Brèves… es… Rien que les facteurs de risque, tous les facteurs

Brèves…
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no1, janvier/février 2003
Rien que les facteurs
de risque, tous les facteurs
de risque…
L’équipe du Steno Diabetes Center,
au Danemark, a publié les résultats
de l’étude d’intervention intensive
sur les facteurs de risque cardio-
vasculaire chez le diabétique de
type 2 microalbuminurique. Cette
étude ambitieuse avait pour objectif
de tester l’efficacité d’une prise en
charge intensifiée des facteurs de
risque classiques, par un programme
hygiéno-diététique et des mesures
médicamenteuses graduées selon
une stratégie intensifiée préétablie.
Il s’agissait d’une étude randomisée
et contrôlée, avec 80 diabétiques
soumis au traitement intensifié, com-
parés à 80 diabétiques traités conven-
tionnellement selon les recomman-
dations de la Société danoise de
médecine. Les objectifs dans le
groupe intensif étaient plus dras-
tiques: TA < 140/85 (versus < 160/95
dans le groupe conventionnel) ;
HbA1C < 6,5 % (versus < 7,5 %) ;
cholestérol < 190 mg/dl (versus 250);
triglycérides < 150 mg/dl (versus
195). De plus, tous les diabétiques du
groupe intensif (même normotendus)
recevaient Captopril®100 mg/jour,
un traitement oral antioxydant, et
de l’aspirine à 150 mg. La stratégie
d’intervention glycémique était plus
agressive pour les patients du groupe
intensif. Le suivi moyen a été de
7,8 ans et, au terme de l’étude, les
auteurs ont constaté dans le groupe
intensif (versus le groupe conven-
tionnel), un recours plus fréquent
aux antihypertenseurs du système
rénine-angiotensine et aux statines,
une pression artérielle systolique
abaissée (– 10 mmHg), une HbA1C
inférieure (– 0,5 %), une amélio-
ration des triglycérides (– 41 mg/dl)
et du LDL-cholestérol (– 47 mg/dl)
et une baisse de la microalbumi-
nurie (– 20 mg/24 h). Les événe-
ments cardiovasculaires sur 7,8 ans
(n = 118) sont survenus chez 44 %
des patients du groupe conventionnel
versus 24 % dans le groupe intensif,
ce qui correspond à un risque relatif
(RR) intensif/conventionnel de 0,47
maintenu après ajustement des prin-
cipaux facteurs de risque en analyse
multivariée. L’analyse des courbes
actuarielles a montré une séparation
des courbes d’événements cardio-
vasculaires entre les deux groupes
dès la 1re année, maintenue pendant
toute la durée de l’étude. Étaient éga-
lement abaissés les RR de néphro-
pathie (0,39), de rétinopathie (0,42)
et de neuropathie autonome (0,37)
en faveur du groupe intensif.
En conclusion, une baisse de 50 %
des événements cardiovasculaires
peut être obtenue par une interven-
tion agressive sur les facteurs de
risque classiques chez le diabétique
de type 2 microalbuminurique. Ces
résultats présentent un intérêt consi-
dérable, puisqu’ils prouvent l’effi-
cacité d’une intervention multifac-
torielle fondée sur un programme
éducatif et une correction agressive
des facteurs de risque classiques.
Reste à définir si l’on pourra trans-
poser les bénéfices d’une étude
pilote comme la Steno study 2 à la
prise en charge au quotidien de nos
diabétiques de type 2, lorsque l’on
constate, au travers de grandes études
comme la STENO ou l’UKPDS, les
difficultés à améliorer d’un point
l’HbA1C ou la pression artérielle
systolique.
Y. Reznik,
service d’endocrinologie
et des maladies métaboliques,
CHU de Caen.
Hyperparathyroidie primaire
asymptomatique : vers
un nouveau consensus ?
J.P. Bilezikian et al. rapportent les
conclusions d’une réunion d’experts
(NIH, 8-9 avril 2002) sur l’hyper-
parathyroïdie primaire (HPP) asymp-
tomatique et suggèrent des modifi-
cations par rapport à la conférence de
consensus du NIH des 29-31 octobre
1990. Ils précisent que ces réflexions
ne constituent pas un nouveau
consensus.
L’HPP n’est plus vraiment la maladie
associant une lithiase rénale, des frac-
tures pathologiques et des troubles
neuro-musculaires classiques. Elle
est le plus souvent révélée par une
hypercalcémie et est asymptoma-
tique. La conférence de consensus
de 1990 avait déjà fixé des règles
permettant de cibler les indications
opératoires, et ce sont ces règles
qui sont aujourd’hui critiquées à la
lumière de l’expérience acquise
depuis les 12 dernières années.
Si l’on reprend dans l’ordre les direc-
tives de 1990 (consensuelles) et
celles de 2002 (non consensuelles),
voici les conclusions des auteurs.
En 1990, indication opératoire est
posée lorsque :
◗la calcémie excède de 10 à 16 mg/l
la limite supérieure de la calcémie
normale. Ce chiffre est revu à la
baisse et 10 mg/l suffisent pour
décider la chirurgie. Le calcium
ionisé n’est pas recommandé, car
souvent peu reproductible. La cal-
cémie corrigée par l’albumine est à
prendre en compte, mais finalement
la calcémie totale est jugée suffi-
sante, avec la limite indiquée ;
◗la calciurie excède 400 mg/j. Malgré
une longue discussion sur le faible
pouvoir prédictif de la lithiase urinaire
le chiffre de 400 mg/j est maintenu;
◗la clearance de la créatinine est
réduite de 30 % par rapport aux
personnes normales de même âge.
Chiffre également maintenu, en uti-
lisant la formule de Cockcroft ;
◗la densité osseuse est diminuée de
plus de 2 DS par rapport aux sujets
de même sexe, âge et race. Il s’agit
du z-score, donc une valeur modulée
par l’âge, qui était principalement
mesurée sur le radius. Cette notion
est critiquée, et le t-score, valeur
absolue, est aujourd’hui préféré, avec
un seuil moins exigeant (– 2,5 DS
au lieu de 2), mais cela quel que soit
le site de la mesure (rachis, hanche,
radius) ;
◗le patient est âgé de moins de 50 ans.
Ce critère n’est pas remis en cause,
étant donné les risques supposés de
l’HPP à très long terme ;

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◗les possibilités de surveillance d’un
patient non opéré sont insuffisantes.
Là aussi, pas de changement dans le
principe d’une surveillance attentive,
mais des nuances apparaissent dans
ses modalités. Les différences dans
les recommandations sont indiquées
dans le tableau.
Pour le diagnostic de l’HPP, rien de
très nouveau n’apparaît dans l’ar-
ticle, sinon une plus grande facilité
pour identifier l’hypercalcémie hypo-
calciurique familiale bénigne, dont
le support génétique est connu. Une
calciurie basse doit remettre en cause
le diagnostic d’HPP.
Les experts discutent d’autres points
d’actualité :
chez les patients non opérés, faut-il
modifier les traitements de la méno-
pause et les apports vitamino-cal-
ciques habituellement conseillés ?
La réponse semble négative pour la
ménopause, très nuancée pour les
apports calciques (on conseille un
apport normal, 1 000-1 200 mg/j,
l’excès étant hypercalcémiant, la
carence pouvant stimuler la PTH) et
vitaminiques (la dose de 400-600 UI/j
de 25OH-D leur semblant raison-
nable).
En cas d’intervention, quelle tech-
nique faut-il utiliser ? La recherche
des quatre glandes n’est plus systé-
matique, bien que plusieurs adé-
nomes soient trouvés chez 15 à 20 %
des patients. La remise en cause de
la mise en évidence systématique
des quatre glandes s’explique par la
possibilité d’interventions limitées,
parfois sous anesthésie locale.
Celles-ci supposent, d’une part, une
excellente imagerie préopératoire
par scintigraphie au MIBI (curieu-
sement, les auteurs ne parlent pas de
l’échographie dans ce chapitre) et,
d’autre part, des dosages rapides de
PTH pendant l’acte opératoire, per-
mettant d’assurer mieux l’efficacité
de l’adénomectomie. Toutes les
équipes n’ont pas les mêmes habi-
tudes, et il n’y a pas de consensus.
L’expérience du chirurgien reste
un pilier de cette pratique, et tous
s’accordent pour dire qu’un chirur-
gien entraîné localise mieux l’adé-
nome que toutes les techniques pré-
opératoires actuelles.
Les principaux axes de recherche
devraient concerner, d’après ce
groupe :
– l’épidémiologie de l’HPP, qui doit
être affinée ;
– une meilleure connaissance de
l’histoire naturelle de l’HPP asymp-
tomatique non traitée ;
– une meilleure compréhension des
effets négatifs et positifs de la PTH;
– des traitements alternatifs à la
chirurgie, encore embryonnaires.
On comprend, d’après cet article,
que les auteurs n’aient pas voulu
(osé ?) établir un 2econsensus sur
un sujet aussi mouvant et indécis.
En particulier, le caractère “asymp-
tomatique” de l’HPP est lui-même
très controversé, étant donné la
multitude de signes cliniques non
spécifiques dont l’imputabilité à
l’HPP reste toujours discutable
(fatigue, tendance dépressive). Et
pourtant, il y a un consensus sur
l’indication opératoire des HPP
symptomatiques. Néanmoins, l’avis
de ce groupe d’experts est du plus
haut intérêt, depuis la conférence de
consensus de 1990.
J. Mahoudeau,
service d’endocrinologie,
CHU Côte-de-Nacre, Caen.
Les Anglo-Saxons adoptent
le “paradoxe français”
Les études de cohorte sur le risque
cardiovasculaire et les facteurs ali-
mentaires ont suggéré que la consom-
mation modérée de vin rouge (notam-
ment de la région bordelaise) était
un facteur de réduction de la coro-
naropathie chez l’homme. Toutes les
hypothèses pouvaient être soulevées,
de l’effet objectif réel d’une consom-
mation régulière de vin rouge au coup
de publicité occulte de producteurs.
Une étude tout récemment publiée
dans le New England Journal of
Medicine semble apporter une
réponse définitive à la question des
liens entre consommation d’alcool et
maladie coronarienne. Une cohorte
de 38 000 hommes a été évaluée par
J.M. Kenneth et al. sur une période
s’étendant de 1986 à 1998. Chaque
homme inclus dans l’étude n’avait ini-
tialement aucun stigmate de maladie
cardiovasculaire ni d’atteinte de type
carcinologique. Les deux critères
évalués dans cette étude prospective
étaient, d’une part, le nombre d’ac-
cidents cardiovasculaires survenus
et, d’autre part, la consommation
hebdomadaire d’alcool. Pendant la
période d’observation de 12 ans,
1418 cas d’infarctus du myocarde
sont survenus. La répartition des
accidents en fonction de la consom-
mation d’alcool objective une réduc-
tion tout à fait significative du risque
chez les consommateurs réguliers
d’alcool par rapport aux non-
consommateurs. Ce risque s’abaisse
progressivement avec l’élévation
de la consommation quotidienne
Mesure consensus 1990 conseils 2002
Calcémie bisannuelle annuelle
Calciurie/24h annuelle non recommandée
Clearance de la créatinine annuelle non recommandée
Créatininémie annuelle annuelle (Cockcroft)
Absorptiométrie annuelle annuelle
(avant-bras) (3 sites)
Rx abdomen ± échographie annuelle non recommandée
Tableau.
◗ Bilezikian JP, Potts JT, Fuleihan GEH et al.
J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87: 5353-61.

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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no1, janvier/février 2003
d’alcool, atteignant 0,69 pour une
consommation quotidienne de 10 g
jusqu’à 0,55 pour une consomma-
tion supérieure à 50 g. Ce résultat
est observé quel que soit le type
d’alcool ingéré (vin rouge, vin blanc,
bière, alcool fort). Il apparaît égale-
ment que cet effet est directement lié
à l’éthanol, les paramètres suscep-
tibles d’être impliqués en relais (HDL,
fibrinogène, pression artérielle,
agrégabilité plaquettaire) n’étant pas
sensiblement modifiés. Le paradoxe
français paraît donc partagé par les
consommateurs américains. Il n’est
donc plus spécifiquement français.
Prudemment, les auteurs de cet article
encouragent les hommes adultes à
discuter avec leur médecin de la per-
tinence et des modalités raisonnables
de la consommation alcoolique.
J.M. Kuhn,
service d’endocrinologie
et des maladies métaboliques,
CHU de Rouen.
La dihydrotestostérone
aime l’os
Les modèles animaux d’invalidation
de gènes et l’identification de syn-
dromes de résistance aux estrogènes
ou de déficit en aromatase dans l’es-
pèce humaine ont mis en exergue
l’importance des estrogènes dans
la maturation osseuse pour le sexe
masculin. L’absence de soudure des
cartilages de conjugaison et l’ostéo-
porose représentent, en effet, des
stigmates majeurs de ces situations
pathologiques. La restauration d’un
taux d’estradiol physiologique chez
des hommes atteints d’un déficit en
aromatase fait disparaître ces deux
anomalies. Au niveau de l’os, les
androgènes n’agissent-ils donc exclu-
sivement qu’après transformation
locale en estrogènes par l’aromatase
ostéoblastique? Des arguments expé-
rimentaux semblent démontrer le
contraire. En effet, la testostérone
est capable de prévenir la déminéra-
lisation osseuse de souris mâles, dont
le gène du récepteur osseux des estro-
gènes a été invalidé. Par ailleurs, le
tissu ostéoblastique possède un sys-
tème enzymatique permettant de
convertir la testostérone en dihydro-
testostérone. Il est tout à fait pos-
sible que cet androgène pur puisse
exercer un rôle physiologique local,
par exemple en augmentant l’appo-
sition osseuse périostée dont témoi-
gnerait la plus grande épaisseur des
os dans le sexe masculin. Dans cette
hypothèse, comment se fait-il que
les patients atteints de pseudo-herma-
phrodisme par déficit en 5 α-réduc-
tase ne soient pas ostéoporotiques ?
Comment se fait-il également qu’un
traitement prolongé par le finasté-
ride, inhibiteur de la 5 α-réductase,
ne soit pas associé à un risque ostéo-
porotique plus élevé ? La réponse
est apportée par une étude réalisée
in vitro sur des cultures d’ostéo-
blastes humains par F. Issa et al. Ils
ont étudié l’effet d’inhibiteurs spé-
cifiques de chacun des sous-types
de 5 α-réductase (5 α-réductase de
type I et 5 α-réductase de type II).
Cette étude démontre que c’est le
type I qui est préférentiellement
exprimé au niveau de l’ostéoblaste.
Dans les deux situations précédentes
(pseudohermaphrodisme par déficit
en 5 α-réductase et traitement par le
finastéride), c’est le sous-type II de
la 5 α-réductase qui n’est pas fonc-
tionnel. Ainsi, la dihydrotestostérone
paraît formée au sein même de l’os
grâce à une activité 5 α-réductasique
de type I. Cela suggère qu’estrogènes
et androgènes puissent avoir une
action additive au niveau de l’os, et
qu’en conséquence le meilleur traite-
ment androgénique de l’ostéoporose
masculine doive reposer sur la testo-
stérone, capable de se transformer
localement à la fois en estrogènes,
par le biais de l’aromatisation locale,
et en dihydrotestostérone, par une
5 α-réduction ostéoblastique.
J.M. Kuhn,
service d’endocrinologie
et des maladies métaboliques,
CHU de Rouen.
◗ Kenneth JM et al. N Engl J Med 2003 ;
348 : 109-18.
◗ Issa F. et al. J Clin Endocrinol Metab
2002 ; 87 : 5401-5407.