L’intestin : un prodige d’adaptation D. Rigaud* L’intestin est l’interface entre le milieu extérieur et le milieu intérieur, à savoir l’organisme proprement dit. Une frontière à l’intérieur du corps. Comme toute frontière, l’intestin a deux missions opposées (1-3) : Laisser passer : l’approvisionnement. L’intestin est l’organe clé de l’absorption digestive des nutriments. Chaque jour, au travers de la muqueuse intestinale, passent d’innombrables molécules : – certaines proviennent de l’extérieur : 500 g de nutriments transitent chaque jour par le tube digestif ; – certaines émanent des sécrétions exocrines digestives que l’intestin récupère. Le tube digestif “économise” ainsi 95 % de ses propres sécrétions (salivaire, gastrique, bilio-pancréatique et intestinale). Ces sécrétions contiennent surtout des protéines, quelques lipides (phospholipides et cholestérol biliaires) et des sels minéraux (NaCl, KCl, H+, Ca++, Mg++, etc.) ; – d’autres, enfin, sont exsudées au travers de l’épithélium intestinal : protéines plasmatiques et sels minéraux notamment. Repousser : la défense. L’intestin a pour autre mission de reconnaître et de rejeter hors de l’organisme, via les matières fécales, les substances potentiellement nocives : polluants comme les métaux lourds, toxines bactériennes, bactéries pathogènes, levures, champignons et virus… * CHU Le Bocage, Dijon. L’intestin, au fil des millénaires, a bâti un système fonctionnel complexe qui s’appuie sur un chaînon clé : la flore intestinale (2-4). La flore entretient avec l’intestin des rapports de bon voisinage, au bénéfice de chacun (symbiose). Elle participe à la régulation naturelle des flux bactériens et à leur éventuelle installation au contact de la muqueuse intestinale. Elle permet la digestion d’un certain nombre de substances nutritives. Elle participe enfin au développement du système immunitaire intestinal. Ce faisant, elle module l’immunité et pourrait donc avoir un rôle dans les phénomènes allergiques digestifs et, surtout, extradigestifs (asthme, eczéma, etc.). Cette flore est dérivée de notre alimentation. La nourriture et la salive que nous ingérons chaque jour ne sont pas stériles (2, 3). Certains aliments contiennent même, par la volonté de l’homme, des micro-organismes vivants (croûte de certains fromages, yaourts et laits fermentés, levures de la bière et du pain). Chaque jour, ce sont des milliers de bactéries de familles diverses qui pénètrent dans l’intestin. Celui-ci doit donc se défendre et protéger l’organisme de l’invasion. La sécrétion acide gastrique détruit la plupart des bactéries et toxines ingérées. La prolifération bactérienne est ensuite freinée par les sels biliaires et les enzymes protéolytiques pancréatiques. Au cours de la descente vers le côlon, différentes familles de bactéries et de levures se multiplient. C’est dans le côlon qu’elles vont prendre toute leur ampleur. Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 Ce sont plusieurs centaines de grammes de bactéries et levures qui logent au sein de notre intestin, principalement dans le côlon. Cela représente des centaines de milliers de milliards de bactéries et de levures – l’intestin n’est pas stérile ! – qui constituent un gros tiers des selles que nous évacuons chaque jour. Nous profitons de leur passage et de l’implantation de certaines souches : elles nous aident dans les fonctions de digestion et de lutte contre l’infection. Il est donc nécessaire de protéger, voire de favoriser le développement de certaines de ces familles de micro-organismes intestinaux. Les structures en présence La flore intestinale La densité et la qualité de la flore intestinale varient. La densité augmente d’amont vers l’aval : peu nombreuses à la sortie de l’estomac, les populations de bactéries et de levures voient leur nombre considérablement augmenter au cours de la descente vers l’aval. Peu nombreuses encore dans le jéjunum, ces populations augmentent nettement dans l’iléon et le côlon. La densité des populations est maximale dans le côlon transverse et gauche (109 à 1011 bactéries/ml de contenu colique) (1-4). Le type de micro-organismes présents au sein de la lumière intestinale et au contact de la muqueuse varie en fonction de deux facteurs principaux : ● Le site : plus on s’éloigne de la bouche, plus l’oxygène manque. Les micro-organismes fonctionnent alors plutôt en anaérobiose. Ce sont donc les bactéries anaérobies qui vont dominer. 57 Mise au point Mise au point ● L’alimentation : plus l’alimentation est riche en glucides complexes, qui sont en fait peu ou pas digestibles par les amylases salivaires et pancréatiques, et plus la flore glucido-consommatrice de glucides se développe. Une alimentation riche en amidons de gros poids moléculaires peu dégradés par la cuisson (riz ou pâtes cuits “al dente” par exemple) et riche en fibres alimentaires conduit à l’augmentation de la flore intestinale. Un exemple : une alimentation riche en fibres favorise la prolifération de certaines populations productrices de gaz ; cet effet s’atténue au fil des semaines. Ainsi, les personnes qui augmentent leurs apports de fibres ont-elles des ballonnements abdominaux et des émissions de gaz, qui diminuent par la suite. Pour d’autres raisons, des nouveau-nés nourris au sein ou par une préparation lactée maternisée n’ont pas la même flore intestinale. La “manière” dont est présenté le lactose en est en partie responsable. Ainsi, 85 % des enfants nouveau-nés allaités par leur mère ont une flore dominée par Bifidobacterium, qui est absent chez 40 % des nouveau-nés nourris au lait maternisé, dont la flore est plus diversifiée. ● Flore “endogène” et flore de passage : la première est résidente, alors que la seconde transite seulement par le tube digestif. – Flore endogène : elle comprend une flore dominante et une flore sous-dominante. • Flore endogène dominante (109 à 1011 bactéries/ml) : le côlon contient de 300 à 400 espèces microbiennes différentes. Dix à vingt espèces, appartenant à cinq genres différents, cohabitent au sein de la lumière colique chez l’adulte à des concentrations élevées : 109 à 1011 bactéries/ml (ou g) de fèces. C’est ce que l’on appelle la flore dominante. Beaucoup de ces bactéries coliques sont des bacilles gram négatif non sporulés. Parmi elles, le genre Bacteroïdes est le plus représenté. La flore dominante comporte également des bactéries gram positif, les Eubacterium et des Clostri- dia non pathogènes. On trouve aussi des Bifidobacterium. Des cocci gram positif sont présents, comme le principal producteur de méthane, le Methanobrevibacter smithii. Enfin, des bacilles gram positif participent à cette flore dominante, dont les fameux Clostridium, y compris le Clostridium Perfringens. Ainsi, la présence de Clostridium perfringens dans les selles n’a aucune valeur pathologique. • Flore endogène sous-dominante : moins abondante que la flore dominante (106 à 108 bactéries/ml) : elle est constituée principalement de bactéries aéro-anaérobies facultatives. Cette flore comporte des entérobactéries, des streptocoques et des lactobacilles. Elle est sujette à des changements qui peuvent être brutaux, notamment en cas de traitement antibiotique. Un excès de concentration de l’une ou l’autre famille de cette flore sousdominante peut induire une diarrhée aiguë. – Flore de passage : elle est loin d’être négligeable (2, 3) ; plusieurs dizaines de grammes de bactéries sont retrouvés chaque jour dans les selles. Par définition, les bactéries qui la composent ne s’implantent pas en regard ou au contact de la muqueuse. Cette flore de passage est nettement moins abondante que la flore dominante (104 à 106 bactéries/ml). Elle peut comprendre des germes potentiellement pathogènes, tels que Citrobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas ou Staphylococcus. Ces germes sont empêchés d’exprimer cette toxicité du fait de la présence de la flore dominante. ● La répartition : la répartition de la flore tout au long du tube digestif s’organise selon un gradient de densité. En gros, les populations bactériennes croissent de l’estomac vers le côlon. De plus, un “bond de concentration” est observé lorsque l’on passe au côlon (tableau I). Dans l’estomac comme dans le duodénum, la flore est quantitativement fonction des repas et du pH intragastrique qui en dépend. La sécrétion acide détruit la plupart des espèces microbiennes, à l’exception de Helicobacter pylori. Au niveau du duodénum et du jéjunum, les populations bactériennes sont celles de la flore de passage. Ce sont les bactéries qui ont été dégluties et ont résisté à l’acidité du milieu gastrique. Les populations augmentent fortement après les repas, pour diminuer rapidement en deux à quatre heures : elles passent de 102 à 105 (facteur multiplicatif de 1 000). Tableau I. Concentrations respectives des éléments de la flore le long du tube digestif. Site Concentration (ufc/ml) Flore Type dominant Bouche Estomac Duodénum Jéjunum Iléon Côlon droit 104 à 107 102 à 103 103 à 104 104 à 106 104 à 107 109 à 1011 Variée Rare, monomorphe Rare, monomorphe Rare, monomorphe Plus variée Très variée Côlon gauche 109 à 1012 Très variée Polymorphes Streptocoques Streptocoques Streptocoques Bacteroïdes, strepto. Voir : “Flore dominante et sous-dominante” Idem ufc : unité faisant colonie Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 58 Mise au point Mise au point Au niveau du côlon, il semble bien que la flore du côlon droit et gauche ne soit pas la même (1, 2) : les activités métaboliques prédominantes sont la fermentation (liée à l’oxydation des glucides) dans le cæcum et le côlon droit, et la putréfaction (en rapport avec l’oxydation des protides) dans le côlon gauche. Cela semble lié à des types de populations différentes. Ainsi, le côlon gauche est riche d’une flore méthanoproductrice. La muqueuse intestinale Deux éléments essentiels la caractérisent. ● Un grand nombre de cellules (tableau II) : l’intestin grêle est organisé anatomiquement de façon à multiplier considérablement la surface utile côté muqueux : pour 4 m d’intestin grêle, la surface, côté séreux, est de 0,4 m2. Elle est de 250 m2 côté muqueux ! De replis visibles (les valvules conniventes) en replis microscopiques (villosités muqueuses, microvillosités cellulaires), c’est près de 300 millions d’entérocytes qui “couvrent” la muqueuse. ● Un renouvellement rapide. Un chiffre en témoigne : les 300 millions d’entérocytes sont renouvelés en quatre à cinq jours chez l’homme. ● L’organisation spatiale est connue. La muqueuse comporte une couche d’entérocytes (ou de colocytes) et de quelques cellules à mucus côté lumière. Les entérocytes, cellules dédiées à l’absorption, sont polarisées : elles ont un pôle apical muni de microvillosités, de systèmes de transport de molécules et d’enzymes “canne à pêche”. Ces entérocytes sont organisés : ils recouvrent la surface de villosités de grande taille (500 µm). Selon leur place sur la villosité, ils ont des fonctions différentes : dédiés aux phénomènes d’absorption active au sommet de la villosité (lorsqu’ils sont matures donc), ils participent surtout aux passages “passifs” à la base de la villosité. En dessous de la couche d’entérocytes et de cellules à mucus, on trouve un milieu interstitiel hydrique parsemé de vaisseaux et de cellules immunitaires (“infiltrat inflammatoire”). Cette couche interstitielle a une hauteur variable : il y a des endroits où les villosités sont très parsemées ; les cellules immunitaires y sont donc beaucoup plus “proches” des substances exogènes. La musculaire muqueuse, entre muqueuse et sous-muqueuse, permet le plissement de la muqueuse. Ses contractions, limitées, permettent d’offrir aux nutriments un plus ou moins grand espace d’absorption. Le système de défense intestinal Le système immunitaire. Appelé GALT (pour Gut Associated Lymphoid Tissue), il est organisé en citadelles (les follicules lymphoïdes et plaques de Peyer) et en milices de patrouille (les lymphocytes). Quantitativement, l’intestin est l’un des organes les plus riches en cellules lymphocytaires et en anticorps. Ces cellules sécrètent même un anticorps “spécifique”, l’IgA sécrétoire (IgAs), qu’on ne trouve que dans le tube digestif. De façon caricaturale, l’intestin est organisé comme une frontière. Des citadelles parsèment, de place en place, la muqueuse intestinale (1, 2) : ce sont les follicules lymphoïdes et les plaques de Peyer. Les lymphocytes T et B y sont bien séparés. Là où siègent ces plaques, ● Tableau II. Côté séreux Côté muqueux (surface “utile”) Surface Nombre de cellules 0,4 m2 250 m2 100 à 200 000 300 millions Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 la muqueuse est “appauvrie” : la couche entérocytaire est mince et les villosités sont très courtes ou absentes. Un type particulier d’entérocytes, les cellules M, couvrent cette zone. Ainsi, les lymphocytes des plaques de Peyer sont-ils informés tôt et efficacement des entrées de corps et substances exogènes. Tout se passe comme si l’intestin “privilégiait l’entrée passive” de ces substances, pour pouvoir mieux les connaître et en rendre compte. Partant de ces plaques de Peyer, ou y arrivant, des lymphocytes (surtout les T) parcourent la muqueuse (lamina propria) et la sous-muqueuse, se dirigent vers le premier rempart, les ganglions lymphatiques mésentériques, puis vers la circulation générale. Ils reviennent ensuite au tube digestif. Ils sont devenus matures : mémoire des antigènes qui se sont fixés à leurs récepteurs, capacités de prolifération, sécrétions de cytokines et d’IgAs. Ces navettes ont pour but d’informer le système immunitaire général de ce qui transite habituellement par le tube digestif et de mettre en phase les deux systèmes, général et intestinal. Le tissu lymphoïde associé à l’épithélium digestif (le GALT) est la “masse lymphoïde” la plus importante de l’organisme, tant en nombre de cellules qu’en termes de travail effectué : 60 % de la masse lymphoïde totale se situe à ce niveau. Là où les cellules immunitaires sont les plus abondantes, le rempart muqueux que forment les villosités est aminci (c’est la zone T). Mieux, les entérocytes qui recouvrent cette zone, peu nombreux, sont particuliers (cellules M). Les plaques de Peyer représentent le réservoir à cellules lymphoïdes immatures. IgA intestinales : les lymphocytes B intestinaux fabriquent un IgA particulier, l’IgA sécrétoire. C’est un IgA polymérisé, où les monomères sont liés par la chaîne J. Cet IgAs, en pénétrant dans l’entérocyte, se lie avec un composant sécrétoire, longue chaîne peptidique qui permet son incorporation au sein de 59 Mise au point Mise au point vésicules intracellulaires qui vont, en migrant vers le pôle apical, libérer l’IgAs dans la lumière digestive sans qu’il soit détruit par les enzymes protéolytiques. Cet IgAs a un rôle clé dans la lutte contre les bactéries et levures invasives comme dans la “tolérance immunitaire” vis-à-vis des souches dominantes et des nutriments. Il s’oppose à la translocation bactérienne, neutralise certaines toxines, inhibe la multiplication virale dans les entérocytes et bloque l’adhésion des bactéries à la muqueuse. L’IgA intestinal, sécrété par les lymphocytes B, est un IgA particulier : polymérique et couplé à une pièce J, c’est l’IgA secrétoire (IgAs). Il a un rôle particulier : agent de police, il contrôle les populations bactériennes, leur adhésion et leur croissance. Entre flore, entérocytes et système immunitaire : les fonctions Né sous la couche entérocytaire, l’IgA sécrétoire traverse les entérocytes et il est “porté” vers le pôle apical pour être mis en faction, accroché aux entérocytes, dans la lumière intestinale. ● Le système de défense non spécifique intestinal. Outre le GALT, l’intestin possède une défense dite non spécifique : flux intestinal (30 mn pour parcourir les 4 m de grêle) ; mucus recouvrant la surface de la muqueuse ; couche aqueuse non agitée à la surface des entérocytes ; desquamation entérocytaire (60 millions par jour) ; polynucléaires… La flore Elle a d’innombrables fonctions (tableau III). Parmi elles, trois sont majeures (1-3) : ● La flore participe aux phénomènes de digestion-absorption des macro- et des micronutriments. ● La flore collabore aux processus de défense de l’organisme contre l’invasion microbienne : c’est l’effet de barrière. Il est exercé par certains micro-organismes et pas d’autres. Les probiotiques ont ce rôle. La flore dominante s’oppose à l’implantation de bactéries en transit par quatre types de moyen : – en sécrétant des bactériocines (sub- Tableau III. Les différents rôles et effets de la flore intestinale. Fonctions Modification du contenu Alcalinisation du contenu luminal Abaissement du potentiel d’oxydo-réduction Modification des fonctions coliques Augmentation de l’absorption hydro-sodée Stimulation de la motricité intestinale Digestion-absorption des nutriments Hydrolyse des amidons complexes et des fibres alimentaires Production d’acides gras volatils Hydrolyse des protéines peu digestibles Hydrolyse des lipides Production Acides gras volatils : acides acétique, butyrique, propionique Gaz : CO2, H2, méthane, ammoniac Acide folique et vitamine K Amines actives et polyamines Transformations Déconjugaison des sels biliaires Déshydroxylation des sels biliaires Mitogenèse colonocytaire Actions sur les xénobiotiques Glycosides cardiotoniques, imipramides, certains antibiotiques Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 Site préférentiel, remarques Grêle, côlon Côlon Côlon droit ; production d’H2O Directe et indirecte (par acides gras volatils) Côlon droit et transverse Côlon gauche Côlon gauche Côlon droit ; origine : les glucides complexes ; production : 300 mmol/24 h Côlon droit et gauche Grêle et colon droit Côlon gauche Grêle et côlon droit Grêle et côlon droit Côlon Côlon 60 Mise au point Mise au point stances “antibiotiques” bloquant la croissance des bactéries ou les détruisant) ; – en produisant des acides gras volatils (qui inhibent la croissance cellulaire) ; – et/ou en occupant les récepteurs d’accroche qui permettent à une bactérie d’adhérer à la muqueuse ; – en inhibant enfin la production ou les effets de toxines bactériennes. ● La flore élabore des produits dérivés qui ont un rôle métabolique bénéfique (acides gras volatils et métabolisme du cholestérol ; acide folique). La flore a trois rôles clés : elle termine la digestion, elle défend l’organisme, elle produit des substances bénéfiques. La muqueuse intestinale Elle offre de remarquables capacités de digestion-absorption, mais aussi d’adaptation. C’est à son renouvellement ultrarapide qu’elle le doit. Sa fonction d’absorption est organisée dans l’espace : schématiquement, au sommet des villosités se fait toute l’absorption “active” (transports actifs énergie ([ATP]-dépendants) ; à la base, l’absorption “passive”, notamment celle des grosses molécules (anticorps, grosses protéines “antigéniques”). C’est pourquoi c’est dans les zones d’appauvrissements villositaires que sont installées les plaques de Peyer. Deux systèmes sont prévus pour laisser passer de grosses molécules et renseigner ainsi le système immunitaire : le transfert protégé de molécules via les entérocytes et le transfert des molécules entre deux entérocytes. Le système immunitaire Sa fonction est complexe : il doit laisser passer les substances nutritives, et s’opposer aux corps et substances toxiques. Son fonctionnement optimal se situe donc entre infections et allergies ! Insuffisant, il ne s’oppose pas assez efficacement à la pénétration des micro-organismes et de leurs toxines ; excessif, il induit des réactions d’hypersensibilité : soit réactions allergiques (allergies digestives), soit intolérances digestives (maladie cœliaque), soit emballement du système immunitaire (maladie de Crohn ? entérocolites auto-immunes, colites collagènes et colites microscopiques, entérite à éosinophiles). C’est la flore qui, chez le nouveau-né, donne le signal du développement et de la maturation du système immunitaire. Un animal sans flore (axénique) ne développe qu’une flore très pauvre et très peu fonctionnelle. Certains germes, comme Bacteroïdes ou Escherichia coli, sont plus “immunogéniques” que d’autres. – mais nous savons aussi que l’équilibre, dans certaines circonstances, est fragile. Et nous avons appris aussi que nous pouvons moduler la flore pour optimiser le système de défense. Cette idée qu’il était possible de modifier la flore et, par là-même, d’améliorer ou de restaurer certaines fonctions, est à l’origine de la notion de probiotiques et de prébiotiques. Un équilibre qu’il faut préserver et optimiser Quelques définitions La flore est essentielle au développement harmonieux et fonctionnel du système immunitaire intestinal. Elle est aussi capitale, au-delà de cette acquisition, pour assurer le meilleur fonctionnement du GALT. Les exemples ne manquent pas (1-4). Il nous faut certes encore mieux comprendre l’exact fonctionnement de cet ensemble fonctionnel que représente “floremuqueuse-système immunitaire”. Ce que nous savons : – chez la souris, les Bifidobacterium bifidum contribuent à la production d’immunoglobulines ; – certains éléments de la flore (Bifidobacterium bifidum, Escherichia coli, Veillonella) sont un des déterminants de la “tolérance immunitaire” du GALT à l’égard de nombreuses substances alimentaires ; – la flore contrôle et limite la translocation bactérienne de germes tels que Lactobacillus, Bacteroïdes, Fusobacterium ou Clostridium ; Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 Prébiotiques et probiotiques On entend encore dire parmi les scientifiques et gastroentérologues : les probiotiques, c’est un truc publicitaire. Ils ne servent à rien. Preuve que quand une campagne a été lancée “faute de preuve”, “avec des extrapolations douteuses ou abusives”, le résultat est ■ Probiotiques : Préparations ou produits qui contiennent un nombre suffisamment important de microorganismes bien définis, viables et à concentration stable, lesquels microorganismes modifient, à ces concentrations, l’équilibre de la flore intestinale ou d’autres cavités de manière à avoir des effets positifs sur la santé de l’homme. Exemples : Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, Lactococcus, Bacillus cereus, Saccharomyces… ■ Prébiotiques : Substances incluses dans l’alimentation qui exercent un effet bénéfique sur l’homme en modifiant l’équilibre ou le nombre d’un ou de quelques de micro-organismes de la flore intestinale. Exemples : fibres alimentaires, fructooligosaccharides, inuline, oligosaccharides transgalactosylés, oligosaccharides du soja. ■ Symbiotiques : Préparations ou produits qui contiennent à la fois un prébiotique et un probiotique, et dans lequel le prébiotique influence in vitro la prolifération du probiotique. Exemple : oligofructose associé à Bifidobacterium. 61 Mise au point Mise au point catastrophique. Il faudra des années pour convaincre en retour que la chose a de l’intérêt. Actuellement, la question n’est plus de savoir si les probiotiques sont efficaces, mais quels sont leurs effets prouvés. Mais voyons les faits. L’administration, au mieux conjointe, d’une forte population de certaines souches bactériennes (Bifidobacterium, Lactobacillus), pourtant en transit, s’oppose aux effets nocifs des antibiotiques, notamment à la diarrhée. Dans le cas de Clostridium difficile, le probiotique diminue l’implantation et la libération de la toxine (figure 1). Ces micro-organismes à effet favorable pour la santé s’appellent des probiotiques. Leurs rôles ne se limitent pas à cette action sur les effets indésirables des antibiotiques. Ils peuvent agir directement ou s’appuyer sur l’action de substances, les prébiotiques, qu’ils transforment. Ainsi, les Lactobacilles, probiotiques contenus dans les yaourts, métabolisent les oligosaccharides non digestibles. ● Les probiotiques ne s’implantent pas : ils transitent. Leurs effets prouvés s’exercent donc en l’absence d’implantation significative. L’effet des probiotiques serait particulièrement utile, chez l’enfant et le sujet âgé, les deux populations au plus fort risque d’infections intestinales. L’immunité pourrait s’en trouver renforcée chez le sujet âgé (12). Chez l’adulte “sain”, l’intérêt des probiotiques, en l’absence de diarrhée, n’est pas acquis. Cela tient sans doute au fait que la flore de l’homme sain actuel est suffisamment riche, diversifiée et opérationnelle pour que des bactéries apportées de l’extérieur n’y changent rien. ● Les laits fermentés et les yaourts : l’homme sait depuis longtemps introduire dans du lait des micro-organismes vivants, bactéries et levures. Dans le cas des yaourts, le lait (une partie du lactose qu’il contient) est fermenté par des bactéries dites pour cela “lactiques”. La quantité contenue dans 100 ml de yaourt (un pot) est énorme : 10 milliards de bactéries lactiques vivantes ! ● Pas seulement dans les laits fermentés et les yaourts : on sait introduire des probiotiques dans des produits alimentaires autres que des produits laitiers (4). Ainsi, une firme suédoise a réussi à réaliser une boisson à base de grumeaux de farine d’avoine 10 8 6 4 2 0 Conc. Clostridium Contrôle Toxine A Toxine B Saccharomyces boulardii Figure 1. Protection exercée par Saccharomyces boulardii contre l’implantation de Clostridium difficile et de sa toxine. À gauche : la concentration de Clostridium difficile par gramme de selles (log10/g fèces). Au milieu et à droite : concentration des deux toxines de Clostridium difficile dans les selles (exprimée en µg/g selles). Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 dans laquelle la fermentation en acide lactique est effectuée par Lactobacillus plantarium 299v. Le produit final, dilué dans un jus de fruit contient environ 5 x 1010 cfu/l (Proviva®). L’industrie agro-alimentaire prépare une large offensive sur les probiotiques qui ne peuvent pas être associés aux produits laitiers et sur les probiotiques des produits laitiers qui pourraient être associés à d’autres aliments (céréales). Tout le monde n’aime pas les yaourts. Il faut ici rappeler qu’un aliment à base de céréales de consommation courante en Tanzanie, le togwa, contient des probiotiques mélangés. Quelques exemples des effets bénéfiques des probiotiques ● Allaitement et allergies. Un nourrisson allaité 6 mois par le lait de mère sera moins sujet aux allergies (digestive et extradigestive) dans son enfance qu’un nourrisson allaité artificiellement. Il se pourrait que la flore en soit responsable (5-7). L’exposition répétée à un environnement bactérien stimule et adapte la flore et le système immunitaire : il en résulte moins de phénomènes allergiques. Cette protection n’est cependant pas éternelle : elle dure le temps de l’allaitement et quelques mois au-delà (jusqu’à deux à trois ans plus tard). ● Infections chez l’enfant. Certaines infections virales (rotavirus) ou bactériennes (Clostridium) sont prévenues ou inhibées par l’administration de certaines souches (Lactobacillus, Bifidobacter) (3, 8-10). L’effet de certains probiotiques vis-à-vis de la protection contre certaines diarrhées du voyageur est bien établi (2, 3, 11). La figure 2 donne le résultat de trois études prospectives. ● Antibiotiques. Un traitement antibiotique puissant, en détruisant la flore dominante, peut aboutir à la prolifération de la flore sous-dominante (Pseudomonas, Klebsiella oxytoca, etc.), à la sélection d’agents hautement pathogènes, à une infection digestive grave (salmonellose, E. coli entéropatho- 62 Mise au point Mise au point germes du tube digestif pour éviter les infections, a abouti à des catastrophes : on sait maintenant qu’il faut, au 80 contraire, préserver la flore dominante, pour éviter les translocations bactériennes et les infections générales. 70 – Dans d’assez rares cas, l’antibiothérapie provoque des dégâts notables dans la flore et induit une maladie 60 infectieuse : c’est le cas pour Clostridium difficile, lorsque sa prolifération et sa mutation lui permettent de fabri50 quer une toxine. Dans d’autres cas, c’est le développement de Candida albicans sur certains terrains : diabète, 40 immunodépression. Contrôles L. rhamnosus L. casei E. faecium Yaourt – Enfin, rien ne permet de dire que les colopathies fonctionnelles qui “démarSouches rent” suite à une antibiothérapie de Diarrhées rotavirus Toutes diarrhées aiguës courte durée y sont liées, par perturbation durable de la flore. C’est une hypoFigure 2. Effet curatif exercé par différents probiotiques dans le traitement de la diarrhée aiguë thèse possible, mais non démontrée. infectieuse chez l’enfant. Une quinzaine d’études prouve l’intérêt des probiotiques dans la prévention de ces épisodes, notamment chez les gène), à une candidose (pullulation de induisent une diarrhée par hypersécré- sujets à risque (8-11, 13, 14) (figure 3). Candida albicans) ou à la mutation de tion hydro-électrolytique. En associant Saccharomyces boulardii certaines souches (Clostridium difficile – L’idée, séduisante, que l’on pourrait, et divers antibiotiques chez plus de 760 sécréteur de toxines, responsable de chez l’immunodéprimé (chimiothéra- malades (compilation de trois études), rectocolite pseudo-membraneuse). Ces pies lourdes, sida, etc.), éradiquer les il a été montré que ce probiotique (Ultra faits sont rares, mais indiscutables. La diarrhée survient chez environ 10 à 20 % des sujets traités par antibiotiques Symptômes digestifs à large spectre. Quelques précisions (2, 3) : 25 – Si la modification de la flore, sous traitement antibiotique à large spectre, 20 est un phénomène quasi constant, c’est aussi un phénomène transitoire : chez la plupart des adultes en bonne santé, 15 la flore se rétablit toute seule, grâce à % l’alimentation. 10 – Une diarrhée très modérée (1 à 3selles liquides/jour pendant 2 à 4 jours, sous antibiotiques) est banale. Bénigne, elle 5 n’est pas liée à la prolifération de souches pathogènes, mais aux modifications métaboliques en rapport avec 0 2 1 3 l’altération de la flore dominante. Par Études exemple, la réduction notable de la digestion des glucides complexes par la Groupe contrôle Groupe Saccharomyces flore aboutit à la persistance dans la lumière de glucides osmotiques, qui Figure 3. Nombre de patients ayant des symptômes : à partir de trois études (citées dans 14). Heures Durée de la diarrhée Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 63 Mise au point Mise au point ppmt/H 500 400 300 200 100 0 Lait Yaourt Martini Pt déj. Yaourt + yaourt pasteurisé Savaïano Marteau Pt déj. Figure 4. Effet des probiotiques sur l’intolérance au lactose : production d’hydrogène (d’après 16-18). Métabolisé par les bactéries de la flore intestinale, le lactose produit de l’hydrogène qui passe dans le sang et est expiré. Ici, les volontaires (une vingtaine) ont ingéré soit du lait (400 à 450 ml contenant 18 à 20 g de lactose), soit du yaourt (contenant 20 g de lactose), soit un petit déjeuner (Pt déj.) sans ou avec yaourt, soit un yaourt pasteurisé (bactéries lactiques tuées). On voit que l’excrétion respiratoire d’hydrogène est nettement plus faible en cas d’ingestion de lactose avec yaourt, preuve que la flore colique n’a pas eu à disposition de lactose (hydrolysé plus haut). levure®) permettait une réduction notable du nombre d’épisodes digestifs (notamment de diarrhées). Les effets obtenus avec les bacilles lactiques du yaourt (Lactobacillus acidophilus et bulgaricus) sont du même ordre, à condition de choisir la bonne dose et sans doute aussi, le bon probiotique. En cas de diarrhée aiguë chez le nourrisson ou le jeune enfant (en particulier celles à rotavirus), certains probiotiques exercent une action curative (diminution de la durée de la diarrhée), voire préventive. Peu d’études ont été menées chez l’adulte : elles vont dans le même sens. Il ne faut pas oublier que l’effet de certains probiotiques ne s’applique pas à d’autres. On ne peut pas extrapoler. Comme prévention ou traitement de la diarrhée sous antibiotiques, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, bulgaricus et rhamnosus, Enterococcus faecium et Bifidobacterium longum sont efficaces ; d’autres ne le sont pas. ● Tolérance du déficit en lactase. La tolérance par un sujet de son déficit en lactase (intolérance au lactose) est accrue par l’administration de yaourts ou de laits fermentés (2, 15-18). Il convient tout d’abord de rappeler plusieurs faits : – l’intolérance au lactose est due à un déficit sévère en β-galactosidase (lactase) de la bordure en brosse des entérocytes ; – cette intolérance (ce n’est pas une allergie) est très fréquente dans les populations noires, méditerranéennes, tout comme asiatiques (> 70 % de la population en est atteinte) ; – le diagnostic repose sur l’émission respiratoire de plus de 20 ppm d’hydrogène après ingestion de 1 g/kg poids de lactose ; – l’intolérance apparaît dès l’âge de 2 à 6 ans ; – la corrélation entre les symptômes et la maldigestion du lactose, telle que mesurée par les tests respiratoires (à l’hydrogène, notamment) est médiocre ; Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n° 2, mars 2003 – le lactose est aussi abondant dans les yaourts (4,8 g/100 g) que dans le lait (4,9 g/100 g). La meilleure tolérance des yaourts n’est donc pas une affaire de concentration. Plusieurs mécanismes sont en cause dans les effets bénéfiques des yaourts sur la tolérance des sujets au lactose (figure 4) : – le lactose du yaourt va être en grande partie transformé en acide lactique par la β-galactosidase (lactase) des probiotiques contenus dans les yaourts ; – la vidange gastrique des yaourts (et de leur lactose) est plus lente que celle du lait ; – la prolifération de la flore glucidodépendante accroît la digestion du lactose (glucose + galactose) ; – les probiotiques du yaourt modifient le pH intestinal et la motricité colique, et, par là, ralentissent le temps de transit colique. En pratique, les laits fermentés sont une bonne source de calcium et de bacilles lactiques chez les sujets déficitaires en lactase (sujets à peau foncée ou méditerranéens). ● Maladies inflammatoires chroniques intestinales. Les probiotiques sont susceptibles de prévenir expérimentalement, chez l’animal, des entéropathies exsudatives génétiquement produites lorsqu’ils sont introduits dès la naissance : c’est le cas d’une souche de lactobacillus ou une association de bifidobacter, streptococcus thermophilus et lactobacillus (19, 20). Des études chez l’homme sont en cours, mais d’ores et déjà, on a pu montrer l’intérêt de certaines souches de probiotiques dans le traitement des pouchites. ● Maladies fonctionnelles du tube digestif. Les probiotiques semblent pouvoir diminuer les symptômes des malades atteints de colopathies fonctionnelles (21-23). Ainsi, dans l’étude en double insu contre placebo de Niedzielin et al., portant sur 40 colopathes dont 20 reçurent une suspension liquide de Lactobacillus plantarium 299v pen- 64 Mise au point Mise au point dant 4 semaines, les douleurs et la diarrhée furent plus atténuées (et plus souvent réduites) dans le groupe traité que dans le groupe contrôle (21). Une autre souche de Lactobacillus (1010 unités formant colonies, cfu) paraît moins efficace, puisqu’elle n’améliore pas les douleurs ou l’urgence fécale, mais diminue malgré tout le nombre de selles très liquides dans une étude en double insu elle aussi (23). ● Cancer colique. La flore intestinale joue probablement un rôle dans la carcinogenèse colique. Certaines souches ont le pouvoir d’accroître les flux intracoliques, par la production d’acides gras volatils (24, 25). Elles diminuent ainsi le temps de contact entre carcinogènes et paroi. Certaines souches neutralisent des substances ou enzymes impliquées dans la carcinogenèse : β-glucuronidases, azo- et nitroréductases. Chez l’animal, certains probiotiques comme Bifidobacterium, L. acidophilus, préviennent une partie des cancers colo-rectaux chimiquement induits. Chez l’homme, cet effet n’est pas documenté. Aucune étude sérieuse n’a été publiée jusqu’à présent. ● Autres effets. Les actions sur le tube digestif et ses fonctions et sur l’immunité générale ne sont pas les seuls effets bénéfiques potentiels des pré- et probiotiques (3, 26, 27). Références 1. Corthier G, Raibaud P. Écologie intestinale et flore. In : Rambaud JC, Rampal P, eds. Les diarrhées aiguës infectieuses. Progrès en hépato-gastroentérologie. Paris : Éditions Doin, 1993 : 1-8. 2. Hagiage Muriel. La flore intestinale. De l’équilibre au déséquilibre. Paris EditionsVigot : 1994 : 120 p. 3. Schrezenmeir J, de Vrese M, Heller K. Probiotics and prebiotics (numéro spécial). Am J Clin Nutr 2001 ; 73 (suppl 2) : 361S-498S. 4. Molin G. Probiotics in foods not containing milk or milk constituants. Am J Clin Med 2001 ; 73 (suppl) : 380S-385S. 5. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y et al. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : 1604-10 6. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Isolauri E. 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