèse (44). L’inhibition de
PARP dans ces cellules tumorales déficientes génère
des cassures simple-brins non réparées, entraînant
une accumulation de cassures double-brins et un arrêt
de la fourche de réplication. Ainsi, le dysfonction-
nement de BRCA1 ou de BRCA2 sensibilise profon-
dément les cellules à l’inhibition de PARP selon le
concept de létalité synthétique, en épargnant les
cellules présentant une protéine BRCA fonction-
nelle. La régulation de PARP1 et les défauts de répa-
ration de l’ADN en cas de présence d’une protéine
BRCA mutée dans les tumeurs TN représentent un
rationnel scientifique fort pour l’inhibition de PARP
dans ce contexte. De plus, les enzymes PARP sont
impliquées dans la réparation initiale des lésions de
l’ADN induites par les sels de platine. Ainsi, l’inhibi-
tion de PARP peut être synergique avec les agents
ciblant l’ADN. Les données précliniques sont très
encourageantes. Les lignées cellulaires TN sont très
sensibles à l’inhibition de PARP quel que soit le statut
de BRCA. De plus, l’asso ciation avec le cisplatine
apparaît synergique (45). Dans un essai de phase I,
le BSI-201 démontre une toxicité limitée et une acti-
vité chez des patients lourdement prétraités pour
différents types de tumeurs, en monothérapie ou
en association (46). Un essai de phase II randomisé
a évalué l’association gemcitabine-carboplatine,
avec ou sans BSI-201, chez des patientes présen-
tant un cancer du sein métastatique TN, traitées en
1
re
, 2
e
ou 3
e
ligne de chimiothérapie (47). Il existe,
dans le bras BSI-201, une amélioration du taux de
réponse objective (48 % versus 16 %, p = 0,002), de la
SSP médiane (6,9 mois versus 3,3 mois, p < 0,0001)
et de la survie médiane (9,2 mois versus 5,7 mois,
p = 0,0005), sans toxicité supplémentaire. Un essai
d’enregistrement de phase III selon le même schéma
est en cours d’évaluation (27). Dans un essai de
phase I chez des patients présentant des tumeurs
réfractaires mais avec un enrichissement de la popu-
lation avec des patients présentant une mutation de
BRCA1 et BRCA2, l’olaparib en monothérapie par
voie orale (AZD-2281) démontre une activité et une
bonne tolérance (48). Ces réponses ne sont retrou-
vées que chez les patients porteurs de la mutation
BRCA (cancers du sein, de l’ovaire ou de la prostate).
Dans un essai de phase II portant sur les cancers du
sein métastatiques prétraités par chimiothérapie et
présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2, le taux
de réponse objective est de 38 % (49).
Autres perspectives
D’autres approches thérapeutiques sont en dévelop-
pement, notamment avec les agonistes de TRAIL et les
inhibiteurs de la transduction du signal – comme les
PI3 kinase (phosphatidyl-inositol-3 phosphate kinase)
ou de la voie NOTCH. Du fait de l’hétérogénéité
tumorale, ces études ne peuvent se concevoir sans
une recherche de transfert importante permettant
de guider l’identification de nouvelles cibles et/ou la
recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse (50).
Les tumeurs du sein TN sont caractérisées par une
prolifération élevée, un taux important de mutations
de p53, une mutation ou un dysfonctionnement de
BRCA, des anomalies de la réparation de l’ADN, une
dérégulation de l’apoptose, une angiogenèse impor-
tante ainsi qu’une signature immune (51).
Conclusion
Les tumeurs TN représentent un sous-groupe de
cancers du sein associé à un mauvais pronostic.
À l’heure actuelle, elles sont définies en immuno-