Dossier L Antagonistes des hormones peptidiques Les antagonistes de la GnRH

Antagonistes des hormones peptidiques
Dossier
Les antagonistes de la GnRH
N. Chabbert-Buffet*, P. Bouchard**
L
a découverte du rôle crucial
de la GnRH dans la vie reproductive a été rapidement suivie
par la mise au point de traitements de
l’infertilité faisant appel à la GnRH
elle-même ou à des analogues de la
GnRH. La GnRH native administrée
de manière pulsatile à l’aide de minipompes (1) a démontré son efficacité dans le traitement de l’infertilité
d’origine hypothalamique. Les premiers analogues de la GnRH ont été
synthétisés dans les mois qui ont
suivi la découverte de la structure
décapeptidique de la GnRH en 1971
par l’équipe de Schally (2). Parmi
les analogues de la GnRH, on distinguait les agonistes et les antagonistes de la GnRH. Dès 1978, il fut
clair que l’administration répétée
d’agonistes de la GnRH aboutissait
en fait à une inhibition de la fonction
gonadotrope avec un effondrement
de la sécrétion des stéroïdes sexuels,
cela après une phase initiale de stimulation (3). Plusieurs années furent
nécessaires pour élucider ce phénomène. La mise au point de dosages
spécifiques et sensibles de la LH a
permis de démontrer que, parallèlement à la chute des stéroïdes (estradiol ou testostérone), les niveaux de
LH étaient bas. Enfin, il a été montré
que ce phénomène était dû à la
désensibilisation des récepteurs de
* Service de médecine interne, hôpital Tenon, et
EA 1533 Génétique de la reproduction humaine,
CHU Saint-Antoine, Paris.
** Service d’endocrinologie et EA 1533 Génétique
de la reproduction humaine, CHU Saint-Antoine,
Paris.
la GnRH au niveau de la membrane
des cellules gonadotropes hypophysaires, comparable à ce que l’on
observe en cas d’administration
continue (et non pulsatile comme en
physiologie) de GnRH (4, 5).
Les antagonistes de la GnRH ont été
découverts dès 1972, et leur mécanisme d’action est complètement
différent. Ils se lient au récepteur
de la GnRH avec une haute affinité
mais sont incapables d’activer la cascade post-récepteur de transduction
du signal. lls se comportent donc
comme des inhibiteurs compétitifs
du récepteur (6-8).
Structure et mécanisme
d’action des antagonistes
de la GnRH (figure 1, tableau I)
Structure
Les antagonistes de la GnRH sont produits par substitution de 4 à 6 acides
aminés de la chaîne décapeptidique
native de GnRH (figure 1). Ceuxci sont remplacés par des acides
aminés dextrogyres non physiologiques. Le premier antagoniste a été
obtenu par la suppression de l’histidine en position 2, dont le rôle dans
Figure 1. Mécanisme d’action des antagonistes de la GnRH par opposition aux agonistes.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003
31
Dossier
Dossier
Tableau I. Structure des antagonistes de la GnRH.
Abarelix
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-N-Me Tyr-Dasn-Leu-Ilys-Pro-DAla- NH2
Acyline
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph-Daph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla- NH2
Antarelix
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DHci-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2
Iturelix
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Lys(Nic)-Dlys(Nic)-Leu-Ilys-Pro-DAla- NH2
Azaline B
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph(Atz)-DAph(Atz)-Leu-Ilys-Pro-DAla- NH2
Nal-Glu
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Arg-Dglu(AA)-Leu-Arg- Pro-DAla- NH2
FE 200486
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Aph(Hor)-DAph(Cba)-Leu-ILys-Pro-DAla- NH2
Cetrorelix**
Ac-DNal-DCpa-DPAla-Ser-Tyr-Dcit-Leu-Arg-Pro-DAla- NH2
Ganirelix***
Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DHArg(Et2)-Leu-HArg(Et2)-Pro-DAla- NH2
GnRH
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly- NH2
Tableau II. Antagonistes de la GnRH commercialisés en France.
Nom® (DCI)
Laboratoire
Voie
Dosages
Coût par cycle
Cétrotide
(Cétrorélix)
Serono
sous-cutané
0,25 et 3 mg
270 à 380 euros
env.
Orgalutran®
(Ganirelix)
Organon
sous-cutané
0,25 mg
240 à 330 euros
env.
®
l’interaction avec le récepteur est
majeur. L’utilisation clinique des
antagonistes de la GnRH a été longtemps limitée par les phénomènes
d’intolérance cutanée ou systémique, observés avec les composés
de première génération du fait de
leur capacité histaminolibératrice.
Cela concernait en particulier les
molécules comportant une arginine
dextrogyre en position 6 (DArg6).
Une dizaine de nouvelles molécules
quasi dépourvues d’effet allergisant
sont actuellement en cours d’étude
clinique (9, 10) et deux molécules
sont commercialisées (Cetrorelix®
et Ganirelix®, tableau II) (11, 12).
Pharmacologie
L’administration sous-cutanée d’antagonistes de la GnRH produit une
chute rapide des taux de LH et de
stéroïdes sexuels, suivie par une
décroissance plus lente de la FSH.
Celle-ci n’est significative qu’après
plusieurs injections d’antagonistes
(13). Cette décroissance de la LH et
de la FSH sous antagonistes de la
32
GnRH vient confirmer qu’il n’existe
qu’une seule “gonadolibérine” hypothalamique, commune à LH et FSH,
et justifie le remplacement du terme
LHRH par GnRH.
L’activité biologique des antagonistes de la GnRH nécessite l’administration de milligrammes de ces
molécules. Les agonistes de la GnRH,
en revanche, sont actifs à des doses de
quelques dizaines de microgrammes.
L’une des explications proposées est
que les antagonistes doivent occuper
tous les sites récepteurs en permanence, alors que les agonistes – provoquant une désensibilisation, et
donc une diminution des sites récepteurs – sont actifs à des doses plus
faibles. Cependant, certains auteurs
ont décrit in vitro une diminution des
sites récepteurs sous antagonistes
(14). Ces données semblent ne pas
être extrapolables in vivo, car l’administration d’agonistes de la GnRH
à des patients sous antagonistes
induit une élévation transitoire des
gonadotrophines (15). Cela suggère
donc que les récepteurs sont présents
sur la membrane.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003
Les propriétés pharmacocinétiques
des antagonistes sont complexes, leur
demi-vie pouvant varier de quelques
heures à plus de trente heures en
fonction de la dose administrée. Les
antagonistes ont également la propriété de former un gel qui leur
confère une libération prolongée. La
formation du gel survient probablement au site d’injection. In vitro, elle
dépend des concentrations de NaCl.
Cette propriété a été utilisée pour
produire des antagonistes d’action
prolongée. Les données cliniques au
long cours manquent cependant.
Le composé oral TAK 103, premier
antagoniste non peptidique, semble
avoir une longue durée d’action prolongée (16).
Les agonistes induisent initialement
une élévation des gonadotrophines
et des stéroïdes sexuels. C’est l’effet
flare up, qui peut être indésirable
lorsque les agonistes sont utilisés
pour traiter une maladie hormonodépendante (cancer de la prostate ou
du sein, puberté précoce centrale).
Au contraire, cet effet peut être, par
exemple, utilisé pour déclencher le
pic ovulatoire de LH au cours des
cycles de fécondation in vitro (FIV).
Secondairement, le phénomène de
désensibilisation qui empêche le recyclage des récepteurs à la membrane
entraîne une inhibition gonadotrope
et une chute des stéroïdes sexuels.
Les antagonistes ont un effet d’emblée inhibiteur, dont la durée est liée
à la pharmacocinétique du composé
utilisé et à la dose. L’effet apparaît
en quelques heures et dure de 10 à
100 heures. L’effet suppresseur des
antagonistes sur le niveau de gonadotrophines est également plus marqué
que celui des agonistes (13). Ils suppriment de manière aussi efficace
LH et FSH, alors que les agonistes
ont un effet sur la LH sans affecter
la sécrétion de FSH, qui augmente
même avec le temps. Ils seraient
donc a priori plus intéressants dans
le traitement des affections hormonodépendantes, mais leur durée
d’action cliniquement limitée les
rend inadéquats dans ce contexte.
Le développement de formes orales de
longue durée d’action pourra peutêtre apporter une solution à l’avenir.
Mécanisme d’action
aux niveaux cellulaire
et moléculaire
Les analogues de la GnRH interagissent avec le récepteur de type 1
de la GnRH, auquel ils se lient avec
une haute affinité. Le récepteur de
la GnRH est une molécule à sept
domaines transmembranaires, couplée à une protéine G (Gq11) qui
assure la transmission intracellulaire
du signal. Le domaine extracellulaire
de grande taille est le site de liaison
du ligand et vient présenter ce dernier aux sept domaines transmembranaires organisés en puits. Cela
permet de déclencher la cascade de
transduction du signal. Il semble
également que les récepteurs de
la GnRH puissent se dimériser et
coopérer après liaison d’un agoniste.
Les antagonistes se lient au récepteur
mais n’induisent aucune activation
de la transduction du signal. Les
effets des antagonistes sur les phénomènes de dimérisation du récepteur
de la GnRH sont encore mal connus,
mais il semble que la dimérisation
n’ait pas lieu (17). Enfin, le site précis
de liaison des agonistes et des antagonistes de la GnRH au récepteur
semble différer (18).
Applications cliniques
Étant donné les caractéristiques des
antagonistes, il est logique d’envisager leur utilisation dans des situations où une suppression rapide et
profonde de la sécrétion des gonadotrophines est nécessaire. C’est le cas
au cours des cycles de procréation
médicalement assistée.
Chez les femmes normales, le pic
préovulatoire de LH est déclenché
par l’action permissive hypothalamique de l’estradiol, sécrété à des
taux de 150 à 200 pg/ml par le follicule dominant (19). L’administration
d’un antagoniste de la GnRH est
capable de retarder le pic de LH si
elle a lieu en fin de phase folliculaire, avant le pic de LH ou même
au moment de celui-ci (20-22). Il est
bien sûr impossible de déterminer le
taux de GnRH portal dans l’espèce
humaine, mais il a été montré chez
le rat, les ovins et les primates que
la GnRH jouait un rôle crucial dans
le déclenchement du pic de LH (2327). La quantité de GnRH nécessaire pour induire le pic de LH reste
inconnue. Chez la femme, il semble
que la GnRH ait un effet permissif
et qu’une augmentation de la GnRH
ne soit pas nécessaire pour induire
le pic de LH (28).
Au cours de l’hyperstimulation ovarienne contrôlée réalisée en FIV, les
taux d’estradiol, très importants en
raison du développement multifolliculaire, peuvent induire un pic de
LH prématuré. Ces pics de LH prématurés entraînent une lutéinisation
prématurée du follicule et sont associés à un taux d’échec de grossesse
plus important (29). Ils entraînent
donc l’annulation du cycle en cours.
Les antagonistes de la GnRH permettent de retarder le pic de LH.
Les agonistes de la GnRH sont
également utilisés en FIV pour
“annuler” la fonction gonadotrope
endogène de la femme et prévenir
toute possibilité de pic prématuré de
LH. Ils sont pour cela utilisés selon
différents protocoles induisant une
désensibilisation plus ou moins prolongée. Ils permettent également une
meilleure organisation des plannings
de déclenchement de l’ovulation
des patientes. Les antagonistes de la
GnRH, disponibles de manière plus
récente, sont en cours d’évaluation
par rapport à ces traitements de référence. Les antagonistes sont capables
de réduire la durée de stimulation
ovarienne et donc le nombre d’ampoules de FSH utilisées. Ils réduisent également le nombre d’hyperstimulations ovariennes. Toutefois,
ils entraînent également une baisse
significative, bien que modérée, des
taux de grossesse par rapport aux
cycles traités par agonistes (30). Cela
nécessitera pour l’avenir une adaptation des protocoles de traitement.
Les protocoles actuellement utilisés
sont de deux types : mono-injection
de 3 mg au 7e jour de la stimulation
par FSH (sous forme d’HMG qui
comporte de la LH en faible quantité et de la FSH extractives ou sous
forme recombinante pure), ou multiinjection de 0,25 mg/jour du 6e au
13e jour de la stimulation environ.
Au cours des cycles de FIV sous
agonistes, la désensibilisation des
récepteurs contraint à déclencher
l’ovulation par de l’hCG, qui mime
l’action de la LH. Toutefois, la durée
de vie de l’hCG est importante, et
l’injection peut entretenir, voire
aggraver, une hyperstimulation préexistante. Au cours des cycles de FIV
sous antagonistes, on peut utiliser
l’effet flare up des agonistes (31)
pour déclencher l’ovulation. Une
injection d’agoniste d’action brève
permet de déclencher un pic de LH
endogène, a priori plus physiologique
que l’injection d’hCG.
Après l’ovulation, le développement
du corps jaune et sa survie sont
dépendants de la LH. Lors des cycles
de FIV traités par agonistes de la
GnRH, l’inhibition gonadotrope est
prolongée et impose un soutien de
la phase lutéale, par injection d’hCG
(avec les risques d’hyperstimulation
déjà évoqués) ou par administration
de progestérone. Lors des cycles sous
antagonistes, il semble que, malgré
la durée d’action brève de ces composés, la phase lutéale soit raccourcie
et nécessite une supplémentation
progestative (32-33).
Les effets des antagonistes de la
GnRH sur l’enfant à venir sont encore
mal connus mais semblent limités ou
nuls (34, 35). Les embryons obtenus
après un cycle sous antagonistes
semblent normaux selon les critères
morphologiques “grossiers” dont nos
disposons actuellement. Ils permettent d’obtenir après congélation un
taux de grossesse évolutive comparable à celui que l’on observe avec les
embryons congelés issus de cycles
sous agonistes de la GnRH (36). De
manière plus générale, les taux de
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003
Dossier
Dossier
33
Dossier
Dossier
malformation fœtale au cours des
grossesses obtenues après traitement
par antagonistes ne semblent pas
plus élevés que pour les autres techniques de procréation médicalement
assistée (34, 35).
Conclusions
et perspectives
Les antagonistes de la GnRH représentent un outil potentiellement
formidable sur lequel il nous reste
beaucoup à découvrir. Les mécanismes d’action sont encore mal
connus, et la recherche dans ce
domaine contribue à la fois à élucider
ces mécanismes et à mieux connaître
la pharmacologie moléculaire des
récepteurs de la GnRH (37). Les
protocoles d’utilisation dans le cadre
de la FIV doivent également être
améliorés (38). Le développement
de molécules de longue durée d’action pourra peut-être permettre
d’élargir les indications des antagonistes de la GnRH aux pathologies
hormonodépendantes, comme le
cancer du sein ou de la prostate et la
puberté précoce centrale. D’autres
indications à plus court terme sont
en cours d’évaluation, comme la préparation à l’hystéroscopie en cas de
saignement, à la mammographie en
cas de mastodynies très importantes
ou de densité mammaire excessive.
Dans le traitement des cancers hormonodépendants, il n’existe aucune
raison de penser que les antagonistes
seront supérieurs aux agonistes, qui
suppriment de manière très efficace
les taux de stéroïdes sexuels avec
des résultats cliniques identiques à
ceux obtenus après castration. De
plus, les formulations “longue durée”,
indispensables au confort des patients,
n’existent pour le moment que pour
les agonistes de la GnRH. Enfin, la
mise au point de formes orales
actuellement en cours est une étape
majeure du développement de ces
molécules (16, 39).
34
Références
1. Leyendecker G, Wildt L, Hansmann M. Pregnancies following chronic intermittent (pulsatile)
administration of Gn-RH by means of a portable
pump (“Zyklomat”) : a new approach to the treatment of infertility in hypothalamic amenorrhea.
J Clin Endocrinol Metab 1980 ; 51 : 1214-6.
2. Baba Y, Matsuo H, Schally AV. Structure of the
porcine LH- and FSH-releasing hormone. II.
Confirmation of the proposed structure by conventional sequential analyses. Biochem Biophys Res
Commun 1971 ; 44 : 459-63.
3. Cusan L, Auclair C, Belanger A et al. Inhibitory
effects of long term treatment with a luteinizing
hormone-releasing hormone agonist on the pituitary-gonadal axis in male and female rats. Endocrinology 1979 ; 104 : 1369-76.
4. Casper RF. Clinical uses of gonadotropinreleasing hormone analogues. CMAJ 1991 ; 144 :
153-8.
5. Knobil E. The neuroendocrine control of the
menstrual cycle. Recent Prog Horm Res 1980 ;
36 : 53-88.
6. Karten MJ, Rivier JE. Gonadotropin-releasing
hormone analog design. Structure-function studies
toward the development of agonists and antagonists : rationale and perspective. Endocr Rev
1986 ; 7 : 44-66.
7. Bouchard P, Garcia E. Comparison of the mechanisms of action of LHRH analogs and steroids
in the treatment of endometriosis. Contrib Gynecol Obstet 1987 ; 16 : 260-5.
8. Bouchard P, Wolf JP, Hajri S. Inhibition of ovulation : comparison between the mechanism of
action of steroids and GnRH analogues. Hum Reprod 1988 ; 3 : 503-6.
9. Felberbaum R, Ludwig M, Diedrich K. Agonists
and antagonists, formulation and indication in
GnRH analogues. Philadelphia : WB Sauders
Company, 2001.
10. Blithe DL. Applications for GnRH antagonists.
Trends Endocrinol Metab 2001 ; 12 : 238-40.
11. Gillies P, Faulds D, Balfour J, Perry C. Ganirelix. Drugs 2000 ; 59 : 107-111.
12. Reissmann T, Schally AV, Bouchard P et al.
The LHRH antagonist cetrorelix : a review. Hum
Reprod Update 2000 ; 6 : 322-31.
13. Pavlou SN, Brewer K, Farley MG et al. Combined administration of a gonadotropin-releasing
hormone antagonist and testosterone in men induces reversible azoospermia without loss of libido. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 73 : 1360-9.
14. Kovacs M, Schally AV, Csernus B, Rekasi Z.
Luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH)
antagonist Cetrorelix down-regulates the mRNA
expression of pituitary receptors for LH-RH by
counteracting the stimulatory effect of endogenous LH-RH. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 :
1829-34.
15. Lahlou N, Delivet S, Bardin CW et al. Changes
in gonadotropin and alpha-subunit secretion after
a single administration of gonadotropin-releasing
hormone antagonist in adult males. Fertil Steril
1990 ; 53 : 898-905.
16. Suzuki N, Cho N, Furuya S et al. A novel, potent
and orally active nonpeptide antagonist for the
human gonadotropin-releasing hormone receptor.
The Endocrine Society 84th Annual meeting,
2002 : OR7-2.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003
17. Conn PM, Crowley WF Jr. Gonadotropinreleasing hormone and its analogs. Annu Rev Med
1994 ; 45 : 391-405.
18. Zhou W, Rodic V, Kitanovic S et al. A locus of
the gonadotropin-releasing hormone receptor that
differentiates agonist and antagonist binding sites.
J Biol Chem 1995 ; 270 : 18853-7.
19. Clarke IJ. Evidence that the switch from negative to positive feedback at the level of the pituitary gland is an important timing event for the
onset of the preovulatory surge in LH in the ewe.
J Endocrinol 1995 ; 145 : 271-82.
20. Ditkoff EC, Cassidenti DL, Paulson RJ et al.
The gonadotropin-releasing hormone antagonist
(Nal-Glu) acutely blocks the luteinizing hormone
surge but allows for resumption of folliculogenesis
in normal women. Am J Obstet Gynecol 1991 ;
165 : 1811-7.
21. Christin-Maitre S, Olivennes F, Dubourdieu S
et al. Effect of gonadotrophin-releasing hormone
(GnRH) antagonist during the LH surge in normal
women and during controlled ovarian hyperstimulation. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 ; 52 : 721-6.
22. Leroy I, d’Acremont M, Brailly-Tabard S et al.
A single injection of a gonadotropin-releasing
hormone (GnRH) antagonist (Cetrorelix) postpones the luteinizing hormone (LH) surge : further
evidence for the role of GnRH during the LH
surge. Fertil Steril 1994 ; 62 : 461-7.
23. Moenter SM, Caraty A, Karsch FJ. The estradiolinduced surge of gonadotropin-releasing hormone
in the ewe. Endocrinology 1990 ; 127 : 1375-84.
24. Xia L, Van Vugt D, Alston EJ et al. A surge of
gonadotropin-releasing hormone accompanies the
estradiol-induced gonadotropin surge in the rhesus
monkey. Endocrinology 1992 ; 131 : 2812-20.
25. Norman RL, Rivier J, Vale W, Spies HG.
Inhibition of estradiol-induced gonadotropin
release in ovariectomized rhesus macaques by a
gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil
Steril 1986 ; 45 : 288-91.
26. Clarke IJ. Variable patterns of gonadotropinreleasing hormone secretion during the estrogeninduced luteinizing hormone surge in ovariectomized ewes. Endocrinology 1993 ; 133 : 1624-32.
27. Karsch FJ, Bowen JM, Caraty A et al. Gonadotropin-releasing hormone requirements for ovulation. Biol Reprod 1997 ; 56 : 303-9.
28. Martin KA, Welt CK, Taylor AE et al. Is GnRH
reduced at the midcycle surge in the human ? Evidence from a GnRH-deficient model. Neuroendocrinology 1998 ; 67 : 363-9.
29. Diedrich K, Ludwig M, Felberbaum RE. The
role of gonadotropin-releasing hormone antagonists in in vitro fertilization. Semin Reprod Med
2001 ; 19, 213-20.
30. Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist
in assisted reproduction : a Cochrane review. Hum
Reprod 2002 ; 17 : 874-85.
31. Olivennes F, Fanchin R, Bouchard P et al.
Triggering of ovulation by a gonadotropin-releasing
hormone (GnRH) agonist in patients pretreated
with a GnRH antagonist. Fertil Steril 1996 ; 66 :
151-3.
32. Ragni G, Vegetti W, Baroni E et al. Comparison
of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated
cycles with or without a gonadotrophin-releasing
hormone antagonist. Hum Reprod 2001 ; 16 :
2258-62.
33. Williams SC, Oehninger S, Gibbons WE et al.
Delaying the initiation of progesterone supplementation results in decreased pregnancy rates
after in vitro fertilization : a randomized, prospective study. Fertil Steril 2001 ; 76 : 1140-3.
34. Ludwig M, Riethmuller-Winzen H, Felberbaum RE et al. Health of 227 children born after
controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization using the luteinizing hormone-releasing
hormone antagonist cetrorelix. Fertil Steril 2001 ;
75 : 18-22.
35. Olivennes F, Mannaerts B, Struijs M et al.
Perinatal outcome of pregnancy after GnRH antagonist (ganirelix) treatment during ovarian stimulation for conventional IVF or ICSI : a preliminary
report. Hum Reprod 2001 ; 16 : 1588-91.
36. Kol S. Embryo implantation and GnRH antagonists : GnRH antagonists in ART: lower embryo
implantation ? Hum Reprod 2000 ; 15, 1881-2.
37. Ott TR, Troskie BE, Roeske RW et al. Two mutations in extracellular loop 2 of the human GnRH
receptor convert an antagonist to an agonist. Mol
Endocrinol 2002 ; 16 : 1079-88.
38. Fauser BC, Bouchard P, Coelingh Bennink H
et al. Alternative approaches in IVF. Human Reproduction Update 2002 ; 8 : 1-9.
39. Sasaki S, Cho N, Nara Y et al. Discovery of a
thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione bearing a pmethoxyureidophenyl moiety at the 6-position : a
highly potent and orally bioavailable non-peptide
antagonist for the human luteinizing hormonereleasing hormone receptor. J Med Chem 2003 ;
46 : 113-24.
Dossier
Dossier
AgendaA
Au programme :
– stress et nutrition (12 juin)
– l’allaitement maternel (13 juin)
genda
5 es E n t r e t i e n s d e n u t ri t i o n d e l ’ I n s t i t u t Pa s t e u r d e L i l l e
12 et 13 juin 2003
Lieu : Institut Pasteur de Lille
Organisation scientifique : Dr Jean-Michel Lecerf
Contact : Marie-Françoise Tahon
Tél. : 03 20 87 71 88 – Fax : 03 20 87 72 96
E-mail : [email protected]
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), no 1, janvier/février 2003
35